汉防己甲素与肿瘤科会(20131010)

1、汉防己甲素片抗肿瘤汉防己甲素片抗肿瘤临床应用临床应用 汉防己甲素概况汉防己甲素概况 汉防己甲素又名粉防己碱，是由防己科千金藤植物汉防己汉防己甲素又名粉防己碱，是由防己科千金藤植物汉防己中分离得到的一种双苄基异喹啉类生物碱，属钙离子拮抗中分离得到的一种双苄基异喹啉类生物碱，属钙离子拮抗剂。剂。 早在早在19351935年，我国就从汉防己中提取分离出汉防己甲素。年，我国就从汉防己中提取分离出汉防己甲素。 研究表明汉防己甲素具有研究表明汉防己甲素具有抗炎、镇痛、抗纤维化抗炎、镇痛、抗纤维化等广泛的等广泛的药理作用，临床用于治疗矽肺（肺纤维化）、肝纤维化、药理作用，临床用于治疗矽肺（肺纤维化）、肝纤维

2、化、风湿病、神经性疼痛、高血压等疾病都取得了较好的临床风湿病、神经性疼痛、高血压等疾病都取得了较好的临床疗效。疗效。汉防己甲素的分子结构式汉防己甲素的分子结构式分子式C38H47N2O6 抗肿瘤作用机制抗肿瘤作用机制逆转化疗时肿瘤细胞的多药耐药性逆转化疗时肿瘤细胞的多药耐药性(MDR)(MDR) 汉防己甲素直接与肿瘤细胞膜汉防己甲素直接与肿瘤细胞膜P-P-糖蛋白糖蛋白（ P-170gPP-170gP）结合）结合, ,阻断阻断P-P-糖蛋白的外排泵功能，使肿瘤细胞内化疗药物浓度糖蛋白的外排泵功能，使肿瘤细胞内化疗药物浓度增高数倍至数十倍增高数倍至数十倍, ,致使肿瘤细胞坏死增加致使肿瘤细胞坏死增

3、加, ,从而逆转肿瘤从而逆转肿瘤细胞多药耐药性细胞多药耐药性Journal of TCM University(Natural Science) Vol,17 No.2,Mar,2001抗肿瘤作用机制抗肿瘤作用机制放疗增敏作用放疗增敏作用 汉防己甲素是一种强效的汉防己甲素是一种强效的G2G2期阻滞清除剂期阻滞清除剂, ,能减少细胞在能减少细胞在进入分裂期前的修复时间进入分裂期前的修复时间, ,即减弱肿瘤细胞的亚致死性损即减弱肿瘤细胞的亚致死性损伤的修复。伤的修复。完整细胞周期示意图完整细胞周期示意图抗肿瘤作用机制抗肿瘤作用机制 直接抗肿瘤作用直接抗肿瘤作用 汉防己甲素可干扰肿瘤细胞汉防己甲素可

4、干扰肿瘤细胞DNADNA、RNARNA合成，抑制肿瘤细胞合成，抑制肿瘤细胞分裂、增殖。分裂、增殖。减轻放、化疗毒性反应减轻放、化疗毒性反应 对抗放射性肺纤维化对抗放射性肺纤维化 减轻化学治疗药物所致肺纤维化形成前的肺泡炎症反应。减轻化学治疗药物所致肺纤维化形成前的肺泡炎症反应。 抗炎抗炎、镇痛、镇痛作用机制作用机制磷脂花生四烯酸(AA)5HPETELTS参与过敏反应参与过敏反应支气管收缩支气管收缩白细胞趋化白细胞趋化诱发炎症诱发炎症收缩胃肠平滑肌收缩胃肠平滑肌PGG2PGH2PGE2诱发炎症诱发炎症发热致痛发热致痛舒张支气管舒张支气管保护胃粘膜保护胃粘膜PGF2a 收缩血管收缩血管收缩支气管收

5、缩支气管收缩子宫收缩子宫磷脂酶A2环氧酶COX2汉防己甲素脂氧酶甾体类甾体类Tet Inhibiets Proinflammatory Cytokines ,iNOS and COX-2 Expression in Human Monocytic Cells Biol.Pharm.Bull.30(1)59-62(2007)汉防己甲素合并小剂量放射治疗肺癌汉防己甲素合并小剂量放射治疗肺癌0 02020404060608080咳嗽咳嗽痰血痰血气急气急胸痛胸痛发热发热病人数病人数采用汉防己甲素合并小剂量放射的综合方案，对97例晚期肺癌患者进行2个月的治疗观察，在治疗结束时几个主要临床症状多数有了减轻

6、或消失，并且肺部肿瘤不同程度缩小者共60例，占61.9%。汉防己甲素合并小剂量放射治疗肺癌97例的临床研究 中医杂志1980年第8期57.345.633.321.301020304050604Gy射线4Gy射线+Tet14Gy射线+Tet24Gy射线+Tet3G2/M细胞分布（%总细胞数） X X射线能显著诱导肿瘤细胞射线能显著诱导肿瘤细胞G G2 2/M/M期阻滞，汉防己甲素能清除期阻滞，汉防己甲素能清除X X射线引起的细胞周期阻滞，射线引起的细胞周期阻滞，且作用呈剂量依赖性。且作用呈剂量依赖性。 Tet1=0.01 Tet1=0.01mol/L Tet2=0.1mol/L Tet2=0.1

7、mol/L Tet3=1mol/L Tet3=1mol/L mol/L 中华放射医学与防护杂志 2004年4月第24卷第2期汉防己甲素放疗增敏作用和剂量呈正比汉防己甲素放疗增敏作用和剂量呈正比汉防己甲素对汉防己甲素对NSCLCNSCLC放疗增敏作用临床研究放疗增敏作用临床研究 9696例例 NSCLCNSCLC患者随机分为两组，增敏组采用放疗加服汉防患者随机分为两组，增敏组采用放疗加服汉防己甲素片己甲素片,2,2片、一日三次片、一日三次, ,对照组单纯采用放疗。对照组单纯采用放疗。 疗效评价疗效评价 CR(CR(完全缓解完全缓解):):所有可见肿瘤病灶消失并至少维持所有可见肿瘤病灶消失并至少维

8、持4 4周以上周以上 PR( PR(部分缓解部分缓解):):肿瘤病灶的最大径及其最大垂直径的乘积减少肿瘤病灶的最大径及其最大垂直径的乘积减少50%50%以上以上 MR(MR(好转好转):):肿瘤病灶的两径乘积缩小肿瘤病灶的两径乘积缩小25%25%以上以上, ,但但50%10%10%为为MDRMDR阳性阳性 体外逆转和体内逆转体外逆转和体内逆转中华内科杂志2001年9月第40卷第9期 表1 逆转前患者血液骨髓肿瘤细胞及P170表达情况汉防己甲素逆转血液系统肿瘤汉防己甲素逆转血液系统肿瘤MDR的临床研究的临床研究中华内科杂志2001年9月第40卷第9期 血液中肿瘤细胞比率血液中肿瘤细胞比率% 骨髓

9、中肿瘤细胞比率骨髓中肿瘤细胞比率% P糖蛋白表达率糖蛋白表达率%初发时15.59.5 67.523.021.011.5化疗后 12.010.5 59.521.50.00%10.00%20.00%30.00%未经处理处理3小时后汉防己甲素逆转血液系统肿瘤汉防己甲素逆转血液系统肿瘤MDRMDR的临床研究的临床研究P170表达率P2001年9月第40卷第9期 汉防己甲素逆转血液系统肿瘤汉防己甲素逆转血液系统肿瘤MDRMDR的临床研的临床研究究 体外逆转结果体外逆转结果10例患者P170表达率为(26.512)%做了TTD体外逆转试验，加入TTD标本中细胞抑制率为(65.517.3)%，而未加TTD标

10、本中细胞抑制率仅为(21.29.3)%，两者比较，差异显著（t=5.02,P0.001).21.265.5010203040506070未加入TTD加入TTD肿瘤细胞抑制率%P2001年9月第40卷第9期 汉防己甲素逆转血液系统肿瘤汉防己甲素逆转血液系统肿瘤MDRMDR的临床研的临床研究究 体内逆转结果：正规治疗体内逆转结果：正规治疗2 2个疗程以上无效后个疗程以上无效后, ,采用原方案加用汉防己采用原方案加用汉防己甲素甲素, , 汉防己甲素用量为口服汉防己甲素用量为口服80mg,TID,80mg,TID,化疗前、后化疗前、后3 3天天( (或化疗后或化疗后4 4天天, ,化疗开始为化疗开始为

11、0 0天天),),治疗治疗2 2周后汇总结果。周后汇总结果。 表2 22例体内逆转疗效血红蛋白血红蛋白(G/L) (G/L) 外周血肿瘤细胞比率外周血肿瘤细胞比率% % 骨髓中肿瘤细胞比率骨髓中肿瘤细胞比率% %逆转前 5523 12.010.5 59.521.5逆转后8831 5.06.5 21.216.5P值(t值) 0.05(1.46) 0.005(3.68)汉防己甲素片合并化学治疗药物治疗肿瘤临床疗效观察汉防己甲素片合并化学治疗药物治疗肿瘤临床疗效观察 病例选择：总病人数病例选择：总病人数6060例，其中腺癌例，其中腺癌2424例，鳞癌例，鳞癌1616例，小细胞癌例，小细胞癌1212例

12、，恶性例，恶性淋巴瘤淋巴瘤8 8例。根据年龄，性别，病理类型情况相近分为治疗组和对照组，每组例。根据年龄，性别，病理类型情况相近分为治疗组和对照组，每组3030人。根据不同病理类型采用常规化疗方案，治疗组口服人。根据不同病理类型采用常规化疗方案，治疗组口服TTD100mg,tid,TTD100mg,tid,化化疗前疗前5 5天开始给药，天开始给药，1010天为一疗程。天为一疗程。 疗效评价疗效评价 CR(CR(完全缓解完全缓解):):所有可见肿瘤病灶消失并至少维持所有可见肿瘤病灶消失并至少维持4 4周以上周以上 PR(PR(部分缓解部分缓解):):肿瘤病灶的最大径及其最大垂直径的乘积减少肿瘤病

13、灶的最大径及其最大垂直径的乘积减少50%50%以上以上 MR(MR(好转好转):):肿瘤病灶的两径乘积缩小肿瘤病灶的两径乘积缩小25%25%以上以上, ,但但50%50%无新病灶出现无新病灶出现 SD(SD(稳定稳定) ) PD( PD(病变进展病变进展) )Chinese Traditional Patent Medicine 1999,21(11)CR例数+PR例数总治疗例数100%总缓解率=汉防己甲素片合并化学治疗药物治疗肿瘤临床疗效观察汉防己甲素片合并化学治疗药物治疗肿瘤临床疗效观察病人数病人数024681012141618完全缓解 部分缓解好转稳定病变进展治疗组对照组总缓解率总缓解率

14、% %020406080100总缓解率Chinese Traditional Patent Medicine 1999,21(11) TTD减轻毒副反应情况治疗组消化道反应等副反应症状明显低于对照组（P0.05)Chinese Traditional Patent Medicine 1999,21(11)组别组别总例数总例数消化道反应消化道反应 肢端麻木肢端麻木 眩晕倦怠眩晕倦怠 腹泻腹泻度度度度度度度度治疗组30165153196103对照组30189205217124汉防己甲素片合并化学治疗药物治疗肿瘤临床疗效观察汉防己甲素片合并化学治疗药物治疗肿瘤临床疗效观察汉防己甲素片药代动力学特性汉

15、防己甲素片药代动力学特性 半衰期（半衰期（t t1/21/2）约）约9090分钟分钟 主要分布在肝、肺、肾等组织器官主要分布在肝、肺、肾等组织器官 大部分以原形存在，少部分转化为汉甲素大部分以原形存在，少部分转化为汉甲素-N-N-氧化物异构氧化物异构体和体和N-2-N-2-去甲基汉防己甲素。去甲基汉防己甲素。不良反应及处理不良反应及处理 部分患者服药后会有轻度嗜睡、乏力、恶心、上腹部不适，部分患者服药后会有轻度嗜睡、乏力、恶心、上腹部不适，长期口服可能会引起面部色素沉着，停药后可消退。长期口服可能会引起面部色素沉着，停药后可消退。 临床上最常见的主要是消化道不良反应，可让患者在餐后临床上最常见的主要是消化道不良反应，可让患者在餐后服药以减少消化道不良反应的发生，少数严重的可同时服服药以减少消化道不良反应的发生，少数严重的可同时服用胃黏膜保护剂或质子