氯吡格雷(波立维)在急性冠脉综合征治疗中的地位

1、氯吡格雷氯吡格雷(波立维波立维)在急性冠脉综合征治疗中的地位在急性冠脉综合征治疗中的地位山东大学齐鲁医院山东大学齐鲁医院李贵双李贵双急性冠脉综合症 10 年进展回顾胸部不适、胸痛胸部不适、胸痛病史、体检和系列心电图病史、体检和系列心电图持续持续ST段抬高段抬高急性冠状动脉综合征（急性冠状动脉综合征（ACS）ST段不抬高段不抬高TnT(TnI)升高升高TnT(TnI)不升高不升高STEMINSTEMIUAP急性冠状动脉综合征的新分型肌钙蛋白升高肌钙蛋白升高或正常不伴ST段持续抬高的急性冠脉综合征 伴ST段持续抬高的急性冠脉综合征 估计每年估计每年1,000,000 患者死于急性冠脉综合征患者死于

2、急性冠脉综合征 估计急性冠脉综合征发生率约为估计急性冠脉综合征发生率约为 50人人/10万人万人/年年 (3 100人人)中国急性冠脉综合征现状中国急性冠脉综合征现状Ruilin G, et al. Heart published online 11 Oct 2007; doi:10.1136/hrt.2007.119750治疗：新概念抗栓治疗 - 溶栓治疗 - PCI治疗 - 抗凝治疗 - 抗血小板治疗 - 稳定斑块治疗 ACS 抗栓治疗的进展1. 处理已形成的血栓 开通闭塞的罪犯血管 恢复冠脉灌注 溶栓治疗 PCI 治疗2. 防止新的血栓形成 防止血栓扩展 缩小损伤范围 抗凝治疗 抗血小板

3、治疗1. 处理已形成的血栓目的：开通闭塞的罪犯血管、恢复冠脉灌注STEMI 溶栓 / 直接PCINSTEMI 早期介入策略2. 防止新的血栓形成目的：防止血栓扩展、缩小损伤范围抗凝治疗UFH / LMWH抗血小板治疗ASA / Clopidogrel / GP IIb/IIIa血小板是病理血栓形成的最重要罪犯因子 血小板活化、聚集在血栓形成过程中发挥极关键的作用。Injury ADP是体内重要的血小板激活剂ADP分为外源性ADP和内源性ADP凝血酶、胶原、血栓素A2等诱发的血小板 聚集均与血小板内源性ADP密切相关 血小板聚集的致聚剂通过血小板ADP受体聚集的机制 ADP是引起血小板聚集的最重

4、要诱导剂 血栓素血栓素A2胶原胶原ADP血小板内血小板内cAMP减少减少 、Ca+2增多增多血小板脱粒释放内源性血小板脱粒释放内源性ADP血小板膜血小板膜ADP受体受体GPb/a活化、血小板聚集活化、血小板聚集Injury抗栓药物作用的靶点抗栓药物作用的靶点Tissue factorcoagulationcascadeProthrombinThrombinFibrinogenFibrinThrombusPlatelet aggregationConformational activation of GPIIb/IIIaCollagenThromboxane A2ADPATATAspirincl

5、opidogrelprasugrelcangrelorticagrelorGPIIb/IIIainhibitorsbivalirudinhirudindabigatranFactorXafondaparinuxLMWHheparinDirect Xa inhib: rivaroxaban apixabanTRAThrombinSerotoninEpinephrineCollagenActivationActivatedPlateletDegranulationAspirinIIb/IIIa ClopidogrelTiclopidinePlatelet agonistsADPATPseroton

6、incalciummagnesiumAdhesive proteinsthrombospondinfibrinogenp-selectinvWFCoagulation factorsfactor Vfactor XIPAI-1Inflammatory factorsplatelet factor 4CD 154 (CD 40 ligand)PDGFIV Gp IIb/IIIaInhibitorsTXA, thromboxane; PDGF, platelet-derived growth factor. 非非ST段抬高的急性冠脉综合征段抬高的急性冠脉综合征 .Cure阿司匹林降低不稳定心绞痛患

7、者死亡或心梗风险阿司匹林降低不稳定心绞痛患者死亡或心梗风险的长期有效性的长期有效性Wallentin LC et al JACC 1991;18:158715930.000.050.100.150.200.25死亡或心梗的风险死亡或心梗的风险CURE 研究理论背景研究理论背景 Clopidogrel in Unstable Angina to Prevent Recurrent Ischemic Events（氯吡格雷（氯吡格雷(波立维波立维)预防不稳定心绞痛患者复发缺血事件的研预防不稳定心绞痛患者复发缺血事件的研究）究）n不稳定心绞痛或非不稳定心绞痛或非Q波心梗患者是再次发生血栓事件的波心梗

8、患者是再次发生血栓事件的高危人群高危人群n阿司匹林是应用最广的治疗急性冠脉综合征的药物，但阿司匹林是应用最广的治疗急性冠脉综合征的药物，但仍有相当部分血管事件无法得到预防仍有相当部分血管事件无法得到预防CURE 研究设计研究设计ASA 75325 mgASA 75325 mg6 month visit9 month visit12 monthor final visit3 month visitDischarge visit1 month visit非非ST段抬高的段抬高的急性冠脉综合征患者急性冠脉综合征患者Rn 12 50028 个国家个国家双盲治疗双盲治疗3 - 12 月月ASA 7532

9、5 mg氯吡格雷氯吡格雷(波立维波立维)75mg o.d.(6250 patients)安慰剂安慰剂1 tab o.d.(6250 patients)ASA 75325 mgDay 16 month visit9 month visit氯吡格雷氯吡格雷(波立维波立维)300 mg 负荷剂量负荷剂量3 month visit1 month visit(不稳定心绞痛或非不稳定心绞痛或非Q心梗心梗)R复合剂量的安慰剂复合剂量的安慰剂R=Randomization CURE Study Investigators Eur Heart J 2000;21:20332041CURE 主要效应终点主要效应终

10、点 (1)主要终点：心血管死亡、心梗、卒中主要终点：心血管死亡、心梗、卒中CURE 主要效应终点主要效应终点 (2)主要终点：心血管死亡、心梗、卒中主要终点：心血管死亡、心梗、卒中 CURE 主要效应终点主要效应终点 (3)主要终点：心血管死亡、心梗、卒中主要终点：心血管死亡、心梗、卒中 重要亚组的主要结果重要亚组的主要结果CURE 安全性安全性出血并发症出血并发症CURE 安全性安全性 CABGn总体而言，使用氯吡格雷总体而言，使用氯吡格雷(波立维波立维)治疗的患者中，治疗的患者中，CABG术后未发现明显的严重术后未发现明显的严重出血并发症增加出血并发症增加l术前停用试验药物5日的患者 (n

11、=910) ，严重出血并发症的风险与对照组无差异 4.4%氯吡格雷(波立维)+标准治疗组 vs 5.3%仅标准治疗组, p=NSl术前停用试验药物5日的患者中 (n=912) ，严重出血并发症的风险有增加的趋势(NS), 但仍在CURE研究总体风险范围内 9.6%氯吡格雷(波立维)+标准治疗组 vs 6.3%仅标准治疗组, p=0.06PCI-CURE 研究设计研究设计 PCIPCI-CURE 30 天结果天结果联合终点：心血管死亡、心梗或紧急血管重建联合终点：心血管死亡、心梗或紧急血管重建PCI-CURE 30 天结果天结果心血管死亡、心梗或心血管死亡、心梗或紧急血管重建紧急血管重建PCI-

12、CURE 安全性安全性出血并发症出血并发症 Aspirin 建议用于所有无禁忌症的非建议用于所有无禁忌症的非ST抬高的急性冠脉综合征的患抬高的急性冠脉综合征的患者，启示负荷剂量为者，启示负荷剂量为160 - 325mg (非肠溶型非肠溶型) (I-A), 长期维持剂量为长期维持剂量为 75 to 100mg (I-A). 对于对于 所有所有 患者患者, 推荐立即服用推荐立即服用氯吡格雷氯吡格雷(波立维波立维)负荷剂量，继之以负荷剂量，继之以每日每日75mg维持量维持量 (I-A). 除非有额外的出血风险，氯吡格雷除非有额外的出血风险，氯吡格雷(波立维波立维)应维持使用应维持使用12个月个月 (

13、I-A). 对于所有有阿司匹林用药禁忌的患者，应换用氯吡格雷对于所有有阿司匹林用药禁忌的患者，应换用氯吡格雷(波立维波立维)治治疗疗 (I-B). 对于考虑接受对于考虑接受侵入性治疗侵入性治疗/PCI 的患者，应使用负荷剂量氯吡格雷的患者，应使用负荷剂量氯吡格雷(波立维波立维)600mg，以更快速达到对血小板功能的抑制，以更快速达到对血小板功能的抑制 (IIa-B). 对于预先使用了氯吡格雷对于预先使用了氯吡格雷(波立维波立维)治疗的患者，如需接受治疗的患者，如需接受CABG, 在在临床条件许可下，应停用氯吡格雷临床条件许可下，应停用氯吡格雷(波立维波立维)5日日 (IIa-C). ST抬高的

14、急性冠脉综合征抬高的急性冠脉综合征 . Clarity . CommitDisclosure statement: Dr. Sabatine is supported in part by grants (R01 HL072879 and R01 HL072872) from the NHLBI, and receives research grant support from and serves as a consultant to Bristol-Myers Squibb, Sanofi-Aventis, and AstraZeneca.CLopidogrel as Adjunctive

15、 ReperfusIon TherapY Thrombolysis In Myocardial Infarction (TIMI) 28（氯吡格雷（氯吡格雷(波立维波立维)作为辅助溶栓治疗手段的研究作为辅助溶栓治疗手段的研究 急性心肌梗死溶栓治疗研究急性心肌梗死溶栓治疗研究 28）研究设计研究设计溶栓溶栓, 阿司匹林阿司匹林, 肝素肝素 氯吡格雷氯吡格雷(波立维波立维)300 mg + 75 mg qd 冠状动脉造影冠状动脉造影(2-8 days)主要终点主要终点:动脉闭塞动脉闭塞 (TIMI Flow Grade 0/1)或造影前出现死亡或造影前出现死亡/再梗再梗randomize 安慰剂安

16、慰剂双盲、随机、安慰剂对照研究双盲、随机、安慰剂对照研究3491 名患者名患者, 年龄：年龄：18-75 岁岁 STEMI 12 hours 研究药物研究药物30-day 临床随访临床随访两组均服用两组均服用开放标签氯吡格雷开放标签氯吡格雷(波立维波立维)1.00.40.60.81.21.6n=1752n=173936%风险降低风险降低比数比数事件率事件率 (%)降低降低1.00.40.60.81.21.6患者特点患者特点OR (95% CI)所有交互作用均不显著所有交互作用均不显著天天051015051015202530024680102030PCI术后天数终点事件发生率 (%)COMMIT

17、治疗方案治疗方案:氯吡格雷氯吡格雷(波立维波立维) 75 mg/日日 vs 安慰剂安慰剂入选人群入选人群:怀疑急性心肌梗死（怀疑急性心肌梗死（ST改变或改变或LBBB） 症状出现症状出现24小时内小时内排除标准排除标准:接受直接接受直接PCI或出血的高危患者或出血的高危患者主要终点主要终点:4周内（或出院前）死亡和死亡、再梗或卒中周内（或出院前）死亡和死亡、再梗或卒中COMMIT: 研究设计研究设计COMMIT: 氯吡格雷(波立维)对死亡、再梗或卒中事件的影响 随机后天数 (至 28 天)事件(%)相对风险降低相对风险降低 9% (SE3) (2P=0.002)安慰剂 + 阿斯匹林: 2311

18、 事件 (10.1%)氯吡格雷(波立维) + 阿司匹林:2125 事件 (9.3%)COMMIT:氯吡格雷(波立维)对院内死亡的影响死亡(%)随机后天数 (至 28 天)安慰剂+阿司匹林: 1846 死亡 (8.1%)氯吡格雷(波立维)+阿司匹林1728 死亡 (7.7%)相对风险降低相对风险降低7% (SE3) (2P=0.03)COMMIT: 院内严重出血事件院内严重出血事件 类型类型 氯吡格雷氯吡格雷(波立维波立维) 安慰剂安慰剂 (n=22,958) (n=22,891)脑出血脑出血 致命性致命性3940 非致命性非致命性1615脑外出血脑外出血致命性致命性3637 非致命性非致命性4

19、636任何严重出血任何严重出血134 124 (0.58%) (0.54%)治治疗疗建建议议ClassLOEn 联联合抗血小板治合抗血小板治疗疗q 阿司匹林阿司匹林q NSAID 和和 COX-2 选择选择性抑制性抑制剂剂q 氯氯吡格雷吡格雷(波立波立维维)负负荷荷剂剂量量q GPIIb/IIIa 拮抗拮抗剂剂 阿昔阿昔单单抗抗 替替罗罗非班非班 埃替非巴埃替非巴肽肽n 联联合抗凝治合抗凝治疗疗q 肝素肝素q 比伐比伐卢卢定定q 璜达肝癸璜达肝癸钠钠n 辅辅助器械治助器械治疗疗q 血栓抽吸血栓抽吸IIIIIIIaIIbIIbIIIaIIIIIbBBCABCCBBBESC STEMI 指南指南直

20、接直接 PCI: 辅助治疗辅助治疗治治疗疗建建议议ClassLOEn 抗血小板治抗血小板治疗疗q 未服用未服用过过阿司匹林者，阿司匹林者，给给予口服阿司匹林予口服阿司匹林 (水溶或嚼服水溶或嚼服/非非肠肠溶溶) 或或静脉静脉给给予阿司匹林及予阿司匹林及q 年年龄龄75岁岁者，口服者，口服维维持持剂剂量量氯氯吡格雷吡格雷(波立波立维维)IIIIaBBBESC STEMI 指南指南 溶栓治疗溶栓治疗: 联合抗栓治疗联合抗栓治疗治治疗疗建建议议ClassLOE抗血小板治抗血小板治疗疗n 所有无所有无过过敏者，敏者，终终生服用阿司匹林生服用阿司匹林 (75 to 100 mg /日日)n 无无论论急性

21、期急性期给给予何种治予何种治疗疗，均服用，均服用氯氯吡格雷吡格雷(波立波立维维)Clopidogrel (75 mg /日日)12个月个月n 有阿司匹林有阿司匹林应应用禁忌的患者，服用用禁忌的患者，服用氯氯吡格雷吡格雷(波立波立维维)Clopidogrel (75 mg /日日)IIIaIACBESC STEMI 治治疗疗指南指南:长长期期药药物治物治疗疗Presented at SCAI 07. Biondi-Zoccai and Abbate et al 研究：研究：氯吡格雷氯吡格雷(波立维波立维)预处理给预处理给STEMI患者带来更多益处患者带来更多益处 按患者是否在入组时 (预处理)、

22、和在行PCI前给予氯吡格雷(波立维)负荷量 300 mg分组 缺血事件： 30天CV 死亡、 PCI后再梗塞或卒中 JAMA Sept 2005; 294: 10氯吡格雷(波立维)预处理 无 有 无 有PCI时给予氯吡格雷(波立维) 无 无 有 有 患者数 207 207 718 718缺血事件 %300mgPCI术前再次300mg高负荷剂量氯吡格雷高负荷剂量氯吡格雷(波立维波立维)提供更强的血小板抑制作用提供更强的血小板抑制作用并且更迅速抑制血小板聚集并且更迅速抑制血小板聚集103 名名 NSTE ACS患者随机接受患者随机接受300, 600 or 900 mg氯吡格雷氯吡格雷(波立维波立

23、维)治疗治疗血小板聚集抑制率 (%)600mg负荷剂量在服药负荷剂量在服药2小时后即达到小时后即达到300mg5小时后的血小板抑制率小时后的血小板抑制率Montalescot G et al.ABION study. JACC 2006;48:931-85 mmol/L ADP504030201000123456*p0.05 vs 300 mg300 mg600 mg900 mg时间 (小时)*高负荷剂量高负荷剂量600mg明显降低主要终点事件率明显降低主要终点事件率 ARMYDA-2 Trial p = 0.0414%12%0%2%4%6%8%10%12%14%600mg300mg 死亡、心

24、梗及靶血管血运重建死亡、心梗及靶血管血运重建% 255例例SA / NSTE-ACAS病人，随机分组，病人，随机分组， PCI 术前术前4-8小时分别给小时分别给300mg 或或600mg 氯吡格雷氯吡格雷(波立维波立维)负荷剂量；比较负荷剂量；比较30天死亡天死亡/MI/靶血管重建，靶血管重建，Patti G. et al, Circulation. 2005; 111:2099-2106Meta分析结果显示分析结果显示 高负荷剂量的临床效果更好高负荷剂量的临床效果更好高负荷剂量标准负荷剂量研究项目高负荷剂量更好OR标准负荷剂量更好评价终点：评价终点：1个月内的心血管死亡个月内的心血管死亡/

25、MICURE试验中停止服用试验药物（退出研究）的患者分析试验中停止服用试验药物（退出研究）的患者分析停用氯吡格雷后原有的临床获益逐渐消失停用氯吡格雷后原有的临床获益逐渐消失Bertrand. In press. - 氯吡格雷组的患者平均用药时间为氯吡格雷组的患者平均用药时间为3个月个月氯吡格雷氯吡格雷安慰剂安慰剂氯吡格雷氯吡格雷安慰剂安慰剂CABG 术前术前5天停用氯吡格雷，可有效避免大天停用氯吡格雷，可有效避免大出血出血安慰剂氯吡格雷RRpCABG前5天内停药或继续用药N = 565N = 519大出血/危及生命出血5.7%8.5%1.500.07CABG前5天以上停药N = 454N = 456大出血/危及生命出血5.3%4.4%0.830.53中国的现状中国的现状目前，中国多数急性冠脉