生物学DNA的损伤修复与基因突变

1、会计学1生物学生物学DNA的损伤修复与基因突变的损伤修复与基因突变（一）碱（一）碱 基基1.嘧啶碱嘧啶碱2.嘌呤碱嘌呤碱嘧啶胞嘧啶尿嘧啶胸腺嘧啶嘌呤腺嘌呤鸟嘌呤第一节第一节 DNA损伤损伤lDNA损伤指在生物体生命过程中损伤指在生物体生命过程中DNA双螺双螺旋解构发生的任何改变。旋解构发生的任何改变。l单个碱基的改变：单个碱基的改变：l双螺旋结构的异常扭曲：双螺旋结构的异常扭曲：电离辐射电离辐射氧自氧自由基由基H+烷化剂烷化剂复制错误复制错误核苷类似物核苷类似物一、一、DNA分子的自发性损伤分子的自发性损伤碱基配对产生的误差，经过碱基配对产生的误差，经过DNA聚合酶校正和单聚合酶校正和单链结合

2、蛋白等综合因素作用下仍然出现的损伤。链结合蛋白等综合因素作用下仍然出现的损伤。互变异构互变异构脱氨试剂脱氨试剂DNA聚合酶的打滑聚合酶的打滑活性氧引起的诱变活性氧引起的诱变碱基丢失碱基丢失1、互变异构、互变异构4种碱基各自的异构体间都可自发地互变（烯醇式与种碱基各自的异构体间都可自发地互变（烯醇式与酮式间的互变），这会使碱基间发生错配，使酮式间的互变），这会使碱基间发生错配，使A-C、T-G等。等。2、脱氨试剂、脱氨试剂碱基的环外碱基的环外-NH2有时会自发脱落，使有时会自发脱落，使CU、A次黄次黄嘌呤（嘌呤（I）、）、G黄嘌呤（黄嘌呤（X）等，）等，DNA复制时，复制时，U-A、I-X、I-

3、C配对，导致子代配对，导致子代DNA序列错误。序列错误。 5-甲基胞嘧啶脱氨基产生甲基胞嘧啶脱氨基产生T（引起引起C-GT-A），而），而C脱氨脱氨基产生基产生U（它通常被移出或（它通常被移出或被被C代替）。代替）。 3、DNA聚合酶的打滑聚合酶的打滑4、活性氧引起的诱变、活性氧引起的诱变细胞代谢副产物细胞代谢副产物O-2-、H2O2等会造成碱基损伤，产生胸等会造成碱基损伤，产生胸腺嘧啶乙二醇、羟甲基尿嘧啶等碱基修饰物，引起碱基腺嘧啶乙二醇、羟甲基尿嘧啶等碱基修饰物，引起碱基配对错误。配对错误。 5、碱基丢失、碱基丢失二、物理因素引起的二、物理因素引起的DNA损伤损伤1、紫外线辐射、紫外线辐射

4、NNOOCH3RPNNOOCH3RNNOOCH3RPNNORUVOCH3胸嘧啶二聚体( T T )2、电离辐射、电离辐射 产生产生 OH自由基，导致自由基，导致碱基碱基变化变化 脱氧核糖脱氧核糖分解分解 DNA链链断裂断裂 DNA链、蛋白质的链、蛋白质的交联交联三、化学因素引起的三、化学因素引起的DNA损伤损伤1、烷化剂、烷化剂胞嘧啶胞嘧啶(C)胸腺嘧啶胸腺嘧啶(T)腺嘌呤腺嘌呤(A)鸟嘌呤鸟嘌呤(G)烷基化烷基化2、碱基类似物、碱基类似物5-溴尿嘧啶（溴尿嘧啶（5-BU）、）、5-氟尿嘧啶（氟尿嘧啶（5-FU）、）、2-氨基氨基腺嘌呤（腺嘌呤（2-AP）等。它们的结构与碱基相似，进入细）等。

5、它们的结构与碱基相似，进入细胞能替代正常的碱基参入到胞能替代正常的碱基参入到DNA链中而干扰链中而干扰DNA复制复制合成。合成。3、黄曲霉素等、黄曲霉素等黄曲霉素黄曲霉素B吖啶结构骨架吖啶结构骨架溴化乙锭溴化乙锭(Ethidium bromide ,EB)4、亚硝酸盐、亚硝酸盐DNADNA损伤的后果损伤的后果信号传导异常信号传导异常老化老化肿瘤肿瘤疾病疾病异常增生和代谢异常增生和代谢生理功能紊乱生理功能紊乱细胞死亡细胞死亡细胞增殖减少细胞增殖减少基因表达异常基因表达异常基因组不稳定基因组不稳定第二节第二节 DNA的修复的修复1 光修复光修复 2、O6-甲基鸟嘌呤甲基鸟嘌呤-DN甲基转移酶修复甲

6、基转移酶修复O6-methylguanine-DNA methyltransferase，MGMT O6-甲基鸟嘌呤甲基鸟嘌呤3、切除修复、切除修复(excision repair)对多种对多种DNA损伤包括碱基脱落形成的无碱基位点、嘧损伤包括碱基脱落形成的无碱基位点、嘧啶二聚体、碱基烷基化、单链断裂等都能起修复作用啶二聚体、碱基烷基化、单链断裂等都能起修复作用。 切除切除(Excision)：一种：一种53外外切核酸酶除去一段损伤的链。切核酸酶除去一段损伤的链。切割切割(Incision)：一种内切核：一种内切核酸酶识别损伤结构并在损伤的酸酶识别损伤结构并在损伤的两端切割两端切割DNA链。链

7、。DNA连接酶把新链的连接酶把新链的3端和端和旧链连接起来。旧链连接起来。合成合成(Synthesis):产生的单链作产生的单链作为一种为一种DNA聚合酶的模板合成被聚合酶的模板合成被切除序列的替代链。切除序列的替代链。长程修复长程修复(long-patch repair) 极短程修复极短程修复(Very short patch repair, VSP)短程修复短程修复(Short-patch repair)Uvr系统参与的长片段切除修复系统参与的长片段切除修复4 、错配修复、错配修复 错配修复是以模板链的信息来纠正错配修复是以模板链的信息来纠正新合成链错配碱基的一种修复方式。新合成链错配碱基

8、的一种修复方式。N6-甲基腺嘌呤甲基腺嘌呤5、重组修复、重组修复在没有互补链可直接利用时，如在在没有互补链可直接利用时，如在DNA复制进行时复制进行时发生发生DNA损伤，此时损伤，此时DNA两条链已经分开，修复可两条链已经分开，修复可用用DNA重组方式。重组方式。 6、SOS修复修复 SOS修复是修复是DNA受到严重损伤、细胞处于危急状态受到严重损伤、细胞处于危急状态时所诱导的一种时所诱导的一种DNA修复方式，修复结果只是能维修复方式，修复结果只是能维持基因组的完整性，但留下的错误较多，又称为错持基因组的完整性，但留下的错误较多，又称为错误倾向修复（误倾向修复（error-prone repa

9、ir），使细胞有较高），使细胞有较高的突变率的突变率 。RecA 的三种功能的三种功能a、 DNA 重组活性重组活性b、 与与ssDNA结合活性结合活性c、 少数蛋白的少数蛋白的proteinase活性活性当当DNA正常复制时正常复制时（无复制受阻，无（无复制受阻，无DNA损伤，损伤， 无无TT dimer） RecA不表现不表现proteinase活性活性当当DNA复制受阻复制受阻/ DNA damaged细胞内原少量表达的细胞内原少量表达的RecA与与SSDNA结合结合修复损伤修复损伤LexA降解降解RecA高效表达高效表达 SOS open当当DNA复制度过难关后复制度过难关后RecA很

10、快消失很快消失LexA gene onSOS off第三节第三节 基因突变基因突变 (一一)点突变点突变 (point mutation)指指DNA分子上一个碱基的变异（置换）分子上一个碱基的变异（置换）1. 转换转换 (transition)：发生在同型碱基之间的置换发生在同型碱基之间的置换 2. 颠换颠换 (transversion)：发生在异型碱基之间的置换发生在异型碱基之间的置换AGTC转换转换颠换颠换 HbSHbA 基因模板链基因模板链CACCTC mRNA mRNAGUGGAG 肽链第肽链第6 6位氨基酸位氨基酸ValGlu镰形红细胞贫血病人的镰形红细胞贫血病人的Hb (HbS)H

11、b (HbS)与正常成人的与正常成人的Hb (HbA)Hb (HbA)比较比较 (二二)缺失缺失(deletion)和插入和插入(insertion)1. 缺失：缺失：一个碱基或一段核苷酸链从一个碱基或一段核苷酸链从 DNA大分子上消失大分子上消失2. 插入：插入： DNA大分子上多了一个碱大分子上多了一个碱 基或一段核苷酸链基或一段核苷酸链 (三三)框移突变框移突变 (frame-shift mutation):缺失和插入引起的三联体密码的阅读方缺失和插入引起的三联体密码的阅读方 式改变，造成蛋白质氨基酸排列顺序发生改式改变，造成蛋白质氨基酸排列顺序发生改 变。变。正常正常5 GCA GUA

12、 CAU GUC 丙丙 缬缬 组组 缬缬 缺失缺失C 5 GAG UAC AUG UC 谷谷 酪酪 蛋蛋 丝丝DNA TAC TAA, AAG TAC TAT TAC TCCRNA UAC UAA UAG UAC UAU UAC UCCAA Tyr Och Amb Tyr Tyr Tyr Ser无义突变无义突变错义突变错义突变同义突变同义突变（一）碱（一）碱 基基1.嘧啶碱嘧啶碱2.嘌呤碱嘌呤碱嘧啶胞嘧啶尿嘧啶胸腺嘧啶嘌呤腺嘌呤鸟嘌呤第一节第一节 DNA损伤损伤lDNA损伤指在生物体生命过程中损伤指在生物体生命过程中DNA双螺双螺旋解构发生的任何改变。旋解构发生的任何改变。l单个碱基的改变：单

13、个碱基的改变：l双螺旋结构的异常扭曲：双螺旋结构的异常扭曲：1、互变异构、互变异构4种碱基各自的异构体间都可自发地互变（烯醇式与种碱基各自的异构体间都可自发地互变（烯醇式与酮式间的互变），这会使碱基间发生错配，使酮式间的互变），这会使碱基间发生错配，使A-C、T-G等。等。2、脱氨试剂、脱氨试剂碱基的环外碱基的环外-NH2有时会自发脱落，使有时会自发脱落，使CU、A次黄次黄嘌呤（嘌呤（I）、）、G黄嘌呤（黄嘌呤（X）等，）等，DNA复制时，复制时，U-A、I-X、I-C配对，导致子代配对，导致子代DNA序列错误。序列错误。 2、碱基类似物、碱基类似物5-溴尿嘧啶（溴尿嘧啶（5-BU）、）、5-氟尿嘧啶（氟尿嘧啶（5-FU）、）、2-氨基氨基腺嘌呤（腺嘌呤（2-AP）等。它们的结构与碱基相似，进入细）等。它们