糖皮质激素临床应用

1、糖皮质激素的临床应用一、糖皮质激素种类和特性用于临床治疗的糖皮质激素除氢化考的松（皮质醇）属人体自然分泌的激素外，绝大多数为人工合成的非天然激素（表1）。这些众多的人工合成制剂的主要特性是： 抗炎及抑制免疫作用增强，作用时间延长，有利于原发病治疗。 潴钠、排钾作用减少，甚至无潴钠、排钾作用，有利于减少高血压、低血钾的副作用。但糖异生等物质代谢影响和对下丘脑-垂体-肾上腺轴（HPA）的负反馈抑制作用也随之增强，加重了致糖尿病、向心性肥胖和脂代谢异常等的副作用，同时也加重引起自身肾上腺皮质功能抑制，甚至在撒停药后发生皮质功能减退危象。表1 主要糖类皮质激素特性比较名 称等效量（mg）理糖作用滞钠作

2、用抑制HPA时间（小时）氢化考的松(hydrocortison) 201.0+< 12醋酸考的松(cortison)250.8+< 12琥珀酸钠氢化考的松250.8+< 12强的松(prednisone)5.03.5+1236强的松龙(predisolone)5.04.0+1236甲基强的松龙(methylpredisolone)4.05.001236氟羟氢化泼尼松(去炎松)4.05.001236地塞米松(dexamethasone) 0.75300> 48倍他米松(beamethasone)0.6350> 48对氟米松(fludrocortisone)2.010

3、0> 48 摘自：医疗护理技术操作常规（第四版）205页二、替代治疗1适应证（1）各种原因导致下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴功能减低，需激素替代治疗。（2）羟化酶缺陷等原因导致皮质醇合成障碍和先天性肾上腺皮质增生，用作替代和抑制治疗。（3）因其他任何导致暂时性的肾上腺皮质功能相对或绝对不足时。下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴功能减低时,糖皮质激素替代治疗是常用的方法。由于替代激素的药代动力学与激素自身分泌的特性之间的差异,以及各疾病的病理生理情况不同,要求替代激素的选择和给药方法必须个别化。因此,掌握肾上腺皮质激素分泌特点、疾病的病理生理特征和替代激素的特性是十分必要的。 肾上腺皮质主要分泌三类激

4、素: (1) 糖皮质激素:主要是皮质醇(氢化考的松) ,由束状带分泌,主要促进蛋白质、脂肪分解和糖异生作用,使肝糖原合成增加和血糖升高,是胰岛素的主要对抗激素之一。皮质醇也是体内重要应激激素和神经-内分泌-免疫网络系统的重要调节因子。因此它是机体维持生命活动不可缺少的激素,是肾上腺皮质功能减低时主要的替代激素。(2) 盐皮质激素:主要为醛固酮,由球状带分泌,它主要作用于肾远曲小管促进潴钠排钾,调节水盐代谢。去氧皮质酮(DOC) 是醛固酮合成过程中的中间产物,也有弱的盐皮质激素作用,在正常生理状态下作用很小,但在某些病理状态下,如11羟化酶或17羟化酶缺陷时,由于DOC合成大量增加,可产生重要作

5、用。(3) 性激素:主要是雄性激素去氢异雄酮(脱氢表雄酮) 、4 雄烯二酮和11-羟雄烯二酮,主要由网状带分泌,对启动性腺发育和促进蛋白质合成有重要作用。在生理状态下这些激素雄性化作用远不如睾酮,但在21羟化酶和11羟化酶缺陷时由于这些激素合成过多,可导致男性性早熟和女性男性化。垂体ACTH促进以上三类激素的分泌,但对下丘脑和垂体起负反馈(抑制) 作用的只是糖皮质激素。正常人皮质醇的分泌有以下特性: (1) 昼夜周期分泌节律性:无论ACTH或皮质醇,每天6 :009 :00 分泌最高,以后逐渐下降,到午夜时最低。这种节律性受下丘脑CRH 和大脑神经控制。(2) 脉冲性分泌:脉冲分泌峰以6 :0

6、09 :00 最高、密集,以后渐变稀、变小,到午夜时达谷底。皮质醇的分泌峰稍落后于ACTH。(3) 应激性:手术、外伤、感染、发烧、急性心肌梗死及脑血管意外等任何应激刺激均可激发其分泌,甚至抽血时疼痛、精神紧张也可促进分泌。激素人工替代时缺乏上述特性,如口服氢化考的松后迅速被吸收,在30 min 左右达高峰,以后迅速下降,半衰期约为80 min。因此,在替代治疗时给药剂量应早晨最大,以后递次减小,短效制剂分次给药时更应如此。当病人处应激情况下时,应酌情增加替代剂量。2、原发和继发性肾上腺皮质功能减低替代治疗（1）. 平时维持剂量:个体激素需要量各异。一般氢化考的松2030 mg/ d , 强的

7、松57. 5 mg/ d 或地塞米松0. 250.75 mg/ d。由于地塞米松作用超过24 h ,药物容易累积,用量比短效和中效激素为小。应用氢化考的松等短效激素替代时,日剂量分两次给药,清早给全日量的2/ 3 ,下午给1/ 3 ;中长效制剂可早上1 次给药。（2）. 应激时剂量调整:应根据应激刺激大小,临时增加剂量,轻度应激(如感冒、轻度外伤等) 原口服剂量加倍;中度应激(如中等手术、较重创伤等) 增用静滴氢化考的松100 mg/d ,分23 次给;重度应激(大手术、严重感染和重度外伤等)增用静滴氢化考的松200400 mg/ d ,分34 次静滴。应激消除后逐渐恢复到平时剂量。原发性和继

8、发性肾上腺功能减低的替代方法有所区别。Addison 病替代治疗:因肾上腺被破坏,皮质醇、醛固酮的合成可能同时受损。临床上除有皮质功能减低症状外,皮肤粘膜色素沉着是特征性表现。内分泌检查以高血浆ACTH、低血清皮质醇和低尿游离皮质醇(UFC) 水平为特点。治疗上应选用滞钠作用强的氢化考的松,同时进高钠饮食。由于氢化考的松作用时间短,即使分两次给药,有些病人到晚上还是出现轻度的皮质功能减低症状,皮肤色素沉着消退不理想,测定0 :00 和8 :00 的血浆ACTH 水平仍很高。可在原氢化考的松治疗基础上,晚餐时加用地塞米松0. 25 mg ,常可获良效。但要注意防止激素过量,根据血压、血钠及ACT

9、H水平变化,酌情调整地塞米松或氢化考的松剂量。若用氢化考的松替代不能维持正常血压和血钠水平,需用盐皮质激素替代治疗,如口服92氟氢考的松,0. 1 mg/ d。疗效判定主要根据: (1) 临床上皮质功能减低的表现完全消除,不出现激素过量征象。(2) 上午8 :00 和午夜的血浆ACTH水平降至正常或略低是替代剂量适宜的重要指标。(3) 血清钾、钠和血压监测是盐皮质激素替代是否适宜的指标,若血钠偏低、体位性低血压是盐皮质激素不足表现,相反血压过高是过量征象。由于替代的氢化考的松吸收快、排出快,与皮质醇自然分泌、代谢过程不同,所以测定替代后血清皮质醇和UFC 的水平不能正确反映替代激素的实际效果。

10、3、急性原发性肾上腺皮质功能减低(危象) 的病人应立即治疗,即使诊断未确定也不应等待实验室结果。静脉滴注氢化考的松100 mg ,68 h 1 次。同时输入足够的生理盐水,纠正低血压及低血钠。如没有持续的应激因素存在,一般3 天后可逐渐改为维持量。4、慢性继发性肾上腺皮质功能减低病人替代治疗因垂体前叶功能减低主要影响皮质醇的合成,醛固酮分泌主要受肾素-血管紧张素系统调节,其合成不受影响,所以选用滞钠作用弱、作用时间较长的强的松治疗较为适宜。也可选用地塞米松。一般早晨一次服强的松5 mg 或地塞米松0. 3750. 75 mg ,服强的松者少数病人需下午补充剂量2.5mg。疗效判定:主要根据临床

11、表现评估。测定血浆ACTH、皮质醇和UFC 对疗效评估无意义。继发肾上腺皮质功能减低者往往还有垂体-甲状腺、性腺轴功能减低,这些功能替代治疗应放在糖皮质激素替代之后进行。垂体危象病人糖皮质激素治疗也和肾上腺皮质危象一样,立即用氢化考的松静滴治疗。也可用地塞米松510 mg静脉推注。稳定后改用强的松口服维持。无论原发或继发肾上腺皮质功能减低者妊娠期间均应继续用糖皮质激素替代治疗,以确保母子安全。头3 个月有严重妊娠反应不能口服者,可肌注地塞米松12 mg/ d。在妊娠最后3 个月替代剂量可稍增加。分娩时可静脉给水溶性琥珀酰氢化考的松25 mg ,6 h 1 次或地塞米松25 mg/ d ,并补足

12、够盐水葡萄糖液。难产者按应激程度酌情增加剂量。分娩后3 天内恢复到维持量。二、羟化酶缺陷病人的替代治疗常见的羟化酶缺陷包括21-羟化酶(CYP21) 、11-羟化酶(CYP11B1) 和17-羟化酶(CYP17) 缺陷。这组病人病情比较复杂,替代治疗较为困难。他们共同点是存在皮质醇合成障碍,导致垂体持续高分泌ACTH。持续高水平的ACTH 刺激肾上腺皮质分泌雄性激素和盐皮质激素过多。其中21-羟化酶缺陷产生雄激素过多,表现为女性男性化和男性性早熟;17-羟化酶缺陷引起盐皮质激素过多(主要为DOC) ,表现为低肾素性高血压和低血钾;11-羟化酶缺陷者两组症群皆有。糖皮质激素替代治疗可纠正女性男性

13、化和高血压、低血钾表现;但不能纠正17-羟化酶缺陷引起的性激素合成障碍及性腺不发育,也难以纠正21-羟化酶缺陷完全失盐型的低血压、低血钠和高血钾表现。替代治疗的难点(1) 多数病人在青春期以前发病,正处生长发育期。替代剂量不足不能完全纠正临床症状,由于雄性激素过多,骨骺过早闭合而影响最终身高。(2) 替代剂量过大,也可抑制儿童生长,影响患儿身高和发育。(3) 婴幼儿期随年龄增长对激素的需要量不断增加,替代剂量需不断调整。替代治疗原则 （1) 青春期后患者替代药物宜选用对垂体ACTH 抑制作用强、长效的地塞米松,开始剂量应大于生理量,一般地塞米松0. 75 mg ,3 次/ d ,1 周后逐渐减

14、至维持量,剂量应个别化,一般0. 250. 75 mg ,1 次/ d ,在晚上睡前服用;青春期后发病的患者一般无失盐型,若遇有失盐者(多为婴幼期发病的不全型失盐者) ,替代激素宜用氢化考的松2030 mg/ d ,分23次给药。妊娠期应继续替代治疗,以保证母体安全和胎儿性器官正常分化。(2) 对青春期以前的婴幼儿童选用长效制剂,容易蓄积过量影响身体直线生长,主张用氢化考的松,初始每日剂量可按1025 mg/ m2 体表面积估算,分3 次给药,以后根据患儿生长情况和疗效评估结果及时调整剂量。一些用氢化考的松替代的学龄前儿童,即使分3 次给药,仍不能有效抑制凌晨过高的ACTH 分泌峰,使0 :0

15、0 和8 :00 的ACTH水平居高不下,导致女性男性化纠正不彻底。这样病人若是非失盐型者,用地塞米松替代效果较好,剂量应小于上述氢化考的松相当量,晚睡前1 次服药,每23 个月作一次疗效评估,及时调整剂量。但长期用地塞米松替代,容易出现患儿皮肤菲薄及紫纹,应引起注意。对完全失盐型212羟化酶缺陷儿童,应同时给盐皮质激素治疗,如9-氟氢化考的松0. 050. 2 mg/ d。疗效评估 对这组患儿正确的疗效判断尤其重要。主要根据: (1) 治疗后血浆ACTH(0 :00 和8 :00) 、尿17-KGS、17-KS(或17-羟孕酮、去氢异雄酮) 水平降至正常或略低,但17-羟化酶缺陷患者后两项无

16、意义。(2) 血压和血钾、钠、氯正常。(3) 临床症状控制满意,女性男性化表现完全消除,骨龄和生长曲线恢复正常,女性青春期月经来潮,血压、血钾和钠正常。无剂量过量表现,包括体重增长过快(肥胖) ,青春期前儿童直线生长速度过低,甚至停止生长。性发育问题 糖皮质激素替代治疗不能逆转男性性早熟患儿已启动的过早性腺发育,导致骨骺过早闭合。可在青春期以前替代治疗同时给予抑制性腺发育的药物,如长效GnRH 类似物,纠正性早熟。这方面治疗尚缺乏临床经验。17-羟化酶缺陷者,达青春期年龄时一般按社会性别用性激素替代治疗。存在隐睾者应手术切除。外生殖器畸形者应作矫形手术。三、药理剂量激素治疗1应用原则（1）严格

17、掌握适应证，用药时仔细权衡利弊关系。（2）在病情允许情况下，尽可能缩短疗程。（3）在原发病控制后，维持剂量尽可能小，采用每天早上顿服或隔日顿服。2停药原则原发病已得到良好控制或疗效与副作用相比得不偿失，甚至无效者时应停药。一般采用逐步撒停方法，撒停速度决定于原发病的控制情况和HPA轴的被抑制程度。HPA抑制程度与应用激素剂量、给药方法和疗程有关（表2）。3应用方法根据疗程可分：（1）冲击疗法：大剂量短期应用。用于抢救危重病人，如感染中毒性休克、垂体-肾上腺皮质功能减低危象、哮喘持续状态、器官移植后急性排异反应及严重过敏反应等。常用静脉滴注氢化考的松3001 000mg/d，或甲基强的松龙500

18、1000mg/d。应用35天。治疗结束根据病情骤然停药或改为口服激素治疗。（2）短程疗法：常用于控制急性、亚急性炎症反应或抗过敏等治疗，如亚急性甲状腺炎、结核性胸膜炎、结核性脑膜炎、急性面神经炎等。疗程一般为12个月。多用强的松3060mg/d或地塞米松4.59.0mg/d，分23次服。停药方法：用药在一周以内可骤停，超过一周，应逐渐撒停，一月以内者，减药速度可以快些。以强的松为例，每隔35天可递减日剂量510mg，减至5mg/d时，观察57天，若无反应可以停用；疗程超过一月者，减药速度应适当放慢。（3）中程或长程疗法：疗程在3个月或半年以上，有的病人甚至长期服用。常用于治疗慢性疾病，如浸润性

19、内分泌突眼症、肾病综合征、系统红斑狼疮、顽固性哮喘等。初用剂量一般从大剂量开始，服强的松3060mg/d，或地塞米松4.59.0mg/d，分23次服。疾病控制后逐渐减至维持量，减药速度取决于原发病的情况。在能控制疾病的前提下，尽可能用最小的剂量维持。一般采用一日剂量在早上顿服，或两日剂量隔日早上顿服（隔日疗法）。尤其在停药前采用这种服药方法有利于HPA功能的恢复。4、停药方法：减药速度应十分缓慢，疗程越长，递减速度越慢。表2 强的松常规减药方法，每日用量 减药方法 减药剂量>30mg/d 每周减药一次，每次减日剂量510mg，<30mg/d 每周减药一次，每次减日剂量2.55mg；

20、<10mg/d 隔周减药一次，每次减日剂量1.252.5mg；5、撒退综合征：减至生理剂量以下时（剂量<5mg/d），若病人出现精神不振、乏力、恶心、关节肌肉疼痛及低烧等症状。（1）应再加量至生理剂量，适应一段时间后再试减。（2）最好采用间歇给药法（如服药3天，停药3天），以后每隔23周减量一次，可采用逐渐缩短服药时间和拉长停药时间方法，如由服药3天改为2天，由停药3天改为4天，23周后改为每周服1次药，直到完全停用。 （3）其间若出现撒退综合征，应恢复出现症状前剂量，再放慢减药速度。（4）个别病人因为垂体或肾上腺皮质严重萎缩，可能需要长期用生理量替代治疗。6、停药后肾上腺皮质功能检查：对长程激素治疗病人，停药一周以后应测定血浆ACTH、血清皮质醇和UFC，有条件应作垂体、肾上腺皮质的贮备功能检查，如氨基导眠能兴奋ACTH试验和ACTH刺激试验（三天法），若功能恢复良好，可以长期停药；若仍未恢复正常，停药观察，并定期复查上述检查，直至垂体-肾上腺皮质功能恢复正常。期间若遇应激刺激时，应按