201600编辑部文内修改--两种剂量硼替佐米联合双膦酸盐治疗多发性骨髓瘤骨病临床对比研究1已修改

1、请在此掇注稿上修改!具体意见：作者对收治的多发性骨髓瘤骨病患者共150例，以随机区组法分为A组（75例）和B组（75例），分别采用常规剂量与减低剂量硼替佐米联合双瞬酸盐治疗，比较两组患者临床疗效，生活质量改善率、治疗前后NRST分、IL-6、CRP水平及不良反应发生率等。结果发现：常规剂量与减低剂量硼替佐米联合双瞬酸盐治疗多发性骨髓瘤骨病在缓解疼痛和控制病情进展方面效果接近；但减低剂量硼替佐米应用可有效改善生活质量和降低不良反应作用发生风险。评审意见：1.格式和统计学及图表合乎本刊要求。2.是篇临床性分析文章，有实验室一些数据，但是，但鉴于研究人选样本量少、随访时间短及单一中心等因素制约，所得

2、结论还有待更大规模多中心随机对照临床试验确证。编辑部意见：1请按审稿专家意见和编辑部文内修改批注逐条认真修改（在批注稿上修改），并修改说明中回答审稿专家和编辑部文内批注所提出的问题，把“最终状态”修改稿和修改说明在2周内传回编辑部，以免反复退修延误稿件处理时间。2补全英文摘要中与中文完全一致的的作者名、单位名称及其所在城市名称和邮码。3通讯作者技术职称不得低于其他署名作者。其他署名作者如有高职，应由高职作者担任通讯作者，以示负文责。4正文中序数字“I、口、W”不得用大字英文字母拼凑！5结果表1的描述文字与表格脚注矛盾。表2中应注明是与哪组比较。6参考文献录入格式与本刊要求不符。请上网重新查阅并

3、核对文献，严格按本刊录入格式要求录入参考文献（包括空格、斜体和标点符号等）。删除文献序号的方括号“”，半角状态下标点符号后空1格，“etal”为斜体，删除文献符号“J”，年份后为分号“；”。7欢迎引用本刊近年来相关内容文献。两种剂量硼替佐米联合双腐酸盐治疗多发性骨髓瘤骨病临床对比研究梁波，尹俊杰，王中良，展新荣河南省新乡市中心医院血液科，河南新乡453000摘要目的：探讨常规剂量与减低剂量硼替佐米联合双瞬酸盐治疗多发性骨髓瘤骨病临床疗效及安全性差异。方法：选取本院2011年3月-2015年7月收治多发性骨髓瘤骨病患者150例，以随机区组法分为A、B2组，每组病例数各75例，分别采用常规剂量与减

4、低剂量硼替佐米联合双瞬酸盐治疗，比较两组患者临床疗效，生活质量改善率、治疗前后NRS评分、IL-6、CRP水平及不良反应发生率等。结果：两组患者临床疗效无显著差异(P>0.05);B组患者生活质量改善率显著高于A组(P<0.05);两组患者治疗后NRS评分、IL-6及CRP水平组间比较差异无统计学意义(P>0.05);两组患者中性粒细胞减少和血小板减少发生率比较差异无统计学意义(P>0.05);B组患者周围神经病变、恶心呕吐、带状疱疹及乏力发生率均显著低于A组(P<0.05)。结论：常规剂量与减低剂量硼替佐米联合双瞬酸盐治疗多发性骨髓瘤骨病在缓解疼痛和控制病情进展

5、方面效果接近；低剂量硼替佐米可有效改善患者生活质量和降低不良反应作用发生风险。关键词硼替佐米；双瞬酸盐；多发性骨髓瘤骨病ClinicalComparativeStudyofTwoKindsofBortezomibDosesinCombinationwithBisphosphonatesintheTreatmentofMultipleMyelomaLiangB,YinJJ,WangZL,ZhanXRHematologyDepartmentofCentralHospitalinXinxiangCity,XinxiangCity,HenanProvince,453000与中文一致的作者名单位Corr

6、espondingAuthor:LIANGBo,VisitingPhysician.E-mail:maminglunAbstractObjective:Toinvestigatetheclinicaleffectandsafetydifferencesofconventionaldoseandreductiondoseofbortezomibincombinationwithbisphosphonatesinthetreatmentofmultiplemyeloma.Methods:150patientswithmultiplemyelomawerechosenintheperiodfromM

7、arch2011toJuly2015andrandomlydividedinto2groupsincludingAgroup(75patients)withconventionaldoseofbortezomibandBgroup(75patients)withreductiondoseofbortezomibonthebasisofbisphosphonates;andtheclinicaleffect,theimprovementrateoflifequality,NRSscore,levelsofIL-6andCRPbeforeandaftertreatmentandtheinciden

8、ceofadverseeffectsof2groupswerecompared.Results:Therewasnosignificantdifferenceintheclinicaleffectsbetween2groups(P0.05).TheimprovementrateoflifequalityofBgroupwassignificantlybetterthanAgroup(P<0.05).TherewasnosignificantdifferenceintheNRSscore,levelsofIL-6andCRPaftertreatmentbetween2groups(P<

9、;0.05).Therewasnosignificantdifferenceintheincidenceofneutrophilreductionandthrombocytopeniabetween2groups(P<0.05).TheincidenceofBiPN,nauseaandvomiting,herpeszosterandfatigueofBgroupwassignificantlylowerthanAgroup(P<0.05).Conclusion:Conventionaldoseandreductiondoseofbortezomibincombinationwith

10、bisphosphonatesinthetreatmentofmultiplemyelomapossessthesameeffectsincludingpainreliefanddiseaseprogressioncontrol;butreductiondoseofbortezomibapplicationcanefficientlyimprovethequalityoflifeandreducetheriskofadversereactions.KeyWordsbortezomib;bisphosphonates;multiplemyeloma多发性骨髓瘤(Multiplemyeloma,M

11、M)是一种以浆细胞异常增生为主要特征的血液系统常见恶性肿瘤，流行病学研究显示，其患者人数约占血液系统肿瘤总数12%-15%1;而多发性骨髓瘤骨病是其主要并发症类型之一，发生率高达75%-90%;患者常以严重骨痛及骨质破坏为主要表现，亦是导致生活质量下降及死亡重要原因2-3。目前西医采用硼替佐米为主化疗方案用于多发性骨髓瘤治疗效果良好，但在硼替佐米剂量选择方面尚无明确定论。本次研究以本院2011年3月-2015年7月收治多发性骨髓瘤骨病患者共150例，分别采用常规剂量与减低剂量硼替佐米联合双瞬酸盐治疗，比较两组患者临床疗效，生活质量改善率、治疗前后NRS评分、IL-6、CRP水平及不良反应发生率

12、等，探讨两种剂量硼替佐米联合双瞬酸盐治疗多发性骨髓瘤骨病临床疗效及安全性差异。材料和方法临床资料研究对象选取本院2011年3月-2015年7月收治多发性骨髓瘤骨病患者共150例，以随机区组法分为A和B组，每组各75例；A组患者中男性42例，女性33例，平均年龄54.93M.85（47=74）岁，病程3个月-2年，平均病程为（1.22±0.47）年，按照ISS临床分期划分，I期11例，n期45例，出期19例；B组患者中男性40例，女性35例，平均年龄55.074.89（45-71）岁，病程4个月-2年，平均病程为（1.26±0.51）年，按照ISS临床分期划分，I期14例，n

13、期44例，出期17例。两组患者一般资料比较差异无统计学意义（P>0.05）。纳入和排除标准符合张之南等主编血液病学临床诊断标准4;以骨痛为主要临床表现，且X线检查可见虫蚀样溶骨性损害病灶；初次诊断；研究方案经医院伦理委员会批准；患者及家属知情同意。排除标准：严重脏器功能障碍；合并精神系统疾病；妊娠哺乳期女性；药物过敏；临床资料不全。治疗方案两组患者均给予阿霉素（10mg/m2静脉注射，d1-4）和地塞米松（40mg静脉滴注，d1-4）。A组患者给予常规剂量硼替佐米治疗，即1.2-1.3mg/m2静脉滴注，d14,8,11;B组患者给予减低剂量硼替佐米治疗，即1.0-1.1mg/m2静脉滴

14、注，d1,4,8,11;同时加用吵来瞬酸4mg静脉滴注，d1;化疗间歇期均给予沙利度胺口服，平均剂量100mg/d;两组患者均以21d为一疗程，共行3-6个疗程。观察指标记录患者生活质量改善例数，计算生活质量改善率；以KPS评分治疗后较治疗前增加10分判定为生活质量改善；疼痛程度评价采用疼痛数字评分法（NRS）,分值0-10分，分值越高提示疼痛程度越严重；IL-6和CRP指标检测采用美国贝克曼库尔特公司生产AU5800全自动生化分析仪；药物毒副作用判定标准参照美国国立癌症研究所药物毒性评价标准（NCI-CTC）5,包括中性粒白细胞减少、血小板减少、周围神经病变、恶心呕吐、带状疱疹及乏力等。疗效

15、判定标准依据WHO疼痛分度标准进行疗效判定6：显效，疼痛下降>n度；有效，疼痛下降I-n度，患者可耐受；无效，疼痛分度无变化或加重。临床治疗总有效率=（显效例数+有效例数）/总例数X100.00%。统计学分析本次研究数据录入、查重及逻辑纠错采用Epidata3.10软件，数据分析采用SPSS13.0软件；其中计量资料采用t检验，以（均数即准差）表示；11数资料采用Fisher确切概率法，以百分比（）表示；检验水准为a=0.05结果两组患者临床疗效比较两组患者临床疗效比较差异无统计学意义（P>0.05）（表1）。Tablel.Comparisonoftheclinicaleffect

16、sbetween2groupsGroupnCRPRSDPDTotalefficacy(%)Agroup75203614574.67Bgroup75183516670.66两组患者生活质量改善率比较B组患者生活质量改善率显著高于A组（P<0.05）（表2）。Table2.Comparisonoftheimprovementrateoflifequalitybetween2groupsGroupntheimprovementcasesoflifequalitytheimprovementrateoflifequality(%)Agroup753546.67Bgroup755269.33XP&

17、lt;0.05,comparedwithAgroup.两组患者治疗前后NRS评分比较两组患者治疗后NRS评分均显著低于治疗前（P<0.05）;两组患者治疗后NRS评分组间比较差异无统计学意义（P>0.05）（表3）。Table3.ComparisonoftheNRSscoresbeforeandaftertreatmentbetween2groupsGroupcasesbeforetreatmentaftertreatmentAgroup757.461.664.160;59#Bgroup757.611.754.440;65#P<0.05,comparedwithbeforet

18、reatment两组患者治疗前后IL-6和CRP水平比较两组患者治疗后IL-6和CRP水平均显著低于治疗前(P<0.05);两组患者治疗后IL-6和CRP水平组间比较差异无统计学意义(P>0.05)(表4)。Table4.ComparisonofthelevelsofIL-6andCRPbeforeandaftertreatmentbetween2groupsGroupcasesIL-6ng/mlCRPmg/LbeforetreatmentaftertreatmentbeforetreatmentaftertreatmentAgroup7513.46上667.101.19#9.72

19、1.768.131.20#Bgroup7513.61上757.281.23#9.631.808.301.25#P<0.05,comparedwithbeforetreatment两组患者药物毒副作用发生率比较两组患者中性粒细胞减少和血小板减少发生率比较差异无统计学意义（P>0.05）;B组患者周围神经病变、恶心呕吐、带状疱疹及乏力发生率均显著低于A组（P<0.05）（表5）。Table5.Comparisonoftheincidenceofadverseeffectsbetween2groupsn,%GroupcasesNeutrophilleukocytereduction

20、ThrombocytopeniaBiPNNauseaandvomitingherpeszosterfatigueAgroup7515(20.00)7(9.33)12(16.00)43(57.33)21(28.00)30(40.00Bgroup7511(14.67)5(6.67)1(1.33)X16(21.33)X56.678(10.67)XP<0.05,comparedwithAgroup.已有研究显示，我国多发性骨髓瘤发病率呈逐年增高趋势，且80%以上患者继发出现溶骨性骨病变，而由此造成骨痛、病理性骨折及脊髓压迫已成为导致死亡重要原因7。如何有效控制多发性骨髓瘤骨病患者病情进展，降低疼

21、痛程度及提高生活质量已成为医学界关注的热点和难点之一。目前医学界认为多发性骨髓瘤骨病临床治疗应以缓解疼痛、改善生活质量及预防骨不良事件发生为主要原则。其中化疗方案是多发性骨髓瘤骨病临床治疗基础，但常规化疗已被证实无法有效缓解多发性骨髓瘤骨病，且复发风险居高不下8。硼替佐米是一种蛋白酶体抑制剂类抗肿瘤药物，其主要作用机制为通过直接抑制真核细胞26S蛋白酶体功能，阻断多种蛋白质降解过程，干扰NF-KB信号通路及骨髓基质细胞粘附，从而达到加快肿瘤细胞死亡的目的9;近年来研究还证实其还能够显著提高肿瘤细胞对周围环境化疗敏感性，降低其他化疗药物耐药性10。但常规剂量硼替佐米辅助治疗多发性骨髓瘤骨病尽管可

22、获得明确病情缓解效果，但由此产生不良反应特别是周围神经病变发生风险较高，严重影响治疗依从性11。鉴于以往确定硼替佐米标准剂量临床试验研究人群主要是欧美国家患者，笔者认为依据种族遗传体质差异所带来药物耐受性差异，可通过降低剂量来获得更好药物安全性方面临床收益。本研究结果显示，两组患者临床疗效，治疗后NRS评分、IL-6及CRP水平比较差异无统计学意义（P>0.05）,提示两种剂量硼替佐米联合双瞬酸盐治疗多发性骨髓瘤骨病具有相近疼痛缓解和病情控制效果。已有研究显示，多发性骨髓瘤骨病患者体内IL-6和CRP水平与病情严重程度呈正相关，且可作为肿瘤负荷及预后评价关键指标之一12。B组患者生活质量

23、改善率显著高于A组（P<0.05）;两组患者中性粒细胞减少和血小板减少发生率无明显差异（P>0.05）;B组患者周围神经病变、恶心呕吐、带状疱疹及乏力发生率均显著低于A组（P<0.05）,证实减低剂量硼替佐米用于多发性骨髓瘤骨病治疗有助于提高生活质量，降低不良反应发生风险；笔者认为减少硼替佐米给药剂量后不良反应发生率下降是引起患者生活质量提高主要原因。已有研究显示，神经毒性是限制硼替佐米应用剂量主要因素之一。硼替佐米在抑制26S蛋白酶体、影响蛋白调节并干扰泛素化蛋白降解方面作用，可导致大鼠背根节神经元胞质中蛋白聚集体堆积，这被认为在BiPN发生发展过程中发挥着重要作用13。同

24、时背根神经节施旺细胞细胞器损伤及神经纤维内钙离子平衡紊乱亦参与其中；其中钙离子水平异常可激活神经纤维去极化，诱发其自发性放电，最终导致疼痛与感觉异常现象发生14。综上所述，常规剂量与减低剂量硼替佐米联合双瞬酸盐治疗多发性骨髓瘤骨病在缓解疼痛和控制病情进展方面效果接近；但减低剂量硼替佐米应用可有效改善生活质量和降低不良反应作用发生风险。但鉴于研究入选样本量少、随访时间短及单一中心等因素制约，所得结论还有待更大规模多中心随机对照临床试验确证。参考文献1 TerposE,MorganG,DimopoulosMA,etal.InternationalMyelomaWorkingGrouprecomme

25、ndationsforthetreatmentofmultiplemyeloma-relatedbonedisease.JClinOncol,2013;31（18）:2347-2357.2 肖萍萍，陈君敏，叶德富.吵来瞬酸对多发性骨髓瘤成骨细胞增殖及其RANKL-OPG表达的影响.中国药理学通报，2011;27（10）:1392-1396.3 苏基潼,周立宇，徐黎，等.偏小剂量的硼替佐米联合地塞米松治疗初发多发性骨髓瘤疗效观察.癌症进展，2012;10（1）:80-83.请上网重新查阅并核对文献，严格按本刊录入格式要求录入参考文献（包括空格、斜体和标点符号等)。删除文献序号的方括号“”，半角状态下标点符号后空1格，“etal”为斜体，删除文献符号“J”，年份后为分号“；”，4 张之南，郝玉书，赵永强，等.血液病学.北京：人民卫生出版社，2011:1084.5 张之南.血液病诊断及疗效标准.3版.北京：科学出版社，2007:232-235.6 高维，李晓进，张学美，等.破骨细胞活化因子与骨髓瘤骨病的关系.实用医学杂志，2012;28(23):3947-3950.7 张曦，常春康，张征，等.双磷酸盐联合化疗对多发性骨髓瘤患