EGFR突变阳性的晚期NSCLC治疗全程化管理

1、内容 全程化管理的理念和基础 突变患者全程化管理几个关键问题 全程管理中的治疗顺序问题 全程管理中的生活质量问题 全程管理中的耐药后治疗问题 35.5 近年来，NSCLC生存时间显著延长1. Schiller JH, et al. N Engl J Med 2002; 346:92-98. 2. Scagliotti GV, et al. J Clin Oncol 2008; 26:3543-3551.3. Yang CH, et al. Presented at 2010 ESMO. 4. Inoue A, et al. 2011 ASCO Abstract 7519.5. Mitsudom

2、i T, et al. Lancet Oncol 2009; DOI:10.1016/s1470-2045(09)70364-X.ECOG1594含铂两药化疗(N=1207)1JMDB顺铂/培美曲塞(N=618)2IPASS卡铂/紫杉醇(N=608)3NEJ002易瑞沙EGFR基因敏感突变患者(N=114)4WJTOG3405易瑞沙EGFR基因敏感突变患者(N=86)5中位生存期 (月)8.011.817.427.705101520253035未经选择人群选择性人群突变人群非鳞癌患者腺癌、不吸烟患者*中国未批准1970198019902000中位生存(月) 6 2 - 4BSC铂类单药化疗双药

3、联合化疗靶向治疗化疗+靶向治疗卡铂*1989厄洛替尼培美曲塞2004泰索帝二线1999紫杉醇吉西他滨1998长春瑞滨1994泰索帝一线2003吉非替尼2003一线二线三线未批准顺铂*1978 8 - 102011贝伐单抗*200612+埃克替尼2011吉非替尼一线 201024+2013阿法替尼2013克唑替尼2012近年来，NSCLC方案选择越来越多突变阳性晚期NSCLC全程化管理的理念：Gridelli, et al. Lung Cancer 2011l提高EGFR突变阳性的NSCLC患者的OS，不能单靠一线治疗l提高EGFRM+患者OS，需要后续一系列方案的管理，即全程化管理随着近年来晚

4、期NSCLC治疗的飞速发展， 患者中位生存时间越来越长，同时可以进行的治疗方案越来越多。 确保TKI的应用是突变阳性患者全程化管理的基础Mitsudomi T, et al. 2012 ASCO Abstract 7521.Zhou C, et al. J Clin Oncol 2012; 30 (Suppl. Pt I): (Abs. 7520)10002040608001224364860EGFR-TKI+含铂两药化疗 (n=130)：中位OS 35.9个月EGFR-TKI+无含铂两药化疗(n=34)：中位OS 45.4个月仅含铂两药化疗 (n=8)：中位 OS 13.5个月P=0.223

5、时间 (月)OS (%)WJTOG3405研究OS1.00.80.60.40.20.00510152025303540时间 (月)OSvsvsp=0.0001p=0.057Log-rankp0.0001仅化疗 (n=21)*仅EGFR TKI (n=33)#EGFR TKI联合化疗 (n=94)&11.720.630.4OPTIMAL研究OS突变阳性患者的全程管理，是以TKI为基础的多种治疗方案的结合死亡死亡一线TKI二线化疗一线化疗维持 TKIAB理论生存期进展进展进展进展三线TKI四线化疗二线化疗三线TKI进展Gridelli, et al. Lung Cancer 2011内容

6、全程化管理的理念和基础 突变患者全程化管理几个关键问题 全程管理中的治疗顺序问题 全程管理中的生活质量问题 全程管理中的耐药后治疗问题内容 全程化管理的理念和基础 突变患者全程化管理几个关键问题 全程管理中的治疗顺序问题 全程管理中的生活质量问题 全程管理中的耐药后治疗问题全程管理中的治疗顺序问题：EGFR突变阳性患者一线TKI or 化疗？Mitsudomi T, et al. 2012 ASCO Abstract 7521.10002040608001224364860EGFR-TKI+含铂两药化疗 (n=130)：中位OS 35.9个月EGFR-TKI+无含铂两药化疗(n=34)：中位O

7、S 45.4个月仅含铂两药化疗 (n=8)：中位 OS 13.5个月P=0.223时间 (月)OS (%)TKI治疗是突变患者不容错过的选择WJTOG3405研究对于EGFR敏感突变患者，患者在治疗过程中使用过TKI，对于生存有显著影响。EGFR基因敏感突变患者一线应该首选TKIGridelli, et al. Lung Cancer 2011EGFR 基因敏感突变的NSCLC患者 死亡死亡死亡死亡患者只接受了一线的治疗一线EGFR-TKI二线化疗(3线)一线化疗二线EGFR TKI一线 EGFR TKIABCD理论生存期进展进展进展进展进展进展快速进展(3线)一线化疗快速进展2A2B2Cwi

8、ldwildwildwildwildwildwildwildwildwildwildmutantmutantmutantmutantmutantmutantmutantmutantmutantmutantmutantmutantmutant化疗可能降低患者的EGFR基因突变发生率Wang, et al, J.Clin.Oncol.2012对于EGFR基因敏感突变患者，易瑞沙一线治疗缓解率高于二线治疗客观缓解率 (%)26%一线二线一线二线Maemondo M, et al. NEJM 2010; 362:2380-2388.NEJ002研究IPASS：吉非替尼一线治疗EGFR突变阳性患者较化疗

9、快速显著改善肺癌相关症状肺癌相关症状改善率 (%)P0.00140%n=131n=128 吉非替尼组中位症状改善仅需8天Thongprasert S, et al. J Thorac Oncol 2011; 6(11):1872-1880.研究N (EGFR m+)EGFR突变类型ORR (%)PFS (月)HR PFSIPASS26119Del/L858R + other (8%) 71.2 vs 47.39.8 vs 6.40.48First-SIGNAL4219Del/L858R 84.6 vs 37.58.4 vs 6.70.61WJTOG 340517219Del/L858R 62.

10、1 vs 32.29.6 vs 6.60.49NEJGSG00222419Del/L858R + other (6%) 73.7 vs 30.710.8 vs 5.40.30OPTIMAL15419Del/L858R83 vs 3613.1 vs 4.60.16EURTAC17319Del/L858R58 vs 15 9.7 vs 5.20.37LUX-LUNG 330819Del/L858R + other (11%) 61 vs 2211.1 vs 6.90.58LUX-LUNG 636419Del/L858R + other 66.9 vs 23.011.0 vs 5.60.28八项随机

11、研究奠定了EGFR-TKI在EGFR突变阳性患者中的一线治疗地位Mok et al NEJM 2009, Lee et al WCLC 2009, Mitsudomi et al Lancet Oncology 2010, Maemondo NEJM 2010, Zhou et al ESMO 2010, Rosell Lancet Oncol 2012, Yang JC et al ASCO 2012, Wu YL et al ASCO 2013内容 全程化管理的理念和基础 全程化管理几个关键问题 全程管理中的治疗顺序问题 全程管理中的生活质量问题 全程管理中的耐药后治疗问题医学的目的：只是

12、延长生命？（脱发、感染、焦虑、抑郁等）晚期NSCLC的治疗目标延长总生存期延缓疾病进展时间提高生活质量改善疾病相关症状减轻治疗相关不良反应简化给药方法差好生活质量短长生存时间IPASS 研究中的EGFR突变患者的生活质量分析- FACT-L -Thongprasert, S, et al. J Thorac Oncol. 201; 6(11):1872-80.LCS (肺癌亚量表)身体状况功能状况情感状况 (EWB)我感觉悲伤对于处理我的疾病的方式，我感到很骄傲 在与我的疾病斗争方面，我失去希望我感到紧张我担心会死去我担心我的状况会变得越来越差社会状况 (SWB)我感觉离我的朋友很远我感觉离我

13、的家人很近我从家人处得到支持我从我的朋友和邻居处得到支持关于我的疾病的家庭沟通很差我感觉离我的伙伴(或主要支持我的人)很近至恶化时间 - FACT-L - (EGFR m+ 患者)中位至恶化时间： 吉非替尼: 15.6月；卡铂+紫杉醇: 3.0月FACT-L (癌症治疗功能评估肺)处危险131784112410患者12845103100自随机时间 (月)恶化率1.00.80.60.40.20.004812162420吉非替尼 (n=131)卡铂/紫杉醇 (n=128)中位 G, 15.6 月 (95% CI, 11.0-NC) G, 44个事件 (33.6%)中位 C/P, 3.0 月 (95

14、% CI, 1.5-5.3) C/P, 74个事件 (57.8%)LCS (肺癌亚量表) 我一直呼吸困难 我的体重正在减轻 我的意识清醒 我一直在咳嗽 我感觉胸闷 我的食欲良好 我的呼吸自如中位至恶化时间 吉非替尼: 11.3个月 卡铂+紫杉醇: 2.9个月至恶化时间 - LCS - (EGFR m+患者)临床相关恶化的定义是LCS的评分自基线降低2分，并保持 21天至恶化时间的定义是自随机至首次出现“恶化”的随访时间处危险131764112520患者1284171000恶化率自随机时间 (月)1.00.80.60.40.20.004812162420吉非替尼 (n=131)卡铂/紫杉醇(n=

15、128)中位 G, 11.3 月 (95% CI, 11.0-NC) G, 47个事件 (35.9%)中位 C/P, 2.9 月 (95% CI, 2.1-6.9) C/P, 70个事件 (54.7%)IPASS 研究中的EGFR突变患者的生活质量分析- LCS -Thongprasert, S, et al. J Thorac Oncol. 201; 6(11):1872-80.LCS (肺癌亚量表)身体状况 (PWB)我缺乏活力我有恶心由于我的身体状况，我无法满足我家人的需求我受到治疗附发硬的困扰我有疼痛我感到很不舒服我不得不卧床休息功能状况 (FWB)我可以工作 (包括在家工作)我的工作

16、(包括在家工作)安排很满我能享受生活我能接受我患的疾病我睡得不错我很享受通常我乐于做的事情 我对现在的生活质量表示满意至恶化时间 - TOI - (EGFR m+ 患者)中位至恶化时间： 吉非替尼: 16.6月；卡铂+紫杉醇: 2.9月TOI (研究结果指数)处危险131844413510患者12847113100恶化率自随机时间 (月)1.00.80.60.40.20.004812162420吉非替尼 (n=131)卡铂/紫杉醇(n=128)中位 G, 16.6 月 (95% CI, 11.1-NC) G, 41个事件 (31.3%)中位 C/P, 2.9 月 (95% CI, 1.5-7.

17、0) C/P, 72个事件 (56.3%)IPASS 研究中的EGFR突变患者的生活质量分析- TOI -Thongprasert, S, et al. J Thorac Oncol. 201; 6(11):1872-80.For A Better QOL内容 全程化管理的理念和基础 全程化管理几个关键问题 全程管理中的治疗顺序问题 全程管理中的生活质量问题 全程管理中的耐药后治疗问题TKI耐药后的继续或再次使用仍能使患者获益Oxnard GR, et al; Clin Cancer Res 2011;17:5530-5537.EGFR突变肿瘤TKI进展“获得性耐药”化疗重新生长化疗+TKI再

18、次TKI“重新缓解”Re-challengeEGFR-TKI耐药后继续暴露延长患者OS持续TKI治疗：日本回顾性研究 日本一项回顾性分析134例EGFR基因突变患者 外显子19缺失突变/L858R突变：71/63 易瑞沙初始治疗的中位PFS：9.5 (95%CI=7.9-11.1)个月 易瑞沙治疗PD后的中位生存时间14.3 (95%CI=11.7-16.9)个月 PD后中位易瑞沙治疗时间3.2个月Asami K, et al. Lung Cancer 2013; 79:276-282.易瑞沙组短期3M (n=66)长期3M (n=68)P值PD前：CR/PR44 (67%)31 (46%)0

19、.01出现PD时 PFS9个月49 (74%)58 (85%)0.11 ECOG PS 0-125 (38%)49 (72%)0.001 既往评估病灶进展23 (35%)42 (62%)0.002PD后：后续治疗44 (67%)31 (46%)0.01EGFR-TKI耐药后继续暴露延长患者OS持续TKI治疗：日本回顾性研究 由于许多因素对生存期都将产生影响，因此采用Cox成比例风险模型对预后因素进行了多因素分析，以评估与进展后生存最相关的因素 独立预后因素包括：良好的PS (0-1)与更长时间的治疗 6例患者再次活检，其中4例易瑞沙再次治疗后PFS9个月，有继发EGFR T790M突变 从另2

20、例PFS9个月的患者中提取脑脊液，后续给予厄洛替尼并在2周内获得PR，没有检测到EGFR T790M突变Asami K, et al. Lung Cancer 2013; 79:276-282.易瑞沙组P值HR95%CIECOG PS0.0480.60.36-0.99PFS9个月0.270.80.5-1.2既往评估病灶进展0.020.60.39-0.92易瑞沙长期治疗组0.0010.40.25-0.61OSHR95%CIP值年龄0.980.95-1.020.261性别0.34-1.630.460 男1.00 女0.75ECOG PS 0-11.001.50-6.680.026 2-43.16脑

21、转移0.44-1.990.849 是1.00OSHR95%CIP值EGFR突变0.62-2.390.562 191.00 L858R1.22持续TKI0.21-0.830.013 否1.00 是0.42初始TKI0.33-1.370.272 一线1.00 二线0.67Cox回归模型显示进展后是否持续EGFR-TKI治疗与OS显著相关Nishie K, et al. J Thorac Oncol 2012; 7:1722-1727.EGFR-TKI一、二线治疗EGFR突变患者进展后 (N=64)持续EGFR-TKI治疗 (n=39)换为化疗 (n=25)基线特征均衡良好，除持续EGFR-TKI组

22、中位年龄显著大于换为化疗组 (69岁 vs. 58岁；P=0.008)EGFR-TKI耐药后继续暴露延长患者OS 持续TKI vs. 换为化疗：日本回顾性研究Nishie K, et al. J Thorac Oncol 2012; 7:1722-1727.01020304050607080900.00.20.40.60.81.023.032.2时间 (月)EGFR-TKI (n=39)化疗 (n=25)OSEGFR-TKI耐药后继续暴露延长患者OS 持续TKI vs. 换为化疗：日本回顾性研究1008060402000200400600800100012001400时间 (天)吉非替尼再挑战

23、 (n=65)：中位1272天未接受吉非替尼再挑战 (n=270)：中位774天P 0.001OS (%)再次TKI治疗：OS入组标准： 在2010年10月前诊断并在2002年7月后接受吉非替尼治疗的日本患者 体力状况 (PS) 0-2分 吉非替尼治疗得到PR、CR或长期SD (6个月以上) 没有接受过根治性外科手术或放射治疗主要目的：评估治疗策略对总生存 (OS)的影响Namba Y, et al. 2012 ESMO, abstract 1253P.EGFR-TKI耐药后再次暴露延长患者OS再挑战TKI vs. 未再挑战TKI：日本回顾性研究20100-103040506046 (-37

24、121)0 (参照)吉非替尼化疗化疗(n=34)吉非替尼化疗吉非替尼(n=32)中位时间 (天)46天EGFR-TKI耐药后再次暴露延长患者OS再挑战TKI vs. 未再挑战TKI：日本回顾性研究Namba Y, et al. 2012 ESMO, abstract 1253P.Namba Y, et al. 2012 ESMO, abstract 1253P.单变量分析多变量分析点估计值95%CIP值点估计值95%CIP值下限上限下限上限性别女/男0.7280.5470.9700.03040.8740.6241.2240.4338分期IV/IIIB1.4371.0122.0420.04301

25、.3550.9471.9400.0961年龄5160/500.8150.4911.3540.13680.7480.4451.2580.02696170/500.9450.5831.5310.9360.5701.5397180/501.2800.7752.1151.2270.7302.06481/501.4800.6733.2542.0870.9364.652组织学腺癌/非腺癌1.0350.3303.2460.95300.9600.3003.0750.9452PS连续值1.1220.9841.2810.08631.1620.9991.3530.0519吸烟状态连续值1.1161.0321.208

26、0.00611.1041.0081.2100.0335再次给予 吉非替尼是/否0.5190.3710.7260.00010.5170.3640.7340.0002PD后继续吉非替尼是/否0.7260.5380.9800.03650.8080.5891.1100.1886EGFR-TKI耐药后再次暴露延长患者OS再挑战TKI vs. 未接受TKI：日本回顾性研究全程化管理的关键是TKI暴露的最大化所有患者的治疗顺序 (N=335)开始一线治疗开始一线治疗时间时间 (月月)吉非替尼吉非替尼含铂两药含铂两药单药化疗单药化疗厄洛替尼厄洛替尼一线治疗结束一线治疗结束吉非替尼治疗阶段/总治疗阶段的比例为46.9%，生存最长时间最长的患者生存时间为3867天，该患者接受了11次方案Namba Y,