天然药化第4章蒽醌类

1、第四章第四章 醌类醌类 天然药物化学研究所天然药物化学研究所 范培红范培红2015年年10月月香豆素木脂素苯丙素醌类化合物：醌类化合物：分子内具有不饱和环二酮结构（醌式结构）或容易转变成这样结构的天然有机化合物醌蒽醌蒽醌（anthraquinones）苯醌苯醌（benzoquinones）萘醌萘醌（naphthoquinones）醌类化合物醌类化合物（quinones）菲醌菲醌（phenanthraquinone）醌类的发现：醌类的发现：源于染料工业，是广泛存在于植物界的一种色素，作为天然染料广泛应用。合成染料工业兴起后被忽视，但发现起药用价值后，再度引起重视，并成为研究热点。茜草根紫草紫草l

2、脂溶性抗氧化剂l（电子传递）l免疫增强l延缓衰老OOCH3H3OOCH3HnOOCH3K1K2K3主要内容结构类型结构类型1 1理化性质与呈色反应理化性质与呈色反应2 2提取分离提取分离3 3结构测定结构测定4 4学习要求 掌握醌类化合物的结构类型、理化性质 提取分离方法 熟悉苯醌、萘醌、菲醌、蒽醌典型化合物 熟悉蒽醌的波谱特征 了解醌类化合物的生物活性 认识醌类天然药物的重要性 第一节 醌类化合物的结构类型蒽醌蒽醌（anthraquinones）苯醌苯醌（benzoquinones）萘醌萘醌（naphthoquinones）醌类化合物醌类化合物（quinones）菲醌菲醌（phenanthr

3、aquinone） 是具有醌型结构的最简单化合物是具有醌型结构的最简单化合物; 按其结构可分为按其结构可分为邻苯醌邻苯醌及及对苯醌对苯醌两大类两大类; 邻苯醌不稳定，故天然存在的苯醌化合物多为对苯醌衍邻苯醌不稳定，故天然存在的苯醌化合物多为对苯醌衍生物，其母核上常有生物，其母核上常有-OH、-OCH3、-CH3等基团取代等基团取代;一、一、 苯醌类苯醌类 (benzoquinones)OOOO对苯醌邻苯醌 苯醌类化合物具有一定的生物活性。 中药凤眼草的果实中得到的2,6-二甲氧基苯醌有抗菌作用； 白花酸藤果中得到的信筒子醌有驱肠内寄生虫作用。OOOCH3H3COOO(CH2)10CH3HOOH

4、2,6-二甲氧基苯醌2,6-dimethoxybenzoquinone信筒子醌embelin 邻苯醌和对苯醌均可由相应的二元酚氧化制得;OHOHOOOOHOHOOO二、 萘醌类 (naphthoquinones) -(1,4)萘醌萘醌 -(1,2)萘醌萘醌 amphi-(2,6)萘醌萘醌 目前从自然界得到的几乎均为目前从自然界得到的几乎均为 - -萘醌萘醌类。类。 -萘醌类是黄色结晶，可升华，微溶于水，能溶于乙萘醌类是黄色结晶，可升华，微溶于水，能溶于乙醇和乙醚。醇和乙醚。 天然萘醌衍生物多为天然萘醌衍生物多为橙黄色橙黄色或或橙红色橙红色结晶，个别为结晶，个别为紫紫色色结晶。结晶。 许多萘醌类

5、有很明显的生物活性。许多萘醌类有很明显的生物活性。OOOOOO 从中药紫草及软紫草中分得一系列萘醌类衍生物，有止血、抗炎、抗菌、抗病毒及抗癌作用。紫紫 草草Lithospermum erythrorhizonOOOHOHCHCH2CHRCCH3CH3紫草素 R=异紫草素 R=OHOH软紫草软紫草Arnebia euchroma 维生素K类是一类自然界存在的萘醌衍生物，主要包括VK1、VK2 (肠道细菌合成)、VK3，具有促进血液凝固作用，可用于新生儿出血、肝硬化及闭塞性黄疸出血等。OOCH3H3OOCH3HnOOCH3K1K2K3三、菲醌类 (phenanthraquinone)邻菲醌邻菲醌

6、(I) 邻菲醌邻菲醌 (II) 对菲醌对菲醌OOOOOO天然菲醌衍生物包括邻醌及对醌两种类型。OOO丹参醌 IIAtanshinoone IIA丹参丹参Salvia miltiorrhiza 抗菌、扩张冠状动脉；治疗冠心病和心肌梗塞；四、蒽醌类 (anthraquinones)蒽醌衍生物蒽醌衍生物茜草素型茜草素型大黄素型大黄素型蒽醌类蒽醌类蒽酚衍生物蒽酚衍生物二蒽酮类衍生物二蒽酮类衍生物(一) 蒽醌类 (anthraquinones)OO123456788a9a4a10a9101, 4, 5, 8-位为位为 -位位;2, 3, 6, 7-位为位为 -位位;9, 10-位为位为meso-位位;O

7、OHOOOHHOOOH蒽醌氧化蒽酚蒽酮蒽酚大黄素型大黄素型:羟基分布在两侧羟基分布在两侧苯环上，多数化苯环上，多数化合物呈黄色。合物呈黄色。茜草素型茜草素型:羟基分布在一侧羟基分布在一侧苯环上，多数化苯环上，多数化合物呈橙黄至橙合物呈橙黄至橙红色。红色。 蒽醌衍生物：天然蒽醌有1,2-蒽醌、1,4-蒽醌、9,10-蒽醌，但由于C-9、C-10位氧化产物较为稳定，故9,10-蒽醌最为常见。蒽醌母核上多有羟基取代，根据羟基取代位置不同，可将羟基蒽醌分为两大类:大黄素型羟基蒽醌OOOHOHR1R2R1=CH3 R2=H 大黄酚R1=CH3 R2=OH 大黄素R1=CH3 R2=OCH3 大黄素甲醚R

8、1=H R2=CH2OH 芦荟大黄素R1=H R2=COOH 大黄酸大黄大黄Rheum palmatum 虎杖虎杖Polygonum cuspidatum 茜草素型羟基蒽醌茜茜 草草Rubia cordifoliaR1=OH R2=H R3=H 茜草素R1=OH R2=H R3=OH 羟基茜草素R1=OH R2=COOH R3=OH 伪羟基茜草素OOOHR1R2R3 蒽醌在酸性条件下被还原，生成蒽酚及其互变异构体蒽酮； 蒽酚及蒽酮类一般只在存于新鲜植物中，存放期间易被氧化，生成蒽醌类； 蒽酚的中位羟基与糖缩合成苷后，则难以被氧化，较稳定，因为形成的苷只有被水解除去糖才易被氧化而转变为蒽醌衍生物

9、；(二) 蒽酚及蒽酮OOH芦荟苷 可看作是两分子的蒽酮脱去一分子氢后相互结合而成。又分为中位连接(C-10C10)和位(C-1C-1或C-4C-4)相连；这类物质多为黄色结晶，多以苷的形式存在，若催化加氢还原则生成二分子蒽酮，用三氯化铁氧化则生成二分子蒽醌; (三三) 二蒽酮衍生物二蒽酮衍生物OOHHOO中位 二蒽 酮位 二蒽 酮番泻叶番泻叶Folium Sennae (Senna Leaf )OOHOOOOHCOOHCOOHglcglcHHOOHOOOOHCOOHCOOHglcglcHHOOHOOOOHCH2OHCOOHglcglcHHOOHOOOOHCH2OHCOOHglcglcHH番泻苷

10、 Asennoside A番泻苷 Bsennoside B番泻苷 Csennoside C番泻苷 Dsennoside DOOHOOOOHCOOHCOOHglcglcHHOOHOHCOOH番泻苷A大黄酸蒽酮 葡萄糖苷2肠道微生物+2 glucose 现在已知道，大黄泻下作用的有效成分不下20余种，在体内真正起泻下作用的物质是大黄中的番泻苷A受大肠内细菌作用的还原产物，但不是番泻苷元，而是大黄酸蒽酮或其8-葡萄糖苷。但这仍不能完全代表大黄的泻下效力，大黄中还有起协同作用的物质或其它泻下作用较强的物质存在。 (四) 萘骈二蒽酮衍生物OOOOOOOO 金丝桃属某些植物如贯叶连翘、小连翘中含有的金丝桃

11、素(hypericin)、假金丝桃素(pseudohypericin)均为萘骈二蒽酮衍生物。贯叶连翘贯叶连翘 Hypericum perforatumSt Johns Wort 抗抑郁、抗病毒抗抑郁、抗病毒 贯叶连翘很早在欧洲被用于镇静、抗抑郁及其他中枢神经系统疾病。德国于1991年6月上市了一个以金丝桃素为标准的新的抗抑郁药。目前，贯叶连翘的标准化水提取物含有0.15%的金丝桃素和5%的hyperforin。 目前国际上对金丝桃属植物的兴趣，很大程度上是由于金丝桃素和伪金丝桃素的抗病毒作用。研究表明，两种化合物在体外强烈地抑制各种逆转录病毒，包括人免疫缺陷病毒(HIV)，有报道认为金丝桃素在

12、细胞内的HIV-1抑制作用是由于其与感染细胞中残留的毒粒成分相结合所致，是一种有杀病毒作用的药物。 识别下列化合物的二级结构类型？练习第二节 醌类的理化性质与呈色反应理化性质理化性质 物理性质物理性质化学性质化学性质一、物理性质物理性质物理性质物理性质性状性状醌类化合物母核引醌类化合物母核引入酚羟基等助色团，入酚羟基等助色团，表现一定的颜色，表现一定的颜色，取代越多，颜色越取代越多，颜色越深。深。升华性升华性游离的醌类化合物游离的醌类化合物具升华性。小分子具升华性。小分子苯醌及萘醌还具挥苯醌及萘醌还具挥发性，可随水蒸气发性，可随水蒸气蒸馏蒸馏。溶解度溶解度游离醌类极性较小，游离醌类极性较小，一

13、般溶于乙醇、乙一般溶于乙醇、乙醚、苯、氯仿。醚、苯、氯仿。成苷后极性增大，成苷后极性增大，易溶于乙醇、甲醇。易溶于乙醇、甲醇。二、化学性质(一) 酸性OOOHOOOH 醌核上的羟基取代相当于醌核上的羟基取代相当于插烯酸插烯酸结构，酸性与羧结构，酸性与羧基取代相当，可溶于基取代相当，可溶于5% NaHCO3溶液。溶液。酸性强弱顺序：酸性强弱顺序：含含-COOH 含含2个以上个以上 -OH 含含1个个 -OH 含含2个个 -OH 含含1个个 -OH 5% NaHCO3 5% Na2CO3 1% NaOH 5% NaOH OOHOOOOH -OH -OH练习 比较下列化合物酸性强弱？ABCD无色亚无

14、色亚甲蓝甲蓝活性次甲活性次甲基试剂基试剂亚硝基二亚硝基二甲基苯胺甲基苯胺金属离子金属离子Feigl反应反应Borntragers 反应反应(二二) 颜色反应颜色反应1. Feigl反应取醌类化合物水或苯溶液取醌类化合物水或苯溶液1滴，加入滴，加入25Na2CO3水溶液，水溶液，4HCHO及及5邻二硝基苯的苯溶液各邻二硝基苯的苯溶液各1滴，混合后置水浴加热，滴，混合后置水浴加热，14分钟内产生分钟内产生紫色紫色。在该反应中，醌类只起到电子传递的作在该反应中，醌类只起到电子传递的作用。用。OO+ 2HCHO + 2OH-OHOH+ 2HCOO-OHOH+NO2NO2OH-OO+NO2-NO2-2.

15、 碱性条件下的呈色反应 (羟基蒽醌的反应称为Borntragers反应)：羟基苯醌、萘醌、蒽醌均可与碱性试剂反应呈现一定颜色，蒽酮及蒽酚衍生物氧化成蒽醌后才可发生碱性试剂的呈色反应。OOOHOOO-O-OO红色红色Borntragers反应：用于检查中草药中是否含蒽醌中草药粉末中草药粉末乙醚乙醚酸水酸水10%硫酸，乙醚硫酸，乙醚NaOH乙醚乙醚5%NaOH 对于对于醌环尚未完全取代的苯醌或萘醌醌环尚未完全取代的苯醌或萘醌，可在氨的碱性，可在氨的碱性环境中与活性亚甲基试剂（乙酰乙酸酯、丙二酸酯、丙环境中与活性亚甲基试剂（乙酰乙酸酯、丙二酸酯、丙二腈等）的溶液反应，生成二腈等）的溶液反应，生成蓝绿

16、蓝绿或或蓝紫色蓝紫色； 蒽醌类无此反应；蒽醌类无此反应； 萘醌苯环上有羟基取代时，此反应受抑制；萘醌苯环上有羟基取代时，此反应受抑制；3. 与活性亚甲基试剂的反应与活性亚甲基试剂的反应OOCHCOOEtCOOEtOOCCOOEtCOOEtOOCCOOEtCOOEtOOCCCOOEtOEtO4. 无色亚甲蓝显色试验：无色亚甲蓝溶液可作为喷雾剂用于PPC和TLC显色，专用于检出苯醌及萘醌 （白色背景下蓝色斑点），区别于蒽醌。5. 与金属离子的反应OOOOOOOOMgOOOOOOMg1个 OH1个 OH2个-OH不同环橙黄橙1个 OH1个 OH二者处于邻位蓝蓝紫1个 OH1个 OH二者处于间位橙红红

17、1个 OH另1个 OH二者处于对位紫红紫6. 对亚硝基二甲基苯胺羟基蒽酮类化合物，当9位或10位未取代时，能与0.1%的对亚硝基二甲基苯胺吡啶溶液呈色练习1. 检测中草药中是否含有羟基蒽醌类成分，常用（ ）试剂？A.无色亚甲蓝 B. 5%NOH水溶液 C.5%盐酸水溶液 D.甲醛2. 以下哪个反应可区分萘醌和蒽醌？A.无色亚甲蓝 B. feigl反应 C. Molish反应 D.金属离子反应3. 试着用简单的化学方法区别下列化合物？ABC第三节 醌类化合物的提取分离游离醌类的提取游离醌类的提取1 1游离羟基蒽醌的分离游离羟基蒽醌的分离2 2蒽醌苷类与苷元的分离蒽醌苷类与苷元的分离3 3蒽醌苷类

18、的分离蒽醌苷类的分离4 4一、游离醌类的提取有机溶有机溶剂剂提取：提取：氯仿、氯仿、乙酸乙乙酸乙酯酯碱提取碱提取- -酸酸沉淀法：沉淀法：带游离酚带游离酚羟基的醌羟基的醌类类水蒸气水蒸气蒸馏法：蒸馏法：分子量小分子量小的苯醌及的苯醌及萘醌萘醌超临界流超临界流体萃取、体萃取、超声提取超声提取二、游离羟基蒽醌的分离乙醚溶液5NaHCO3NaHCO3液乙醚液酸化含COOH的羟基蒽醌5Na2CO3Na2CO3液酸化含 -OH的蒽醌乙醚液混合物乙醚溶液乙醇提取乙醇浸膏乙醚捏溶不溶物1. pH梯度萃取法梯度萃取法碱碱 性性酸酸 性性乙醚液1NaOHNaOH液乙醚液酸化含两个 -OH的羟基蒽醌5NaOHNa

19、OH液酸化含一个 -OH的蒽醌残留物2. 色谱法色谱法 硅胶、聚酰胺；一般不用氧化铝；硅胶、聚酰胺；一般不用氧化铝；碱碱 性性酸酸 性性三、蒽醌苷类与苷元的分离根据它们的溶解性不同分离。根据它们的溶解性不同分离。 苷元苷元： 极性小，难溶于水，易溶于乙醚、氯极性小，难溶于水，易溶于乙醚、氯仿等有机溶剂。仿等有机溶剂。 苷苷： 极性大，溶于水，难溶于乙醚、氯仿等极性大，溶于水，难溶于乙醚、氯仿等有机溶剂。有机溶剂。四、蒽醌苷类的分离 这类成分水溶性强，分离及精制工作都较为困难，这类成分水溶性强，分离及精制工作都较为困难，层析前用层析前用铅盐法铅盐法或或溶剂法溶剂法处理，得较纯总苷后再进一处理，得

20、较纯总苷后再进一步分离，常用步分离，常用层析法层析法。 铅盐法：铅盐法：加入醋酸铅溶液，使之沉淀，分离后用硫加入醋酸铅溶液，使之沉淀，分离后用硫化氢脱铅，得总蒽醌苷类；化氢脱铅，得总蒽醌苷类； 溶剂法：溶剂法：是用中等极性的有机溶剂如乙酸乙酯、是用中等极性的有机溶剂如乙酸乙酯、正正丁醇丁醇等，从除去游离蒽醌衍生物的水溶液中，将蒽醌等，从除去游离蒽醌衍生物的水溶液中，将蒽醌苷萃取出来，再作进一步分离；苷萃取出来，再作进一步分离； 层析法：层析法：硅胶、反相硅胶、凝胶、硅胶、反相硅胶、凝胶、HPLC、MPLC；大黄药材粗粉大黄药材粗粉 70 70甲醇提取甲醇提取 提提 取取 液液 LH LH- -

21、2020 葡聚糖凝胶柱色谱葡聚糖凝胶柱色谱 70 70甲醇洗脱甲醇洗脱 分段收集分段收集 二蒽酮苷二蒽酮苷 蒽醌二葡萄糖苷蒽醌二葡萄糖苷 蒽醌单糖苷蒽醌单糖苷 游离苷元游离苷元 (sennoside A (sennoside A- -D)D) 分子量由大至小依次洗脱分子量由大至小依次洗脱 练习某中药中含有下述四种成分，请设计pH梯度萃取法分离工艺？思考：思考：用色谱法是否可以分离？选用哪种色谱柱？流动相？预计洗脱先后顺序？第四节 醌类化合物的结构测定 紫外光谱 红外光谱 1H-NMR 13C-NMR MS 衍生物的制备一、紫外光谱苯醌OOOO257 nm245 nm251 nm335 nm24

22、0 nm 强强285 nm 中强中强400 nm 弱弱萘醌 醌类化合物由于存在较长的共轭体系，在紫外区域均出现较强的紫外吸收；蒽醌OOOO醌样结构：醌样结构：第第峰峰 272 nm第第峰峰 405 nm苯样结构苯样结构：第第峰峰 252 nm第第峰峰 325 nm第第I I峰峰 230 230 nm 羟基蒽醌羟基蒽醌有五个主要吸收带羟基蒽醌有五个主要吸收带:第第峰：峰：230 nm左右，左右，与与-OH有关，对推断母核上酚羟基的数目很有有关，对推断母核上酚羟基的数目很有 意义，一般来说，酚意义，一般来说，酚-OH越多，红移越多。越多，红移越多。第第峰：峰：240260 nm, 由苯样结构引起。

23、由苯样结构引起。第第峰：峰：262295 nm, 由醌样结构引起，与由醌样结构引起，与 -酚酚OH有关。有关。第第峰：峰：305389 nm, 由苯样结构引起，与苯环上供电基取代有关。由苯样结构引起，与苯环上供电基取代有关。 -位位-CH3, -OCH3, -OH 取代，峰位红移，强度降低。取代，峰位红移，强度降低。 -位位-CH3, -OCH3, -OH取代，强度增加。取代，强度增加。第第峰：峰： 400 nm，由醌样结构中的羰基引起，与由醌样结构中的羰基引起，与 -酚酚OH 有关，有关， - 酚酚OH 越多，红移越多。越多，红移越多。nm200250300350400450mAU01002

24、00300400500600700Emodinnm200250300350400450mAU0100200300400500600700Emodinnm200250300350400450mAU0100200300400500600700Emodin二、红外光谱羰基1645-1608cm-11645-1608 cm-1OOOHOHOOOHOH1678-1653 cm-1OO1637-1621 cm-11675-1647 cm-1OOOH羰基1616-1592 cm-1OOOHOHOH1592-1572 cm-1OOOHOHOHOH1678-1661 cm-11626-1616 cm-1OOOH

25、OH三、1H-NMR醌环质子OOH6.72 (s)OOH 6.95 (s)OOOCH3H6.17(s)OOOHHOOOCCH3HOOCH3HOOCCH3H6.37(s)6.76(s)6.79(s)7.06(s)OO3.89 (s)2.13 (s)芳环质子OOH6.91 (s)7.08 (d)7.41 (d)OHH6.91 (s)H3C11.17OOH6.92 (s)7.24 (m)7.60 (m)7.58 (m)OHH6.92 (s)11.83Ja,b=7.56 HzJa,c=1.19 HzJb,c=8.44 HzabcOOH6.95 (s)8.06 (m)7.73 (m)7.73 (m)8.

26、06 (m)H6.95 (s)AABB90 MHz300 MHz300 MHzOOOHHOHH7.268.307.7912.81300 MHz400 MHzOOHH8.077.67AABBOOOHHHH7.267.79OH7.6411.98abcJa,b=7.51 HzJa,c=1.15 HzJb,c=8.48 Hz300 MHzabcJa,b=7.51 HzJa,c=1.15 HzJb,c=8.48 HzOOOHHH7.287.82OHH7.6612.01300 MHz甲氧基： 3.84.2, s, 3H;芳香环上的甲基： 2.12.5, s, 3H；-CH3: 2.72.8;羟甲基(-CH

27、2OH)： 4.44.7 (-CH2)；4.06.0 (-OH);乙氧甲基(-CH2-O-CH2-CH3)： 4.45.0, s (-CH2-)；3.63.8, q (-CH2-)；1.31.4, t (-CH3);l-酚OH位于较低场， 12.25；两个-OH与同一个羰基成氢键时， 11.612.1；l-酚OH在较高场，邻位无取代时， 11.111.4; 邻位有取代时， (CH3CO)2O CH3COOR CH3COOH;l羟基类型：醇羟基， -OH，-OH;l冰醋酸，冷置：醇羟基;l醋酐，加热：短时间 醇羟基， -OH；l 长时间 醇羟基， -OH， 两个-OH之一；l醋酐+硼酸，冷置：醇

28、羟基， -OH； l醋酐+浓硫酸，r.t.放置：醇羟基， -OH， -OH；l醋酐+吡啶，r.t.放置：醇羟基， -OH， 烯醇式羟基；乙酰化乙酰化乙酰化反应OOOHOHCH2OHOHHOOHHOAcAc2O+PyAc2O, OOOHOHCH2OAcOHHOOHOOOHOAcCH2OAcOHAcOOHAcOOOAcOAcCH2OAcOAcAcOOAc乙酰化-硼酸保护OOOHCH3OHH3BO3+Ac2OOOOCH3OHBOHHOAc2OOOOCH3OAcBOAcAcOH2OOOOHCH3OAc FD-MS结合元素分析确定分子式，UV，IR确定化合物类型。1H-NMR基本确定结构，13C-NMR苷化位移确定连接位置。实例实例1:OOOHCH3HOO8.08 (d, J=8.5 Hz)7.18 (dd, J=8.5, 2.5 Hz)7.46 (d, J=2.5 Hz)7.37 (s)2.04 (3H, s)5.26 (d, J=7.0 Hz)4.45 (d, J=7.0 Hz) C -3 ppm C +8 ppm C +3