激素类药物心得

1、会计学1激素类药物心得激素类药物心得第1页/共83页雌性激素雌性激素甾类雌性激素甾类雌性激素非甾类雌激素非甾类雌激素雌激素雌激素孕激素孕激素性激素性激素雄激素雄激素蛋白质同化性激素蛋白质同化性激素抗雌激素抗雌激素抗雄激素抗雄激素抗孕激素抗孕激素甾体避孕药甾体避孕药肾上腺皮质激素肾上腺皮质激素糖皮质激素糖皮质激素盐皮质激素盐皮质激素第2页/共83页一、甾体雌激素一、甾体雌激素 雌激素：能引起哺乳动物动情、促进雌激素：能引起哺乳动物动情、促进雌性性器官的发育和成熟及维持雌性雌性性器官的发育和成熟及维持雌性副性征的一类物质。副性征的一类物质。 天然雌激素天然雌激素 雌二醇雌二醇 雌酮雌酮 雌三醇雌三

2、醇第3页/共83页发展概况发展概况第4页/共83页雌二醇脱氢酶16a-羟化酶16a-羟化酶雌二醇脱氢酶EstriolEstradiolEstroneOHHOOHHOOHOHOOHOHOn生物活性强度：雌二醇：雌酮：雌三生物活性强度：雌二醇：雌酮：雌三醇醇=100:10:3，雌三醇是代谢产物，雌三醇是代谢产物 。活性最强的内活性最强的内源性雌激素、源性雌激素、口服活性低。口服活性低。第5页/共83页OHHO1、结构与命名、结构与命名第6页/共83页OHHO第7页/共83页HOHHHHO H0.855nm第8页/共83页4s-ERE4s-ERE5s-ERE5s-EREDNAmRNA雌激素（雌二醇）

3、细胞膜细胞核特异蛋白合成雌激素效应雌激素与受体的结合模式雌激素与受体的结合模式对核的亲对核的亲合力增加合力增加第9页/共83页B- = HSO4- 或 -CH(CH2OH)4COOH-OH+ H+B-OHHOO(B)BO第10页/共83页第11页/共83页第12页/共83页第13页/共83页KOH,HCCH乙炔雌二醇Ethinylestradiol炔雌醚Quinestrol尼尔雌醇NilestriolHOOOHHOOHOOHOOH可口服、脂可口服、脂溶性大溶性大长长效效我国开发的长我国开发的长效口服雌激素效口服雌激素：妇女更年期：妇女更年期可口服：避孕可口服：避孕KOH,HCCH乙炔雌二醇Et

4、hinylestradiol炔雌醚Quinestrol尼尔雌醇NilestriolHOOOHHOOHOOHOOH第14页/共83页苯甲酸雌二醇Estradiol Benzoate戊酸雌二醇Estradiol ValerateOHHOOCOC5H11H11C5COOOHKOOHOOOCOC5H11HO长效针长效针剂剂第15页/共83页OHHOOOHOHOOH由睾酮经芳构由睾酮经芳构化酶将化酶将A环芳环芳构化形成构化形成第16页/共83页OOOOHOOOOHOOOKBH4OHHO6-甲氧萘满酮甲氧萘满酮MgBr麦克尔加成麦克尔加成环合环合氢化氢化第17页/共83页ONaSO3OONaSO3OONa

5、SO3OOHNaSO3OOHNaSO3O雌酮硫酸单钠盐马烯雌酮硫酸单钠盐马萘雌酮硫酸单钠盐17雌二醇硫酸单钠盐马萘雌酚硫酸单钠盐主要成分从孕母马尿中从孕母马尿中提取、用于更提取、用于更年期妇女骨质年期妇女骨质疏松，已收入疏松，已收入美国药典美国药典第18页/共83页ONaSO3OOOHONaSO3OOOH第19页/共83页第20页/共83页 甾体母核两端的富电子基团之间的距甾体母核两端的富电子基团之间的距离应在离应在0.855nm； 分子宽度应为分子宽度应为0.388nm。雌激素活性结构的基本要求雌激素活性结构的基本要求第21页/共83页OHHO化学名（化学名（E）-4，4-（1，2二乙基二乙

6、基-1，2-亚乙烯基）双苯酚亚乙烯基）双苯酚1、结构与命名、结构与命名第22页/共83页n含两个酚羟基，稀乙醇溶液加三氯含两个酚羟基，稀乙醇溶液加三氯化铁溶液，生成绿色配合物化铁溶液，生成绿色配合物 。第23页/共83页OOOO第24页/共83页OOPOPOOHOHOHOH第25页/共83页脱甲基脱甲基MgBr还原、乙基化还原、乙基化脱水脱水安息香缩合安息香缩合OOOOOOOOHOH第26页/共83页OCH3CHOCN-Zn, HOAcOCH3HOOOCH3OCH3OOCH3H2OOCH3OOCH3H3COCH3OHOCH3H3CCH3H3COH3CCH3OCH3HOH3CCH3OH路线详解路

7、线详解2MgBrMgBr第27页/共83页OHOHOOHOOHOOOHOOHOHOH第28页/共83页第29页/共83页OOHOHOHOOHOON1、结构与命名、结构与命名化学名：化学名：（Z）-N，N-二甲基二甲基-2-4-（1，2-二苯基二苯基-1-丁烯基）苯氧基丁烯基）苯氧基-乙胺乙胺枸橼酸盐。枸橼酸盐。214第30页/共83页ON第31页/共83页第32页/共83页ONOH4-羟基他莫西芬羟基他莫西芬增加与受体增加与受体的亲和力的亲和力第33页/共83页ONOHONHOHONMgCl以脱氧安息香为原料，成醇，消除得以脱氧安息香为原料，成醇，消除得-H2O第34页/共83页6、类似物、类

8、似物ClONOH 选择性对选择性对卵巢卵巢的雌激素的雌激素受体具有亲和力，与受受体具有亲和力，与受体竞争性结合，阻断雌体竞争性结合，阻断雌激素的负反馈激素的负反馈 促进排卵，治疗促进排卵，治疗不孕不孕 对乳腺的雌激素受体的亲对乳腺的雌激素受体的亲和力很小。和力很小。氯米芬氯米芬第一个发现第一个发现第35页/共83页 以以己烯雌酚类雌激素己烯雌酚类雌激素为先导化合物发展为先导化合物发展来的抗雌激素类药物来的抗雌激素类药物ON作用乳腺的雌作用乳腺的雌激素受体，用激素受体，用于治疗乳腺癌于治疗乳腺癌第36页/共83页ONClNOIONONOH托瑞米芬托瑞米芬米普昔芬米普昔芬艾多昔芬艾多昔芬屈多昔芬屈

9、多昔芬第37页/共83页 80s研究，研究，90s上市，本意用于心血管疾病上市，本意用于心血管疾病 现用于治疗骨质疏松现用于治疗骨质疏松,可降低可降低冠心病冠心病的发病率的发病率。OHSNOOOH第38页/共83页 对雌激素受体的亲和力强对雌激素受体的亲和力强 -有两个酚羟基取代有两个酚羟基取代销售排行在销售排行在第二十位第二十位OHSNOOOHSNOOOHO阿佐昔芬：防阿佐昔芬：防治骨质疏松，治骨质疏松，可降低乳腺癌可降低乳腺癌的发生率的发生率第39页/共83页药物药物作用靶器官作用靶器官药理作用药理作用氯米芬氯米芬生殖系统生殖系统不孕症不孕症他莫昔芬他莫昔芬乳腺乳腺乳腺癌乳腺癌雷洛昔芬雷洛

10、昔芬骨骼骨骼骨质疏松骨质疏松第40页/共83页ON-CH3同时取代，亲和力下降去掉一个-CH3、两个-CH3或用-OH置换-N(CH3)2，或是去掉整个侧链，都会降低与受体的亲和力两个-OH取代，增强与受体亲和力-CH3，F，Cl取代，不会从根本上改变与受体亲和力-OH取代，增强与受体亲和力，若成甲酯，降低亲和力第41页/共83页第42页/共83页第43页/共83页第44页/共83页OHOH第45页/共83页OHO第46页/共83页OOH第47页/共83页OOOHHH1、结构与命名、结构与命名第48页/共83页OOH5-还原酶17-脱氢酶OOHHOOOOH二氢睾酮4-雄烯二酮雄甾二酮2、生物转

11、化、生物转化活性比：活性比：二氢睾酮二氢睾酮：睾丸素：睾丸素：4-雄烯二雄烯二酮酮=150：100：10活性活性产物产物睾丸素睾丸素第49页/共83页OOROOHR=-COC4H7,R=-COC10H21,17位羟基成酯：位羟基成酯：戊酸戊酸酯酯和和十一烯酸酯十一烯酸酯为长为长效药物效药物-每月一次。每月一次。第50页/共83页OOROOHR=-COC4H7,R=-COC10H21,17位引入甲基，口服吸收快，生物利用度位引入甲基，口服吸收快，生物利用度好，不易在肝脏内被破坏，不易代谢；舌好，不易在肝脏内被破坏，不易代谢；舌下给药更有效。下给药更有效。甲睾酮甲睾酮第51页/共83页HOOOOH

12、OOHOOHOOHOOOOOHO+睾酮Testosterone甲睾酮MethyltestostroneMnO2MgCH3I H O O 去氢表雄酮去氢表雄酮双氢睾酮双氢睾酮醋酸醋酸醋酸去氢表雄酮醋酸去氢表雄酮Oppenauer 氧化氧化Oppenauer 氧化氧化KBH4与丙酸成酯与丙酸成酯得丙酸睾酮得丙酸睾酮第52页/共83页第53页/共83页第54页/共83页第55页/共83页注：注：A雄性活性雄性活性 M 蛋白同化活性蛋白同化活性 * *为为蛋白同化激素蛋白同化激素第56页/共83页第57页/共83页OOOOOOHOOHClOHOHO氯司替勃Clostebol屈他雄酮Drolban苯丙酸

13、诺龙Nandrolone Phenylpropionate美雄酮Methadienone司坦唑醇Stanozolol乙雌烯醇Ethylestrenol羟甲烯龙OxymetholoneHONNHOHOHO*第58页/共83页第59页/共83页CH3CH3OOClOCH3CH3OOHCH3第60页/共83页CH3CH3OOH3CHOCH3CH3CH3OOHCH3HO第61页/共83页CH3OOOCH3OOHCH3第62页/共83页HNNHOHCH3短跑的暴发短跑的暴发力强，违禁力强，违禁药品。药品。第63页/共83页第64页/共83页第65页/共83页非那雄胺非那雄胺度他雄胺度他雄胺NHONHHH

14、HHOFFFFFFNHONHHHHO用于前列腺增生用于前列腺增生小剂量使头发生长小剂量使头发生长使前列腺体积缩小使前列腺体积缩小降低前列腺癌发病率降低前列腺癌发病率第66页/共83页OClOOCOCH3环丙孕酮环丙孕酮抑制促性腺激素的抑制促性腺激素的释放，与雄激素受释放，与雄激素受体的亲和力强。体的亲和力强。第67页/共83页OOHCH2CH3在受体的结在受体的结合部位产生合部位产生竞争拮抗。竞争拮抗。第68页/共83页 本身无激素样作用，能竞争性的拮抗人本身无激素样作用，能竞争性的拮抗人前列腺中的雄性激素受体对前列腺中的雄性激素受体对双氢睾酮双氢睾酮的的利用，导致前列腺组织中雄激素依赖性利用

15、，导致前列腺组织中雄激素依赖性的的DNA和蛋白质合成受阻，前列癌细胞和蛋白质合成受阻，前列癌细胞消亡。消亡。 与其它药物合用，治疗前列腺癌。与其它药物合用，治疗前列腺癌。第69页/共83页FFNHOO2NF 口服给药，经肝脏代谢成活性产物口服给药，经肝脏代谢成活性产物2-羟羟基氟他胺，与受体结合，半衰期基氟他胺，与受体结合，半衰期8小时。小时。OH第70页/共83页NNHCF3OONO2 口服吸收完全，半衰期口服吸收完全，半衰期50小时，代谢主小时，代谢主要在乙内酰脲环和甲基上。要在乙内酰脲环和甲基上。第71页/共83页CF3SFOOHOONC 药用为消旋体，药用为消旋体，R-异构体的活性强；异构体的活性强； 活性为氟他胺的活性为氟他胺的4倍，半衰期为倍，半衰期为6天。天。第72页/共83页第73页/共83页第74页/共83页答案：答案：1、口服，可口服、长效。、口服，可口服、长效。2、二苯乙烯，三苯、二苯乙烯，三苯乙烯。乙烯。 3、使用方便，长效。、使用方便，长效。第75页/共83页第76页/共83页第77页/共83页 甾体母核两端的富电子基团之间的距甾体母核两端的富电子基团之间的距离应在离应在0.855nm； 分子宽度应为分子宽度应为0.388nm。雌激素活性结构的基本要求雌激素活性结构的基本要求第78页