“化学药品注射剂与塑料包装材料相容性研究技术指导原则”解读 - 梁炜ppt课件

1、l概述概述l相容性研讨的根本思绪相容性研讨的根本思绪l相容性研讨的主要内容相容性研讨的主要内容l相容性实验内容与分析方法相容性实验内容与分析方法l实验结果分析与平安性评价实验结果分析与平安性评价概述l包装系统：包容和维护活性物质或制剂的一切包装组件的总和，其包括直接包装组件和次级包装组件，后者用于药品的额外维护。l直接接触药品的包装系一致方面为药品提供维护，以满足其预期的平安有效性用途；另一方面还应与药品具有良好的相容性，即不能引入引发平安性风险的浸出物，或其浸出物程度符合平安性的要求。l本指点原那么主要针对直接接触药品的包装系统进展论述，主要论述内容为注射剂与塑料包装资料的相容性研讨。概述l

2、本指点原那么基于局令第13号l自创国外相关的指点原那么及有关专著l根据我国药物研发的实践情况制定的相容性研讨的根本思绪l容性研讨是为了证明包装资料与药品之间没有发生严重的相互作用，并导致药品有效性和稳定性发生改动，或者产生平安性风险的过程。l包括包装资料对药品的影响，及药品对包装资料的影响。l药品与包装资料的相容性研讨，应在药品研发初期或是包装资料的选择时就开场进展，并贯穿于药品研发的整个过程，包括影响要素实验、加速实验及长期稳定性实验。经过相容性研讨证明药品与包装资料之间的相互作用缺乏以呵斥不可接受的药质量量或包装资料功能性的变化。 l除药品对包装资料的影响呵斥资料功能性改动需求改换包材的情

3、况外，相容性研讨主要是针对包装资料对药品的影响进展；经过相容性研讨，选择并确认包装用于其研制药品的平安性，其研讨过程主要分为如下六个步骤：1确定直接接触药品的包装组件；2了解或分析包装组件资料的组成、包装组件与药品的接触方式与接触条件、消费工艺过程；3分别针对包装组件所采用的不同包装资料进展提取研讨；4进展制剂与包装资料的相互作用研讨，包括迁移实验和吸附实验；5对可提取物或制剂中的浸出物进展平安性评价；6对药品与所用包装资料的相容性进展总结，得出包装系统能否适用于药品的结论。 相容性研讨的主要内容l药品与包装资料相容性研讨的内容主要包括三个方面：提取研讨，相互作用研讨包括迁移实验和吸附实验，平

4、安性研讨。l相容性研讨的实验资料能够是塑料资料，或者塑料部件，也能够是塑料包装容器。 l1. 提取研讨l提取研讨是指采用适宜的溶剂，在较猛烈的条件下，对包装组件资料进展的提取实验；目的是经过提取实验建立灵敏、专属、可行的分析测试方法，并获得包装资料中能够溶出的添加物、单体及其降解物信息。l分析测试方法通常采用TOC、TOA、GC-MS、LC-MS、IC、ICP、AAS等，普通根据平安性评价结果分析评价阈值AET选择可到达其能灵敏检出的分析方法，并应进展方法学验证，以证明所用方法可灵敏、准确地检出相应的可提取物。l2. 相互作用研讨l相互作用研讨由迁移实验和吸附实验组成。迁移实验用于监测从包装资

5、料中迁移并进入至制剂中的物质；吸附实验那么用于评价由于吸附或吸附作用能够引发的活性成分或功能性辅料含量的下降情况。l有些相互作用可在包装适用性研讨阶段发现，有些相互作用那么在稳定性研讨中方才显现。如在稳定性研讨中发现药品与包装资料发生相互作用并对药品的质量或平安性产生影响时，那么应查找缘由并采取相应的措施；如变卦包装，或是变卦贮藏条件等。l经过加速或长期留样的稳定性实验添加相应的检测目的化合物源于对包装组件资料组成的了解或是由提取研讨获得的可提取物信息，获得药品中含有的浸出物信息及包装资料对药物的吸附数据需扣除降解的含量降低部分。l2.1 迁移实验l当提取研讨结果显示含有一个或多个可提取物时，

6、那么有必要在研发阶段就进展迁移实验，并证明所用包装资料在拟定的接触方式及接触条件下，浸出物包括种类和含量不会改动制剂的有效性和稳定性，且不至于产生平安性风险。l通常，提取研讨中采用的提取溶剂只是在极性、pH值及离子强度等方面与制剂相近，因其并不是制剂的实践处方，且制剂中的活性成分或者某些辅料的特性，使得提取溶剂、真实制剂与包装资料的相互作用能够不同，即提取研讨获得的可提取物与真实制剂迁移实验获得的浸出物能够不一致。实践上，提取研讨的目的是尽能够多的了解包装组件资料能够的添加物质，并据此建立专属、灵敏、可行的分析方法；而迁移实验的目的那么是检测制剂中真实的浸出物情况，并据此进展平安性评价。l另应

7、留意的是，塑料包装资料中某些组分虽然可在提取研讨中获得，但在迁移实验及稳定性实验中其并不会迁移至制剂中，即是可提取物而不是浸出物。但是，该物质有能够在放置过程中发生降解或与其他成分反响，而这些降解物或反响产物可以迁移至制剂中。因此，在进展提取研讨的根底上，仍应采用制剂进展迁移实验。l迁移实验所用的分析方法通常会采用提取研讨过程中建立的分析测试方法，在进展浸出物测定时，普通无需反复进展全面的方法学验证，但因浸出物的浓度往往大大低于可提取物，故应再次确认方法的灵敏度调查方法的检测限，以证明其灵敏度可以到达有效检出浸出物的要求。但当浸出物与可提取物种类不一致时，即浸出物超出了可提取物范畴，可提取物检

8、测方法不适用时，那么应针对浸出物的情况建立新的分析测试方法，并对新建方法进展充分的方法学验证，以确保所建方法可灵敏、准确地检出相关的浸出物。l假设包装资料由不同的资料分层组成，那么不仅需求评价最内层成分迁移至药品中的能够性，还应思索中层、外层成分迁移至药品中的能够性，同时必需证明在外层的油墨或粘合剂不会迁移入药品中。l2.2 吸附实验l吸附实验是对活性成分或辅料能否会被吸附或浸入包装资料，进而导致的制剂质量改动所进展的研讨。l通常，吸附实验可经过制剂的稳定性实验添加相应的检测目的进展。例如，活性成分、防腐剂、抗氧剂含量等。l3. 平安性研讨l根据提取研讨获得的可提取物信息及迁移实验获得的浸出物

9、信息，分析汇总可提取物及浸出物的种类及含量，进展构造鉴定，并根据构造归属其毒性风险级别，经过文献及毒性数据库查询相关的毒性资料，换算成人每日允许最大暴露量Permitted Daily Exposure PDE，评价可提取物及浸出物能否存在平安性风险，即根据测定的可提取物及浸出物程度计算每日暴露量与毒理学评价中得到的PDE进展比较，作出包装系统能否与药品具有相容性的结论。l假设文献及毒性数据库无相关可提取物及浸出物的毒性资料，那么可对相应的可提取物进展平安性研讨，得到毒性数据，并换算成人每日允许最大暴露量PDE，评价可提取物及浸出物能否存在平安性风险，作出包装系统能否与药品具有相容性的结论。也

10、可按照引荐的平安性阈值Safety Concern Threshold，SCT0.15ug/日，评价浸出物能否存在平安性风险，作出包装系统能否与药品具有相容性的结论。相容性实验内容与分析方法相容性实验内容与分析方法 l本章节主要针对相容性研讨涉及的提取研讨、迁移研讨和吸附研讨实验的设计，以及能够用到的分析方法的适用范围进展论述。如有其他适宜的方法并阅历证可行，也可运用。值得留意的是，包装资料在注册上市前所进展的提取实验，其目的与本指点原那么强调的制剂研讨有所不同，因此在选择提取溶剂和提取条件时应有所偏重。l1.1包装样品前处置l将包装资料清洗干净，滤纸吸干后切成0.5cm2cm条状，作为供试品

11、，放入密闭容器内，参与提取溶剂浸没供试品进展浸提。可按表1所示选择供试品与提取溶剂的参与量，建议优先选择供试品外表积与提取溶剂的比例，当样品的外表积不能确定时，那么按供试质量量与提取溶剂的比例进展实验。l需求测定的数据包括：包装样品的尺寸长、宽、高、直径；正常包装情况下药品与包装资料直接接触部分的面积以及提取实验中包装资料与提取溶剂直接接触部分的外表积，假设包装样品与提取溶剂为双面接触，那么应计算两面的总面积；假设采用多个包装容器组件，那么应计算样品的总面积。包装资料与提取溶剂的接触外表积应高于包装资料与药品的实践接触面积，以尽能够添加可提取物的种类和数量，模拟消费、运输、储存和运用最差的条件

12、。l1.2选择提取溶剂l在包装资料注册上市前，对其性质进展全面评价时，应采用多种性质各异的提取溶剂对其进展提取实验，实际上，提取溶剂的性质、种类和体积应包括实践运用的一切情况。最理想的方法是将塑料包装资料完全溶解，使可提取物最大化。l在对药物制剂进展研讨时，在结合对包装资料进展全面评价的根底上，提取研讨中所用的提取溶剂性质应尽能够与实践包装的制剂一样或类似，重点思索pH、极性及离子强度等要素，建议在条件答应的前提下，优先选择拟包装的制剂或者模拟药液提取剂如不含药物的空白制剂作为提取溶剂。这种情况下，采用能将塑料包装资料完全溶解的提取溶剂，虽然能使可提取物最大化，但是这种提取溶剂的情况远远超出消

13、费、运输、储存和运用的实践最差条件，普通不引荐运用。l常可选择的提取溶剂包括注射用水、0.9%氯化钠注射液、pH 3.5缓冲液、pH 8.0缓冲液、10%或15%乙醇等；也可根据制剂的特性选择其他适宜的提取溶剂。l1.3确定提取条件l研讨显示物质在高温形状下的迁移速度要高于常温或低温形状下。在实验时需求思索消费工艺中能够的加热要素，如灭菌温度和时间。需求留意到，在高温条件下，对塑料资料会产生在常温或灭菌条件下不会发生的破坏作用，因此需对提取温度和时间进展分析和调查，以保证从包装资料中提取出尽能够多的可提取物，但又不致使添加物过度降解以致干扰实验。建议在选择提取温度时，思索灭菌温度并适当添加，但

14、不应使包装资料产生变形。l比如：某药物制剂采用121，15min作为灭菌条件，在进展提取实验时，提取条件的强度应高于该灭菌条件，可选择121，1小时或适当提高温度，并延伸提取时间，或选择其他适宜条件作为提取条件。l4在提取研讨中应对获得的相关可提取物进展鉴别、定量，并预测潜在的可浸出物，包括单体、起始物质、残留量、降解物质、分子量低于1000D的物质的添加剂或助剂等的检查。 l2.相互作用研讨l普通应选择包装资料或包装容器本身进展相互作用研讨，并根据原料药或辅料的理化性质以及制剂的特点确定相互作用研讨的详细内容以及实验强度，相互作用研讨调查工程可分为物理、化学、生物等几个方面。应至少采用3批制

15、剂与1批包装资料进展研讨。l2.1.1 确定迁移实验条件l确定迁移实验条件时，应充分思索药品在消费、储存、运输及运用过程中能够面临的最极端条件。普通建议选择该药品上市包装的最高浓度条件下，加速稳定性实验以及长期稳定性实验的条件下进展实验。在对不同浓度的产品进展研讨时，可采用矩阵法进展实验。l2.1.2调查时间点l调查时间点的设置应基于对药品包装资料性质的认识，包装资料与药品相互影响的趋势而设置。普通可参考影响要素实验、加速稳定性实验以及长期稳定性实验的调查时间点进展设置，至少应包括起点和终点，中间点可适当调整。l2.1.3 调查工程l普通情况下，应根据资料性质、药品的质量要求设置调查工程。迁移

16、研讨的调查工程除质量规范规定的工程外，还应关注提取实验中的可提取物，以及在放置过程中，资料成分中的降解物质或其他新生成物质。l2.1.4 调查样品的放置l 调查过程中，药品与包装容器应充分接触，并模拟药品的实践运用情况，设置放置位置时需充分思索密封件、标签或油墨的接触或影响。l2.1.5 在迁移研讨中应对相关的浸出物进展鉴别、定量，并评价浸出物的平安性。l2.2 吸附研讨l引荐选择该药品加速实验以及长期留样实验条件温度和时间进展吸附实验，通常可选择加速实验以及长期留样实验的调查时间点，按照药品规范进展检验，并根据调查对象如功能性辅料等适当添加检验工程，主要对药品以及拟调查辅料的含量、pH等工程

17、进展检查。l调查样品的放置要求与迁移研讨一样。l2.3 本底干扰研讨l为排除供试品本底的干扰，在对塑料包装容器进展提取实验时，应选择硼硅玻璃瓶或聚四氟乙烯瓶，以及聚四氟乙烯或聚丙烯塞，或其他惰性容器作为随行对照，但不宜选择橡胶塞作为密封件。l3. 分析方法l提取研讨和相互作用研讨应采用专属性强、准确、精细、灵敏的分析方法，以保证相容性实验结果的可靠性。目前可采用各种光谱、色谱以及联用方法，分别用于检测易挥发性物质、半挥发性物质、不挥发性物质、金属元素、无机离子等组分。l在进展定性研讨时，普通可选择如下方法：液相/质谱LC/MS、液相/核磁LC/NMR、气相/质谱GC/MS、气相/红外GC/IR

18、、离子色谱/质谱IC/MS、离线分光光度法配置制备技术，特别的检测方法，原子分光光度法扫描等。l在进展定量研讨时，普通可选择如下方法：总有机碳TOC、总无机碳TOA、气相/红外GC/IR、液相/紫外LC/UV、液相/质谱LC/MS、液相/蒸发光散射检测器(LC/ELSD、离子色谱IC、气相GC、气相/质谱GC/MS、原子分光光度法特殊物质分析等。l通常情况下，气相/质谱GC/MS可用于对可挥发或半挥发有机物进展分析；液相/质谱LC/MS可用于对半挥发及不挥发有机物进展分析；离子色谱IC可用于对无机阳离子和阴离子进展分析；凝胶排阻色谱IEC可用于对有机酸、碱进展分析；电感耦合等离子体原子发射分光

19、光度法ICP-AES、电感耦合等离子体原子发射质谱法ICP-MS可用于测定无机提取物质微量元素、包括重金属和硅。l为了保证分析方法的可靠性，需对分析方法进展验证，验证内容包括：准确度、精细度反复性、中间精细度和重现性、专属性、检测限、定量限、线性、范围和耐用性。由于痕量分析的特殊性，应特别关注分析仪器、各验证内容的可接受性。实验结果分析与平安性评价实验结果分析与平安性评价 l根据提取研讨及迁移实验获得的可提取物、浸出物信息，分析汇总可提取物及浸出物的种类及含量，进展构造鉴定，经过平安性研讨分析其平安性风险程度，作出包装系统能否与药品具有相容性的结论。l1、提取实验l1.1假设提取溶液中可提取物

20、为附件4所列的常用添加剂，且其含量不高于相应的限制要求时，可以为包装资料与药品具有相容性。l1.2假设提取溶液中可提取物非附件4所列的常用添加剂，需根据文献或实验获得各可提取物的人每日允许最大暴露量permitted daily exposure, PDE。l1.3假设提取溶液中可提取物非附件4所列的常用添加剂，又不能获得PDE数据时，其引荐的平安性阈值Safety Concern Threshold，SCT为0.15ug/日。 l1.4根据可提取物的PDE或SCT、每日最大用药剂量以及制剂包装情况提取实验中运用容器的数量；与提取溶剂直接接触的外表积；制剂消费、运输、贮藏和运用过程中与药液直接

21、接触部分的外表积等计算每单个包装容器中，各可提取物的最大允许的实践浓度，并以此作为分析评价限制Analytical Evaluation Threshold，AET。l1.5假设提取溶液中可提取物的含量低于AET，那么普通可以为该可提取物的量不会改动药品的有效性和稳定性，平安性风险小，那么在后续的迁移实验以及其他实验中可简化对该成分的研讨，但是需求留意的是仍应该在后续的迁移研讨中对该成分能够产生的降解产物或者相关产物等进展调查。l假设提取溶液中可提取物的含量高于AET，可改换包装资料或进展相关的平安性评价。l1.6在提交注册申报资料时，应提供可提取物的PDE、AET等数据及其计算过程。假设以为

22、无需对某提取物进展后续的迁移研讨，需提供相应的支持性数据以及分析报告。l假设浸出物的含量高于SCT，建议改换包装资料。在不改换包装资料时，应进展相关的平安性评价，评价可提取物和/或浸出物的平安性风险。l假设浸出物含量高于PDE，那么以为包装资料与药品不具有相容性，建议改换包装资料。l2、迁移实验l迁移实验结果可参考以上提取实验的方法进展评价，假设浸出物含量小于PDE或SCT时，那么以为浸出物的量不会改动药品的有效性和稳定性，平安性风险小，以为包装资料与药品具有相容性。l3、假设吸附实验结果显示包装资料对药物或辅料存在较强吸附，并对药质量量产生了显著影响，建议改换包装资料。l取溶剂通常应具有与制

23、剂一样或类似的理化性质，重点思索pH、极性及离子强度等；提取条件普统统过提高加热温度和延伸加热时间的方式尽量多地提取出包装资料中的可提取物；同时还应留意提取资料的制备及与提取溶剂适宜的计量配比，即资料的外表积或分量与溶剂的体积比。 欧盟相关规定直接接触的塑料 包装的指南直接接触的塑料包装资料的指南l指南目的：上市恳求所需提交的资料l指南范围：直接接触活性物质药品的塑料资料；不包含弹性体、天然橡胶、合成橡胶；不包括瓶盖系统的功能特性。直接接触的塑料包装资料的指南l上市恳求需求提供的文件l需求递交申报的数据l提取物研讨l相互作用研讨l毒理学资料药品制剂用塑料包装 口服给药和非眼用的部分用药吸入、注

24、射给药和眼部用药 固体制剂非固体制剂是不是概述规范概述规范相互作用研讨概述规范提取物研讨相互作用研讨毒理学信息固体制剂非固体制剂概述规范如有需求相互作用研讨欧洲药典、成员国药典收载的资料是不是概述规范相互作用研讨欧洲药典、成员国药典收载的资料和/或者食品包装法规相关资料概述规范提取物研讨相互作用研讨毒理学信息需求申报的数据规范3.2l参照欧洲药典或成员国药典的相关章节。l不被包含在药典中的种类，应建立企标。l企标在建立时应思索药典中的通用方法。企标应涵盖的内容l资料描画l资料鉴别l特性，如机械性能、物理参数l假设该资料包装非固体药品，企标中应包含更多内容。la.主要添加剂的鉴别，尤其是能够迁移

25、的成分。lb. 着色剂的鉴别lc.提取物的成分和数量：提取物研讨提取物研讨l塑料资料盛装活性物质或药用产品时，必需提供提取物或迁移物的毒理学数据。l假设塑料资料或添加剂在欧洲药典或成员国药典中有提及或被证明适用于食品包装，那么不需求。l对于非常规塑料资料和添加剂，预期用途为吸入，非肠道或眼科用，即使被证明适用于食品包装，也要提供毒理学信息。提取物研讨l模拟剂浸泡实验l加严条件以提高提取效率l选择适宜的溶剂，与药物性质类似l提取物的种类和数量应在规范中列出美国的药用容器及瓶盖系统指南指南简介lCMCCC化学消费控制结合委员会包装技术分会，CDER药品评价和研讨中心，CBER生物制品评价和研讨中心

26、结合起草。 l此文件提供了关于人用药和生物制品的密封包装恳求的根本准那么 。l必需本着科学的原那么，根据药品组成、剂型、给药途径来选用包装。验收准那么必需建立在详细某个药品及其包装的实验数据根底上，并须保证包装消费的质量稳定。l包含对包装过程的要求 相关法规l联邦食品药品化装品法案：501/502/505l联邦法规l21CFR.211CGMPl16CFR.1700-1702 Special Packagingl21CFR.174-186 Indirect Food Additive RegulationlUSP药品申报需求提供的包装资料 l描画l适用性资料l质量控制资料l稳定性数据包含包装适用

27、性资料 维护性1.光照、活性气体、透湿2.溶剂的损失或走漏3.微生物污染平安性1.一切塑料，粘合剂等的化学组成2.提取物 橡胶、玻璃、塑料：USP相关章节的化学分析 塑料和金属涂层：USP生物平安评价实验 必要时运用药物作为提取介质 有热灭菌工艺塑料、橡胶容器分析121灭菌1小时后得到的提取物结果我国的相容性要求l我国：相容性Compatibilityl调查药品包装资料与药物之间能否发生迁移或吸附等景象，进而影响药物质量而进展的一种实验 。l可控环境l实验模型l相互的或一方面的迁移、蜕变相容性相容性研讨研讨 提取物研讨提取物研讨 相互作用研讨相互作用研讨 迁移研讨迁移研讨 吸附研讨吸附研讨提取

28、物研讨提取物研讨l模拟剂浸泡实验l确认提取物的种类，为进一步的迁移研讨做预备l提取物的种类和数量应在规范中列出A原组成成分 Primary Constituent 配方成分基本成分、添加剂、稳定剂等杂质配方成分中的微量组分污染物生产过程引入的物质B次级组成成分Secondary Constituent降解产物生产过程中由于物理化学作用而产生的物质相互作用研讨相互作用研讨l相互作用的风险需求根据每个药品进展广泛和适宜的研讨。l迁移研讨:监测塑料中的物质迁移入药品l吸附研讨:评价吸附导致的药品含量减少相容性实验指点原那么lYBB00142002l加速实验l长期实验l特别要求l过程要求l必要时思索运

29、用过程的相容性迁移实验迁移实验l客户提供产品根本配方，如主成分及添加剂成分l对样品中的添加剂成分经过提取物实验进展确认l确定需进展迁移实验的添加剂成分l进展迁移实验资料的组成高分子聚合物添加剂1添加剂2高分子聚合物2添加剂1高分子聚合物1添加剂3添加剂2常用添加剂酚类抗氧剂酚类抗氧剂非酚类抗氧剂非酚类抗氧剂除酸剂除酸剂常用酚类抗氧剂常用酚类抗氧剂l抗氧剂1010：欧洲药典add09l 四-3,5-二叔丁基-4-羟基苯基丙酸季戊四醇酯，l C73H108O12，CAS号：6683-19-8 l抗氧剂168 ：欧洲药典add12l 亚磷酸三2,4-二叔丁基苯基酯，l C42H63O3P，CAS号：

30、31570-04-4 l抗氧剂1076 ：欧洲药典add11l -3,5-二叔丁基-4-羟基苯基丙酸十八碳醇酯，l C35H62O3，CAS：2082-79-3l抗氧剂330 ：欧洲药典add10l 1,3,5-三甲基-2,4,6-三3,5-二叔丁基-4-羟基苄基苯，l C54H78O3，CAS号：1709-70-2常用酚类抗氧剂常用酚类抗氧剂l有单独运用，也有区分主次混合运用l欧洲药典3.1.6非肠道制剂及眼科制剂用容器用聚丙烯对酚类抗氧剂的限制规定：单个不得过0.3；总量不得过0.3常用酚类抗氧剂常用酚类抗氧剂l检测技术：HPLCl样品预处置l资料中酚类抗氧剂的测定参照欧洲药典采用有机溶剂提取的方法，换用溶剂时思索溶解度、提取效果等