生物化学课件脂类代谢-第3次

1、南方医科大学基因工程研究所南方医科大学基因工程研究所生物化学与分子生物学教研室生物化学与分子生物学教研室 朱利娜朱利娜 第五章脂 类 代 谢Metabolism of Lipid 不饱和脂肪酸的命名和分类不饱和脂肪酸的命名和分类 脂类的消化和吸收脂类的消化和吸收 甘油三酯代谢甘油三酯代谢 磷脂的代谢磷脂的代谢 胆固醇代谢胆固醇代谢 血浆脂蛋白代谢血浆脂蛋白代谢内容提纲第五节胆固醇代谢Metabolism of Cholesterol胆固醇的合成胆固醇的转化* 胆固醇胆固醇(cholesterol)结构结构 固醇共同结构固醇共同结构环戊烷多氢菲环戊烷多氢菲HHHHHABCD12345678910

2、11121314151617概 述动物胆固醇动物胆固醇(27碳碳)* * 胆固醇的生理功能胆固醇的生理功能是生物膜的重要成分，对控制生物膜是生物膜的重要成分，对控制生物膜的流动性有重要作用；的流动性有重要作用；是合成胆汁酸、类固醇激素及维生素是合成胆汁酸、类固醇激素及维生素D等等生理活性物质的前体。生理活性物质的前体。* * 胆固醇在体内含量及分布胆固醇在体内含量及分布含量：含量： 约约140克克分布：分布：广泛分布于全身各组织中广泛分布于全身各组织中大约大约 分布在脑、神经组织分布在脑、神经组织肝、肾、肠等内脏、皮肤、脂肪组织中也较多肝、肾、肠等内脏、皮肤、脂肪组织中也较多肌肉组织含量较低肌

3、肉组织含量较低肾上腺、卵巢等合成类固醇激素的腺体含量较高肾上腺、卵巢等合成类固醇激素的腺体含量较高存在形式：游离胆固醇存在形式：游离胆固醇胆固醇酯胆固醇酯HORCOO胆固醇胆固醇（cholesterol，Ch）胆固醇酯胆固醇酯（cholesterol ester，CE）一、胆固醇的合成（一）合成部位（一）合成部位 肝是主要场所。胆固醇合成酶系存在于胞肝是主要场所。胆固醇合成酶系存在于胞液及光面内质网膜上液及光面内质网膜上（二）合成原料（二）合成原料 乙酰乙酰CoA、ATP、NADPH等等 三个阶段三个阶段 1. 甲羟戊酸甲羟戊酸(mevalonic acid，MVA) 的合成的合成 2. 鲨烯

4、鲨烯(squalene)的合成的合成 3. 胆固醇的合成胆固醇的合成（三）合成基本过程：（三）合成基本过程：1. 1. 甲羟戊酸的合成甲羟戊酸的合成 HMG CoA HMG CoA还原酶是胆固醇合还原酶是胆固醇合成的关键酶；此过程在胞液和内质网进成的关键酶；此过程在胞液和内质网进行。行。2. 鲨烯的合成鲨烯的合成3. 胆固醇的合成胆固醇的合成1分子胆固醇分子胆固醇 18乙酰乙酰CoA + 36ATP + 16(NADPH+H+) 葡萄糖有氧氧化葡萄糖有氧氧化 葡萄糖经磷酸戊糖途径葡萄糖经磷酸戊糖途径 胆固醇合成的总反应：胆固醇合成的总反应：（四）胆固醇合成的调节（四）胆固醇合成的调节 限速酶：

5、限速酶：HMG CoA还原酶还原酶HMG CoA还原酶的昼夜周期节律性还原酶的昼夜周期节律性午夜活性最高，中午最低午夜活性最高，中午最低活性受磷酸化修饰调节活性受磷酸化修饰调节磷酸化而丧失活性磷酸化而丧失活性胆固醇合成的调节胆固醇合成的调节HMG CoA 还原酶胆固醇MVA胆汁酸饥饿胰高血糖素饱食胰岛素甲状腺素HMG CoA二、胆固醇的转化 转变为胆汁酸转变为胆汁酸 在肝中转变为胆汁酸是胆固醇在体在肝中转变为胆汁酸是胆固醇在体内代谢的主要去路内代谢的主要去路 转化为类固醇激素转化为类固醇激素 转化为转化为7-脱氢胆固醇，后者经紫外光照射脱氢胆固醇，后者经紫外光照射转变为维生素转变为维生素D3胆

6、固醇胆固醇类固醇激素类固醇激素7-脱氢脱氢胆固醇胆固醇维生素维生素D3肠粘膜肠粘膜肝脏肝脏紫外线紫外线皮肤皮肤粪固醇粪固醇随胆汁进入肠道随胆汁进入肠道排出体外排出体外胆汁酸胆汁酸胆盐胆盐食物胆固醇食物胆固醇吸收吸收乙酰乙酰CoA合成合成胆固醇代谢第六节血浆脂蛋白代谢Metabolism of Lipoprotein 血脂血脂 血浆脂蛋白的分类、组成及结构血浆脂蛋白的分类、组成及结构 血浆脂蛋白代谢血浆脂蛋白代谢 血浆脂蛋白代谢异常血浆脂蛋白代谢异常一、血 脂定义定义 血浆所含脂类统称血脂，包括：甘油三血浆所含脂类统称血脂，包括：甘油三酯、磷脂、胆固醇及其酯以及游离脂酸。酯、磷脂、胆固醇及其酯以

7、及游离脂酸。来源来源 外源性外源性从食物中摄取从食物中摄取 内源性内源性肝、脂肪细胞及其他组织肝、脂肪细胞及其他组织 合成后释放入血合成后释放入血*正常血脂有以下特点正常血脂有以下特点血脂水平波动较大，受膳食因素影响大血脂水平波动较大，受膳食因素影响大血脂成分复杂血脂成分复杂通常以脂蛋白（通常以脂蛋白（lipoprotein）的形式）的形式存在，但游离脂肪酸是与清蛋白构成复存在，但游离脂肪酸是与清蛋白构成复合体而存在合体而存在乳糜样血清乳糜样血清二、血浆脂蛋白的分类、组成及结构（一）血浆脂蛋白的分类（一）血浆脂蛋白的分类 1. 电泳法：根据电泳迁移率不同而分开。电泳法：根据电泳迁移率不同而分开

8、。-脂蛋白（脂蛋白（ - LP） 前前-脂蛋白（脂蛋白（pre -LP) -脂蛋白（脂蛋白（ -LP)乳糜微粒（乳糜微粒（CM） 快快慢慢2. 超速离心法：根据密度不同而分开超速离心法：根据密度不同而分开 高密度脂蛋白（高密度脂蛋白（HDL）低密度脂蛋白（低密度脂蛋白（LDL）极低密度脂蛋白（极低密度脂蛋白（VLDL）乳糜微粒（乳糜微粒（CM）高高低低CM前前VLDLHDLLDLCM中密度脂蛋白中密度脂蛋白(IDL)： VLDL 在血浆中的代谢产物，密度在在血浆中的代谢产物，密度在VLDL和和LDL 之间之间HDL: HDL1、HDL2、 HDL3（二）血浆脂蛋白的组成（二）血浆脂蛋白的组成

9、各类血浆脂蛋白均含蛋白质及各类血浆脂蛋白均含蛋白质及TG、PL、Ch、CE等脂质，但其组成比例及含量却不等脂质，但其组成比例及含量却不相同。相同。v 乳糜微粒颗粒最大，含乳糜微粒颗粒最大，含TG最多，蛋白质最少最多，蛋白质最少;v VLDL含含TG亦多亦多, 蛋白质含量高于蛋白质含量高于CM;v LDL 含含Ch及及CE最多最多;v HDL含蛋白质最多，约含蛋白质最多，约50%，故密度最高，故密度最高，v 颗粒最小颗粒最小 CM VLDL LDL HDL密度密度0.950.951.0061.0061.0631.0631.210组组成成脂脂类类含含TG最多，最多， 8090%含含TG 5070%

10、含胆固醇及含胆固醇及其酯最多，其酯最多，4050%含脂类含脂类50%蛋蛋白白质质最少最少, 1%510%2025%最多，约最多，约50%载脂载脂蛋白蛋白组成组成apoB48、E A、A A、C C、CapoB100、C、C C、 EapoB100apo A、A A、C C、C、D、E 血血 浆浆 脂脂 蛋蛋 白白 的的 组组 成成 特特 点点（三）载脂蛋白（三）载脂蛋白载脂蛋白载脂蛋白(apolipoprotein, apo) 指血浆指血浆脂蛋白中的蛋白质部分。脂蛋白中的蛋白质部分。apo A: A、A、A 、A Vapo B: B100、B48apo C: C、C、C、Capo Dapo E

11、n定义：定义：n种类（种类（20多种）多种） 结合和转运脂质，稳定脂蛋白结构结合和转运脂质，稳定脂蛋白结构 载脂蛋白的功能 调节脂蛋白代谢关键酶活性调节脂蛋白代谢关键酶活性n apoAn apoA n apoCLCAT（卵磷脂胆固醇脂酰转移酶）（卵磷脂胆固醇脂酰转移酶）+n apoCLPL（脂蛋白脂肪酶）（脂蛋白脂肪酶）+apoC -HL（肝脂酶）（肝脂酶）n apoA II+参与脂蛋白受体的识别参与脂蛋白受体的识别apoB100 apoB，E受体（受体（LDL受体）受体）apoE LDL受体受体 apoE受体（受体（LRP） apoA HDL受体受体修饰的修饰的apoB100 清道夫受体清道

12、夫受体参与脂质交换参与脂质交换胆固醇酯转运蛋白（胆固醇酯转运蛋白（CETP） 磷脂转运蛋白（磷脂转运蛋白（PTP） 作为连接蛋白作为连接蛋白apoD可作为可作为LCAT与与apoA之间的连接蛋之间的连接蛋白，构成白，构成apoA-apoD-LCAT复合物，与复合物，与胆固醇的酯化有关。胆固醇的酯化有关。 载脂载脂蛋白蛋白 分子量分子量 氨基酸氨基酸数数 分分 布布 功功 能能 血浆含量血浆含量*(mg/dl) AI 28300 243 HDL 激活激活LCAT，识别，识别HDL受体受体 123.84.7 AII 17500 772 HDL 稳定稳定HDL结构，激活结构，激活HL 335 AIV

13、 46000 371 HDL, CM 辅助激活辅助激活LPL 172 B100 512723 4536 VLDL, LDL 识别识别LDL受体受体 87.314.3 B48 264000 2152 CM 促进促进CM合成合成 ？ CI 6500 57 CM, VLDL, HDL 激活激活LCAT？ 7.82.4 CII 8800 79 CM, VLDL, HDL 激活激活LPL 5.01.8 CIII 8900 79 CM, VLDL, HDL 抑制抑制LPL，抑制肝，抑制肝apoE受体受体 11.83.6 D 22000 169 HDL 转运胆固醇酯转运胆固醇酯 104 E 34000 29

14、9 CM, VLDL, HDL 识别识别LDL受体受体 3.51.2 J 70000 427 HDL 结合转运脂质，补体激活结合转运脂质，补体激活 10 (a) 500000 4529 LP (a) 抑制纤溶酶活性抑制纤溶酶活性 0120 CETP 64000 493 HDL, d1.21 转运胆固醇酯转运胆固醇酯 0.190.05 PTP 69000 ？ HDL, d1.21 转运磷脂转运磷脂 ？ 人血浆载脂蛋白的结构、功能及含量人血浆载脂蛋白的结构、功能及含量 疏水性较强的疏水性较强的TG及胆固醇酯位于内核。及胆固醇酯位于内核。具极性及非极性具极性及非极性基团的载脂蛋白、磷基团的载脂蛋白、

15、磷脂、游离胆固醇，以脂、游离胆固醇，以单分子层借其非极性单分子层借其非极性疏水基团与内部疏水疏水基团与内部疏水链相联系，极性基团链相联系，极性基团朝外。朝外。（四）血浆脂蛋白的结构（四）血浆脂蛋白的结构三、血 浆 脂 蛋 白 代 谢LPL：脂蛋白脂肪酶：脂蛋白脂肪酶HL：肝脂肪酶：肝脂肪酶ACAT：脂酰：脂酰CoA-胆固醇脂酰转移酶胆固醇脂酰转移酶LCAT：卵磷脂：卵磷脂-胆固醇脂酰转移酶胆固醇脂酰转移酶CETP：胆固醇酯转运蛋白：胆固醇酯转运蛋白PTP：磷脂转运蛋白：磷脂转运蛋白（一）乳糜微粒的代谢（一）乳糜微粒的代谢1. 来源：来源： 由小肠粘膜细胞合成，经淋巴入血。由小肠粘膜细胞合成，经

16、淋巴入血。 2. 功能：功能： 血中外源性血中外源性TG及胆固醇的运输形式。及胆固醇的运输形式。 CM代谢过程代谢过程（二）（二）VLDL的代谢的代谢1. 来源：来源： 主要由肝细胞合成，分泌入血，少主要由肝细胞合成，分泌入血，少量来自小肠。量来自小肠。2. 功能：功能： 血中内源性血中内源性TG的运输形式。的运输形式。 VLDL代谢过程代谢过程（三）（三）LDL的代谢的代谢1. 来源：由来源：由VLDL转变而来转变而来2. 代谢途径：代谢途径： LDL受体代谢途径受体代谢途径 清道夫受体代谢途径清道夫受体代谢途径LDLLDL受体代谢途径受体代谢途径游离胆固醇的代谢调节作用游离胆固醇的代谢调节

17、作用抑制内质网抑制内质网HMG CoA还原酶，从而抑制细胞本还原酶，从而抑制细胞本身合成胆固醇身合成胆固醇在转录水平阻抑细胞在转录水平阻抑细胞LDL受体蛋白的合成，减受体蛋白的合成，减少细胞对少细胞对LDL的进一步摄取的进一步摄取激活内质网脂酰激活内质网脂酰CoA胆固醇脂酰转移酶胆固醇脂酰转移酶(ACAT)的活性，使游离胆固醇酯化为胆固醇酯在胞液的活性，使游离胆固醇酯化为胆固醇酯在胞液中存贮中存贮ACAT脂酰脂酰CoA胆固醇脂酰转移酶胆固醇脂酰转移酶 2. 清道夫受体代谢途径清道夫受体代谢途径血浆中的血浆中的LDL还可被修饰，修饰的还可被修饰，修饰的LDL如氧如氧化修饰化修饰LDL (ox-L

18、DL)可被清除细胞即单核吞噬细可被清除细胞即单核吞噬细胞系统中的巨噬细胞及血管内皮细胞清除。这两胞系统中的巨噬细胞及血管内皮细胞清除。这两类细胞膜表面具有清道夫受体类细胞膜表面具有清道夫受体(scavenger receptor, SR)，摄取清除血浆中的修饰，摄取清除血浆中的修饰LDL。LDL 的的 代代 谢谢正常人每天降解正常人每天降解45%的的LDL，其中，其中2/3经经LDL受体途径降解（肝脏是主要器受体途径降解（肝脏是主要器官），官），1/3由清除细胞清除。由清除细胞清除。LDL的生理功能：的生理功能： 转运肝合成的内源性胆固醇。转运肝合成的内源性胆固醇。（四）（四）HDL的代谢的代

19、谢1. 来源：来源： 主要由肝细胞合成，此外，小肠主要由肝细胞合成，此外，小肠也可合成少量，还有血浆中也可合成少量，还有血浆中CM、VLDL 脂解过程中所释放的磷脂、胆脂解过程中所释放的磷脂、胆固醇及固醇及apo也可产生新生的也可产生新生的HDL。2. 功能：功能： 将胆固醇从肝外组织转运到肝进行将胆固醇从肝外组织转运到肝进行代谢（逆向转运）。代谢（逆向转运）。胆固醇逆向转运胆固醇逆向转运(RCT) 分三个阶段进行：分三个阶段进行： 胆固醇自肝外细胞包括动脉平滑肌细胞胆固醇自肝外细胞包括动脉平滑肌细胞及巨噬细胞等的移出（前及巨噬细胞等的移出（前1-HDL作为作为FC接受体促进细胞胆固醇外流接受

20、体促进细胞胆固醇外流 ） HDL载运胆固醇的酯化以及胆固醇酯的载运胆固醇的酯化以及胆固醇酯的转运转运肝脏清除胆固醇肝脏清除胆固醇ABCA1可介导细胞内胆固醇及磷脂转运可介导细胞内胆固醇及磷脂转运至胞外至胞外 ABCA1，即，即ATP结合盒转运蛋白结合盒转运蛋白AI (ATP-binding cassetle transporter A1)，又，又称为胆固醇流出调节蛋白称为胆固醇流出调节蛋白(cholesterol-efflux regulatory protein, CERP)，存在于巨噬细，存在于巨噬细胞、脑、肾、肠及胎盘等的细胞膜胞、脑、肾、肠及胎盘等的细胞膜 。2261个氨基酸残基个氨基

21、酸残基 含有由含有由12个疏水的基元个疏水的基元(motif)构成的疏水区，胆构成的疏水区，胆固醇可能由此流出胞外固醇可能由此流出胞外能为胆固醇的跨膜能为胆固醇的跨膜转运提供能量转运提供能量ABCA1的结构的结构跨膜域跨膜域ATP结合部位结合部位 使使HDL表面卵磷脂表面卵磷脂2位脂酰基转移到胆位脂酰基转移到胆固醇固醇3位羟基生成溶血卵磷脂及胆固醇位羟基生成溶血卵磷脂及胆固醇酯酯 使胆固醇酯进入使胆固醇酯进入HDL内核逐渐增多内核逐渐增多 使新生使新生HDL成熟成熟LCAT：卵磷脂：卵磷脂-胆固醇脂酰转移酶胆固醇脂酰转移酶 （由（由apo A激活）激活） 作用：作用：CETP（胆固醇酯转运蛋白

22、）：（胆固醇酯转运蛋白）： CE由由HDL转移至转移至VLDL及及LDL，TG由由VLDL转运至转运至HDLPTP（磷脂转运蛋白）：（磷脂转运蛋白）： 磷脂由磷脂由CM、VLDL 转移至转移至HDL，加强，加强CETP的作用的作用apo D： CE由由HDL表面转移至内核表面转移至内核 HDL在血浆在血浆LCAT、apo A、apo D、CETP以及以及PTP的共同作用下，使的共同作用下，使HDL由肝由肝外细胞接受的外细胞接受的FC不断被酯化，酯化的胆固醇不断被酯化，酯化的胆固醇约约80转移至转移至VLDL和和LDL，20进入进入HDL内核。内核。肝脏清除胆固醇肝脏清除胆固醇 肝细胞膜上存在肝

23、细胞膜上存在HDL受体、受体、LDL受体受体及特异的及特异的apo E受体，可以摄取受体，可以摄取HDL、LDL以及以及IDL、CM残粒，并将其中的残粒，并将其中的CE水解为水解为游离胆固醇，合成胆汁酸或直接通过胆汁游离胆固醇，合成胆汁酸或直接通过胆汁排出体外。排出体外。 HDLHDL代谢过程代谢过程脂蛋白代谢三种关键酶的比较脂蛋白代谢三种关键酶的比较关键酶关键酶脂蛋白脂酶脂蛋白脂酶（LPL）肝脂酶肝脂酶（HL）卵磷脂胆固醇卵磷脂胆固醇脂酰转移酶脂酰转移酶（LCAT）分布分布脂肪、心肌、肺及脂肪、心肌、肺及乳腺等肝外组织乳腺等肝外组织肝实质细胞合成，转肝实质细胞合成，转运到肝窦内皮细胞运到肝窦

24、内皮细胞肝实质细胞合成，肝实质细胞合成，分泌入血分泌入血作用部作用部位位毛细血管内皮细胞毛细血管内皮细胞表面表面肝窦内皮细胞表面肝窦内皮细胞表面血浆血浆激活剂激活剂apo Capo Aapo A功能功能水解水解CM、VLDL的的TG水解水解HDL、IDL的的TG使胆固醇酯化进使胆固醇酯化进入入HDL核心核心血浆脂蛋白的分类、组成及功能血浆脂蛋白的分类、组成及功能分类分类密度法密度法电泳法电泳法乳糜乳糜微粒微粒VLDL 前前-脂蛋白脂蛋白LDL -脂蛋白脂蛋白HDL -脂蛋白脂蛋白组成组成(%)蛋白质蛋白质脂类脂类 甘油三酯甘油三酯磷脂磷脂 胆固醇胆固醇0.52 9899807557 14510

25、9095557015152025758010204550505052520合成合成部位部位小肠粘膜小肠粘膜 细胞细胞肝细胞肝细胞血浆血浆肝、肠肝、肠 血浆血浆功能功能转运外源性转运外源性TG及及Ch转运内源性转运内源性TG转运内源转运内源性性Ch逆向转逆向转运运Ch四、血浆脂蛋白代谢异常1. 高脂蛋白血症高脂蛋白血症血脂高于参考值上限。血脂高于参考值上限。 成人成人 TG 2.26mmol/l 或或 200mg/dl（空腹（空腹1416h） 胆固醇胆固醇 6.21mmol/l 或或 240mg/dl 儿童儿童 胆固醇胆固醇 4.14mmol/l 或或 160mg/dl诊断标准诊断标准 分类分类

26、 按脂蛋白及血脂改变分六型按脂蛋白及血脂改变分六型 按病因分：按病因分： 原发性原发性(遗传因素遗传因素) 继发性继发性(继发于其他疾病继发于其他疾病)2. 动脉粥样硬化动脉粥样硬化动 脉 粥 样 硬 化动 脉 粥 样 硬 化(atherosclerosis，AS)指一类动脉壁的退行性指一类动脉壁的退行性病理变化，是心脑血管病理变化，是心脑血管疾病的病理基础，发病疾病的病理基础，发病机理十分复杂。机理十分复杂。 （1）LDL和和VLDL具有致具有致AS作用作用As的病理基础之一是大量脂质沉积于的病理基础之一是大量脂质沉积于动脉内皮下基质，被平滑肌、巨噬细动脉内皮下基质，被平滑肌、巨噬细胞等吞噬

27、形成泡沫细胞。胞等吞噬形成泡沫细胞。血浆血浆LDL水平升高往往与水平升高往往与AS的发病率的发病率呈正相关。呈正相关。 血管内血管内皮受损皮受损LDL扩散入扩散入并聚集于血并聚集于血管内膜下管内膜下 先氧化成先氧化成mmLDL 再氧化成再氧化成oxLDL 巨噬细胞和平巨噬细胞和平滑肌细胞膜上滑肌细胞膜上的清道夫受体的清道夫受体 泡沫泡沫细胞细胞 （2）HDL具有抗具有抗AS作用作用 血浆血浆HDL浓度与浓度与AS的发生呈负相关。的发生呈负相关。 （1）肝外组织的胆固醇转运至肝，降低了）肝外组织的胆固醇转运至肝，降低了动脉壁胆固醇含量；动脉壁胆固醇含量；（2）抑制）抑制LDL氧化的作用。氧化的作用。 机制：机制：3. 遗传性缺陷遗传性缺陷已发现脂蛋白代谢关键酶如已发现脂蛋白代谢关键酶如LPL及及LCAT，载脂蛋白如，载脂蛋白如apoC、B、E、A、C，脂蛋白受体如，脂蛋白受体如LDL受体等的遗传缺陷，受体等的遗传缺陷，并阐明了某些高脂蛋白血症及发病的分子机并阐明了某些高脂蛋白血症及发病的分子机制。制。【掌握】【掌握】【熟悉】1. 胆固醇合成的部位、原料、限速酶及调节，胆固胆固醇合成的部位、原料、限速酶及调节，胆固醇的转化产物；醇的