第19章-肝的生物化学

1、第十九章 肝的生物化学Biochemistry in liver第一节第一节 肝在物质代谢中的作用肝在物质代谢中的作用第二节 肝的生物转化作用第三节 胆汁与胆汁酸盐第四节 胆色素的代谢与黄疸第一节第一节 肝在物质代谢中的作用肝在物质代谢中的作用Function of Liver in Material Metabolism一、肝在糖代谢中的作用一、肝在糖代谢中的作用(略)二、肝在脂类代谢中的作用二、肝在脂类代谢中的作用(略)三、肝在蛋白质代谢中的作用三、肝在蛋白质代谢中的作用(略)肝功能受损A/G下降甚至倒置(正常值:1.52.5)血氨,假神经递质 胆汁酸盐有助于脂溶性胆汁酸盐有助于脂溶性Vi

2、t的的吸收吸收 储存储存维生素维生素(A,K,D,B12) 参与运输参与运输(如如VitA经视黄酸结合蛋白运输经视黄酸结合蛋白运输) 参与维生素的参与维生素的转化转化四、肝在维生素代谢中的作用四、肝在维生素代谢中的作用-胡萝卜素Vit AVit D325-(OH)-Vit D3Vit PPNAD+或NADP+泛酸HSCoAVit B1TPP五、肝在激素代谢中的作用五、肝在激素代谢中的作用可灭活多种激素 类固醇激素在肝内与葡萄醛酸或活性硫酸等结合,丧失活性(转化) 水溶性激素发挥作用后通过肝内吞入肝肝功能严重损害激素灭活功能 男性乳房女性化男性乳房女性化 蜘蛛痣蜘蛛痣 肝手掌肝手掌 水钠潴留水钠

3、潴留雌激素对小血管的扩张、血管变脆蜘蛛痣肝掌第二节第二节 肝的生物转化作用肝的生物转化作用 机体将机体将非营养物质非营养物质经经氧化、还原、氧化、还原、水解或结合水解或结合等等代谢转化代谢转化，使其极性，使其极性(或水或水溶性溶性)增加，易于随尿或胆汁排出。增加，易于随尿或胆汁排出。 这种化学处理过程称为这种化学处理过程称为生物转化作生物转化作用用 (Biotransformation)一、生物转化的概念非营养物质 既不能构成组织细胞的结构成分，又不能彻底氧化供能的物质灭活（活性降低或失活）解毒（大部分）（小部分致毒或致癌）增加水溶性易于排出内源：体内代谢产生的各种生物活性物质外源：外界进入人

4、体的各种异物 包括：生理意义：（一）第一相反应（一）第一相反应（脂相内）（脂相内）氧化反应氧化反应还原反应还原反应水解反应水解反应二、生物转化的反应主要类型二、生物转化的反应主要类型 （二）第二相反应（二）第二相反应（脂相（脂相水相）水相）结合反应结合反应(一一) 氧化反应氧化反应-最常见最常见1. 微粒体依赖P450的加单氧酶系 又称又称混合功能氧化酶系混合功能氧化酶系RH+O2 +NADPH+H+ROH+NADP+H2ONH2苯胺NHOH苯胲OHNH2对氨基苯酚羟化的二重性: 解毒与致癌酶重排RCH2NH2+O2+H2O胺氧化酶胺氧化酶 RCHO+NH3+H2O22. 线粒体单胺氧化酶(M

5、AO)系存在于肝细胞线粒体中,属黄素蛋白酶3. 醇脱氢酶系与醛脱氢酶系CH3CH2OH CH3CHO 醇脱氢酶醇脱氢酶NAD+NADH+H+醛脱氢酶醛脱氢酶 H2O+NAD+NADH+H+CH3COOH存在于肝细胞胞液及微粒体中可诱导微粒体乙醇氧化系统(50%100%)东方人基因型：正常纯合子:无活性纯合子:杂合子(45:10:45)(二二) 还原反应还原反应参与还原反应的酶主要有:硝基还原酶偶氮还原酶还原还原硝基还原酶硝基还原酶 氯霉素氯霉素还原产物酶存在于 肝微粒体中酯解H2O(三三) 水解反应水解反应乙酰水杨酸COOHOCOCH3羟基水杨酸COOHOHOHCOOHOH水杨酸酯酶、酰胺酶、

6、糖苷酶分布于胞液和微粒体结合反应 葡萄糖醛酸结合反应 硫酸结合反应 酰基化反应 GSH结合反应(略) 甘氨酸结合反应(略) 甲基化反应(略)(四四) 第二相反应第二相反应-结合反应结合反应 一些非营养物质的极性基团能与某些基团结合，使其生物活性、分子大小、溶解度等发生改变。葡萄糖醛酸基转移酶(UDPGT)OHCOOH1. 葡萄糖醛酸结合反应最普遍UDPGAUDP肝微粒体肝微粒体苯甲酸苯酚苯-葡萄糖醛酸苷(醚型)苯甲酰-葡萄糖醛酸苷(酯型)OCOOHCOOOCOOHPAPS3-磷酸腺苷磷酸腺苷-5-磷酸硫酸磷酸硫酸PAP2. 硫酸结合反应OHO3SOOHO硫酸转移酶雌酮雌酮硫酸酯CH3COCOA

7、NH2SNH2OO乙酰转移酶COASH3. 酰基化反应氨苯磺胺乙酰氨苯磺胺NH-CCH3SNH2OOO溶解度反而应伴服小苏打三、影响生物转化作用的因素三、影响生物转化作用的因素年龄年龄性别性别疾病疾病诱导物诱导物抑制物抑制物反应类型的多样性解毒与致毒的两重性四、生物转化作用的特点四、生物转化作用的特点 转化反应的连续性转化反应的连续性第二相反应第二相反应第一相反应第一相反应第三节 胆汁与胆汁酸的代谢Metabolism of Bile and Bile Acids一、胆汁(bile)成分成分: : 肝细胞分泌的液体，含有肝细胞分泌的液体，含有胆汁酸盐胆汁酸盐、胆色素、胆固醇、卵磷脂、胆色素、胆

8、固醇、卵磷脂 ( (占占固体成分固体成分50%50%70%) ; 70%) ; 粘蛋白、酶、尿素和无机盐等粘蛋白、酶、尿素和无机盐等。分类:肝胆汁:清澈透明,呈金黄色或橘黄色 胆囊胆汁:经浓缩到10%20%,加入粘液等功能: :分泌液: :胆汁酸盐与脂类消化有关排泄液: :将某些代谢产物输送到肠道排出（一）胆汁酸的分类（一）胆汁酸的分类二、胆汁酸的代谢初级胆汁酸(primary bile acid )：肝细胞以胆固醇为原料，合成的胆汁酸次级胆汁酸(secondary bile acid)：初级胆汁酸在肠道中受肠菌作用生成的胆汁酸游离胆汁酸结合胆汁酸：与甘氨酸或牛磺酸结合胆汁酸盐名称由来所有胆汁

9、酸都以钠盐或钾盐存在之故游离胆汁酸游离胆汁酸free bile acid结合胆汁酸结合胆汁酸conjugated bile acid初级初级胆汁胆汁酸酸胆酸胆酸甘氨甘氨胆酸胆酸牛磺牛磺胆酸胆酸鹅脱氧胆酸鹅脱氧胆酸甘氨甘氨鹅脱氧鹅脱氧胆酸胆酸牛磺牛磺鹅脱氧鹅脱氧胆酸胆酸次级次级胆汁胆汁酸酸脱氧胆酸脱氧胆酸甘氨甘氨脱氧脱氧胆酸胆酸牛磺牛磺脱氧脱氧胆酸胆酸石胆酸石胆酸甘氨甘氨石胆酸石胆酸牛磺牛磺石胆酸石胆酸胆汁酸的分类胆汁酸的分类1. 初级胆汁酸的合成-清除胆固醇的主要方式合成原料：胆固醇合成部位：肝细胞微粒体、胞液关键酶：胆固醇7-羟化酶(二二)、初级胆汁酸的代谢、初级胆汁酸的代谢初级胆汁酸的具体

10、生成过程( (了解) )CH3CH3CH3OHCH3CH37羟化酶O胆固醇(限速步骤)7羟胆固醇7羟4胆固烯3酮3羟脱氢双键转位CH3CH3OHCH3CH3CH3OH73CH3CH3OCH3CH3CH3OH37胆固醇7羟胆固醇7羟4胆固烯3酮3,7,12三羟5胆烷酸胆酰CoA胆酸7，12二羟4胆固烯3酮鹅脱氧胆酰CoA鹅脱氧胆酸3,7二羟5胆烷酸游离型初级胆汁酸的合成1. 7-羟化酶(限速酶)受肠道回收胆汁酸含量的反馈调节初级胆汁酸合成的调节胆汁酸回收, 其生物合成胆汁酸回收, 其生物合成3. 糖皮质激素、生长激素可使7-羟化酶2. 高胆固醇饮食抑制HMGCoA还原酶， 增加7-羟化酶基因的表

11、达4. 甲状腺素使7-羟化酶合成，导致血 浆胆固醇HOOHOH7123H CONHCH2COOHHOOHOH7123H CONHCH2CH2SO3HHOOHOH7123H CO-SCoA甘氨酸CoASH牛磺酸CoASH初级结合型胆汁酸的生成甘氨胆酸牛磺胆酸胆酰辅酶AHOOH73H CO-SCoAHOOH73H CONHCH2COOHHOOH73H CONHCH2CH2SO3H甘氨酸CoASH牛磺酸CoASH初级结合型胆汁酸的生成甘氨鹅脱氧胆酸牛磺鹅脱氧胆酸鹅脱氧胆酰辅酶A初级结合型胆汁酸2. 次级胆汁酸的生成与肠肝循环次级胆汁酸的生成与肠肝循环随胆汁入肠, 肠菌作用水解牛磺 酸甘氨酸初级游离型

12、胆汁酸次级游离型胆汁酸7羟基肠菌作用(脱氧胆酸与石胆酸)HO73HCOOHHOOH7123HCOOH脱氧胆酸石胆酸(95% 97%)胆固醇结合胆汁酸(门静脉)被动吸收主动吸收水解脱羟排泄胆汁酸的肠肝循环(0.40.6g/d)(合成0.40.6g/d)3%5%生理意义胆汁酸可反复利用每日需1232g代谢池35g/d(胆道)1. 促进脂类的消化吸收(三三) 胆汁酸的功能胆汁酸的功能2. 抑制胆汁中胆固醇的析出抑制胆汁中胆固醇的析出胆汁酸有亲水基团: 羟基,羧基,磺酰基胆汁酸有疏水基团: 烃核,甲基因此可降低脂和水相之间的表面张力 可助于脂类的消化, 吸收和维持胆汁中胆固醇的溶解 胆汁中胆汁酸盐和磷

13、脂酰胆碱, 可防止胆固醇结晶沉淀形成结石甘氨胆酸的构象式第四节 胆色素代谢与黄疸Metabolism of Bile Pigment and Jaundice 胆色素(bile pigment)是铁卟啉类化合物在体内分解代谢产物的总称. 概念胆红素胆红素(主要主要) 胆绿素胆绿素胆素原胆素原Hb(70%以上)铁卟啉酶类胆素胆素一、胆红素的生成与转运一、胆红素的生成与转运血红素血红素胆绿素胆绿素珠蛋白珠蛋白胆红素胆红素( (醇式醇式) )血红蛋白血红蛋白O2血红素加氧酶NADPH+H+胆红素(酮式)COFe微粒体胆绿素还原酶NADPH+H+胞液单核-巨噬细胞系统(脾和肝星形细胞)CH2CH2HO

14、OCNHCHONHCH2NHCHNHOMMMMVVCH2CH2COOHCH2CH2HOOCNHCHHONHCH2NHCHNHOHMMMMVVCH2CH2COOH胆红素( (醇式) )胆红素( (酮式) )M：-CH2V：-CH=CH2胆红素空间结构示意图胆红素是非极性的脂溶性物质，在血液中以胆红素-清蛋白(未结合胆红素)形式运输意义：增加胆红素的水溶性，利于运输限制胆红素自由透过生物膜，避免其对细胞的毒性(如胆红素脑病或核黄疸)清蛋白分子有胆红素高和低亲和力部位 每升血浆的清蛋白结合342427.5mol 而血浆胆红素浓度1.717.1mol/L(0.11mg/dl)正常人尿中无未结合胆红素,

15、 Why?说明什么?新进展胆红素作用胆红素作用对人体对人体有害有害作用作用(如损害脑细胞如损害脑细胞)对人体对人体有益有益作用作用(体内强有力的体内强有力的抗氧化剂抗氧化剂) 胆红素及其与清蛋白形成的复合物可有效清除超氧化物和过氧化物自由基 诱导血红素加氧酶合成，在氧化应激过程中起重要的保护作用二、胆红素的运输二、胆红素的运输血浆血浆 胆红素胆红素-清蛋白清蛋白 竞争性有竞争性有机阴离子机阴离子清蛋白清蛋白胆红素胆红素脂性膜脂性膜细胞细胞胆红素胆红素-脂类脂类胆红素胆红素血浆胆红素-清蛋白的浓度变化关系(一一) 肝细胞对胆红素的摄取肝细胞对胆红素的摄取未结合胆红素清蛋白胆红素胞膜特异受体摄取Y

16、蛋白或Z蛋白复合物肝血窦（配体蛋白）三、胆红素在肝中的转变三、胆红素在肝中的转变尿苷二磷酸葡萄糖醛酸基转移酶(UDPGT)(受苯巴比妥诱导) Y蛋白也能诱导生成(二二) 胆红素在肝细胞中的结合胆红素在肝细胞中的结合胆红素-Y蛋白或胆红素-Z蛋白运至滑面内质网后进入本阶段2UDPGAUDPGT2UDP胆红素双葡萄糖醛酸胆红素了解苯巴比妥治疗 新生儿黄疸机制UDPGAUDPUDPGTCH2CH2HOOCNHCHONHCH2NHCHNHOMMMMVVCH2CH2COOHM：-CH2V：-CH=CH2HHHCH2CH2CONCHONCH2N HCHNOMMMMVVCH2CH2COOOOHHOCOOHO

17、HOOHOHHOOCOHO胆红素双葡萄糖醛酸胆红素(三三) 肝细胞对胆红素的排泄肝细胞对胆红素的排泄肝细胞中结合胆红素毛细胆管逆浓度梯度的 主动转运机理仍不清楚苯巴比妥也可诱导此过程尿胆素原中胆素原粪胆素原（四）肠道细菌对胆红素的降解葡萄糖醛酸胆红素胆红素葡萄糖醛酸+2H+4H+6H+12H肠道细菌+8H-2H-2H-2H尿胆素中胆素粪胆素胆素(黄褐色)胆素原胆素原( (无色无色):):中胆素原、尿胆素原、粪胆素原中胆素原、尿胆素原、粪胆素原10% 20%胆素原门静脉重新吸收胆素原胆素排泄80%90%生理意义胆素原可大部排出胆素原的肠肝循环胆素原的肠肝循环体循环每天排0.54mg原型血红蛋白血

18、红素胆绿素胆红素球蛋白NADPH+H+胆红素清蛋白复合物血液胆红素Y,Z蛋白胆红素-Y,Z蛋白葡萄糖醛酸胆红素酯胆素原胆素排泄葡萄糖醛酸胆红素胆红素胆素原尿胆素FeNADPH+H+COO2单核-巨噬细胞系统UDPGA肝葡萄糖醛酸胆素原肠肝循环肠管滑面内质网四、血清胆红素与黄疸四、血清胆红素与黄疸正常成人血清胆红素为1.717.1mol/L游离胆红素 占80%结合胆红素 占20%高胆红素血症(黄疸)隐性黄疸:17.1 34.2mol/L, 肉眼难于觉察 显性黄疸: 34.2mol/L (2mg/dl)根据发病机制黄疸可分三类黄疸时巩膜、上腭和皮肤染黄12331游离胆红素与结合胆红素的区别游离胆红

19、素与结合胆红素的区别游离胆红素游离胆红素 结合胆红素结合胆红素水中溶解度水中溶解度 小小 大大与葡萄醛酸结合与葡萄醛酸结合 未结合未结合 结合结合经肾随尿排出经肾随尿排出 不能不能 能能通透细胞膜对脑的毒性作用通透细胞膜对脑的毒性作用 大大 无无 与重氮试剂反应与重氮试剂反应 慢或间接反应慢或间接反应 迅速、直接反应迅速、直接反应 直接胆红素、直接胆红素、肝胆红素肝胆红素别名别名间接胆红素、间接胆红素、血胆红素血胆红素各种黄疸时血、尿、粪的改变血清胆红素 总量 结合胆红素 游离胆红素尿三胆 尿胆红素 尿胆素原 尿胆素 粪便颜色 指指 标标 正正 常常 溶血性溶血性 肝细胞性肝细胞性 阻塞性阻塞性各种黄疸时血、尿、粪的改变血清胆红素 总量 1mg/dl 1mg/dl 1mg/dl 1mg/dl 结合胆红素 00.8mg/dl 游离胆红素1mg/dl 尿三胆 尿胆红素 + + 尿胆素原 少量 不定 尿胆素 少量 不定 粪便颜色 正常 深 变浅或正常 陶土色 完全阻塞时指指 标标 正正 常常 溶血性溶血性 肝细胞性肝细胞性 阻塞性阻塞性非营养物质 既不能构成组织细胞的结构成分，又不能彻底氧化供能的物质灭活（活性降低或失活）解毒（大部分）（小部分致毒或致癌）增加水溶性易于排出内源：体