药物化学021镇静催眠药b

1、12中枢神经系统中枢神经系统3中枢神经的血脑屏障中枢神经的血脑屏障4第一节镇静催眠药第一节镇静催眠药5催眠药和镇静药催眠药和镇静药l催眠药催眠药: : 引起类似正常睡眠状态的药引起类似正常睡眠状态的药物物 l镇静药镇静药: : 使服用者处于安静或思睡状使服用者处于安静或思睡状态的药物。态的药物。l19981998年预计有年预计有21602160万美国人患有万美国人患有失眠，失眠，l在欧洲和日本为在欧洲和日本为30703070万万 6催眠镇静与剂量的关系催眠镇静与剂量的关系苯巴比妥的用法苯巴比妥的用法时时小剂量小剂量镇静镇静中等剂量中等剂量催眠催眠大剂量大剂量深度抑制深度抑制（麻醉）（麻醉）过量

2、过量死亡死亡（自杀）（自杀）7镇静催眠药的分类镇静催眠药的分类NNOClNHOOOHN8重点药物的学习内容重点药物的学习内容发现发现合成合成理化性质理化性质作用作用 和和 代谢代谢同类药物同类药物构效关系构效关系 结构结构与命名与命名9主要学习内容主要学习内容NNOClNHOOOHN10异戊巴比妥异戊巴比妥AmobarbitalNHOOOHNam(yl) = 戊基戊基11结构与命名结构与命名NHOOOHN13512结构特点结构特点NHOOOR1R2HN13513发现发现NHOOOR1R2HN13514合成合成反向合成法反向合成法典型反应法典型反应法NHOOOR1R2HNNHOOOR1R2HN1

3、5巴比妥类药物的合成通法巴比妥类药物的合成通法NH2CONH2CH3CH2ONaHNNHOOOR1R2OOOOR1R2OOOOCH3CH2ONaR1BrOOOOR1CH3CH2ONaR2Br16理化性质理化性质NHOOOHN13517理化性质理化性质-酸性酸性HNNHOOOHNNOOOH18异戊巴比妥钠异戊巴比妥钠HNNOOOHHNNOOONaNaOH19异戊巴比妥钠与酸反应异戊巴比妥钠与酸反应HHNNOOONaHNNHOOO20理化性质理化性质-水解性水解性+ NaHCO3HNNOOR1R2ONa + 2 H2OR1NHNH2OOR221水解速度与温度水解速度与温度22注射剂使用注意注射剂使

4、用注意23理化性质理化性质-鉴别反应鉴别反应H2O - PyrNCuN2+HNNHOOOR1R2HNNOOR!R2OHHNNOOR1R2O- + H+NHNOOR1R2OHNNOOR1R2OCuNN24硝酸汞试液作用硝酸汞试液作用Hg(NO3)2NH4OHHNNHOOOR1R2HgNO3NNOOR1R2OHHgOHNNOOR1R2ONH425硝酸银试液作用硝酸银试液作用HNNHOOORR2AgNaHNNOORRO-NNORROAgNaOHNNOORROAgHNNOORROAgNNORROAgAgOAgNO3HNNOORRONaAgNO3Na2CO3AgNO326小结：结构与理化性质小结：结构与

5、理化性质12a,b,cNHOOOHN酸性酸性水解性水解性鉴别反应鉴别反应27作用作用28临床应用临床应用29药物代谢药物代谢OHHNNHOOOOGlu30其它巴比妥类药物其它巴比妥类药物NHOOOR1R2HN13531长效巴比妥长效巴比妥HNNHOOO巴比妥巴比妥HNNHOOO苯巴比妥苯巴比妥32中效巴比妥中效巴比妥HNNHOOOHNNHOOO异戊巴比妥异戊巴比妥环己烯巴比妥环己烯巴比妥33短效巴比妥短效巴比妥HNNHOOOHNNHOOO戊巴比妥戊巴比妥司可巴比妥司可巴比妥34超短效巴比妥超短效巴比妥NNHOOOHNNOOSNa己锁巴比妥己锁巴比妥硫喷妥钠硫喷妥钠35 巴比妥药物的构效关系巴比

6、妥药物的构效关系NHOOOR1HHN13536巴比妥药物的构效关系巴比妥药物的构效关系NHOOOR1R2HN13537构效关系构效关系38药物的分子和离子形式药物的分子和离子形式 分子形式透过生物膜分子形式透过生物膜 离子形式产生作用离子形式产生作用39解离度解离度与药效的关系与药效的关系 40在生理在生理pH7.4pH7.4的条件下体内解离度的条件下体内解离度RCOOHlgpKapHRCOO )pKapH(logHB/B1)pKapH(log1)pKapH(logHBBB11_解离率41巴比妥类的巴比妥类的pKa与解离率与解离率42巴比妥酸无活性巴比妥酸无活性NHOOOR1HHN135 p

7、pKa Ka 未解离未解离% %巴比妥酸巴比妥酸 4.12 0.054.12 0.05苯巴比妥酸苯巴比妥酸 3.75 0.023.75 0.0243巴比妥酸易解离的解释巴比妥酸易解离的解释NHNHOOOHRNNOHOHHORNNO-OHHORBarbituric acid R= -H 5-Ethyl barbituric acid R= -C2H5NHNHOOOOH-NHNO-OO44药物应有合适的解离度药物应有合适的解离度NNHOOONHOOOHN45脂水分配系数脂水分配系数与作用的关系与作用的关系46脂水分配系数脂水分配系数P = C0/Cw非水相常用正辛醇非水相常用正辛醇47脂水分配系数

8、与吸收脂水分配系数与吸收485位双取代基的总碳数位双取代基的总碳数NHOOOHN49起效快起效快的结构特点的结构特点NNHOOO50Thiopental SodiumHNNOOSNa针尖麻醉针尖麻醉51代谢代谢与药物持续作用时间与药物持续作用时间HNNHOOOHNNHOOONNHOOO52不易氧化可长效不易氧化可长效NHOOOHN53短效巴比妥的结构特点短效巴比妥的结构特点HNNHOOOHNNHOOO54重点药物的学习内容重点药物的学习内容55法国停止苯巴比妥用于非癫痫适应症法国停止苯巴比妥用于非癫痫适应症 NHOOOHN56地西泮地西泮DiazepamNNOCl安定安定苯甲二氮卓苯甲二氮卓5

9、7结构与命名结构与命名NNOCl1245758结构特点结构特点NNOCl12457NNOCl1245759发现发现-氯氮卓氯氮卓(利眠宁利眠宁)NNClOHN60NNClOHNChlordiazepoxide的结构简化的结构简化NNClOHNNNOCl1245761作用特点作用特点NNOCl1245762合成合成ClNO(CH3)2SO4CH3C6H5ClN+O. CH3SO4-Fe, HClC2H5OHClNHOClCH2COClC6H12ClNOOCl(CH2)6N4.HClCH3OHNNOCl63理化性质理化性质NNOCl1245764理化性质理化性质-水解性水解性n酰胺n烯胺 NNOC

10、lNOOClNH2NHOClH2NOH(Na)O+NHNClOOH1,24,565可逆性水解可逆性水解NNOClNOOClNH2H+OH- 在体温和酸性条件下，在体温和酸性条件下，4 4、5 5位间开环位间开环 在中性时，重新环合在中性时，重新环合66体内的水解与开环体内的水解与开环NNOClNOOClNH2H+OH-67针对针对1，2位水解的研究位水解的研究NNOCl1245768药物作用药物作用NNOCl12457作用靶点作用靶点：中枢的苯二氮：中枢的苯二氮 卓受体卓受体69药物代谢药物代谢HNNOClOH70构效关系构效关系NNOCl12457七元亚胺内酰胺环七元亚胺内酰胺环为活性必需结

11、构为活性必需结构引入吸电子取代基，引入吸电子取代基，能显著增强活性能显著增强活性强的吸电子基团（如强的吸电子基团（如-NO-NO2 2或三唑环等）或三唑环等）存在时，水解反应几乎都在存在时，水解反应几乎都在4 4，5 5位上位上进行。安定作用增强进行。安定作用增强71其它苯二氮卓类镇静催眠药物其它苯二氮卓类镇静催眠药物HNNOO2N硝西泮硝西泮NNOO2NF氟硝西泮氟硝西泮72奥沙西泮（奥沙西泮（Oxazepam）HNNOClOHH去甲羟安定去甲羟安定73Oxazepam的由来的由来NNOClNNOClOHHNNOClHNNOClOH去甲地西泮奥沙西泮葡萄糖醛酸结合物葡萄糖醛酸结合物74Oxazepam的作用的作用HNNOClOHH375代谢物研究发现的药物代谢物研究发现的药物HNNOClOHH奥沙西泮奥沙西泮NNOClOHH替马西泮替马西泮HNNOClOHHCl劳拉西泮劳拉西泮76三唑仑三唑仑TriazolamNNClClNN77Triazolam 结构特点结构特点NNClClNN12346878三唑仑三唑仑 按按一类麻醉药一类麻醉药管理管理NNClClNN79Triazolam结构类似的药物结构类似的药物NNClNN艾司唑仑艾司唑仑