肝胆生化-教学ppt课件

1、第第 十十 七七 章章 肝的生物化学肝的生物化学Biochemistry in Liver生物化学教研室生物化学教研室概概 述述l肝细胞构造与功能的异质性肝细胞构造与功能的异质性(heterogeneity)缘由缘由不同部位的肝细胞获得的氧和营养物不同部位的肝细胞获得的氧和营养物质具有差别。质具有差别。I 带带 (门管周带门管周带 periportal zone)III 带带 (小叶中心带小叶中心带 centrolobular zone)II 带带 (介于介于I带与带与III带之间带之间)以终末微血管为中轴，将肝小叶中的肝细以终末微血管为中轴，将肝小叶中的肝细胞分为三条带：胞分为三条带：第第

2、一一 节节肝在物质代谢中的作用肝在物质代谢中的作用Function of Liver in Material Metabolism 一、肝在糖代谢中的作用一、肝在糖代谢中的作用作用：维持血糖浓度恒定，保证全身各作用：维持血糖浓度恒定，保证全身各组织，尤其是大脑和红细胞的能量供应。组织，尤其是大脑和红细胞的能量供应。糖异生、糖异生、 肝糖原的合成与分解、肝糖原的合成与分解、糖酵解途径糖酵解途径 回想：肝内进展那些糖代谢途径？回想：肝内进展那些糖代谢途径？不同营养形状下肝内如何进展糖代谢？不同营养形状下肝内如何进展糖代谢？l饱食形状饱食形状l肝糖原合成肝糖原合成l过多糖那么转化为脂肪，以过多糖那么

3、转化为脂肪，以VLDLVLDL方式输出方式输出l空腹形状空腹形状l肝糖原分解肝糖原分解l饥饿形状饥饿形状l以糖异生为主以糖异生为主l脂肪发动脂肪发动酮体合成酮体合成 节省葡萄糖节省葡萄糖二、肝在脂类代谢中的作用二、肝在脂类代谢中的作用 回想：肝内进展的脂类代谢主要有哪些？回想：肝内进展的脂类代谢主要有哪些？脂肪酸的氧化、脂肪酸的合成及酯化、酮体的生成、脂肪酸的氧化、脂肪酸的合成及酯化、酮体的生成、胆固醇的合成与转变、脂蛋白与载脂蛋白的合成胆固醇的合成与转变、脂蛋白与载脂蛋白的合成 (VLDL、HDL、apo C)、脂蛋白的降解、脂蛋白的降解 (LDL) 作用：在脂类的消化、吸收、合成、分解与运

4、作用：在脂类的消化、吸收、合成、分解与运输均具有重要作用。输均具有重要作用。肝在脂类代谢各过程中的作用肝在脂类代谢各过程中的作用l消化吸收消化吸收l分泌胆汁，其中胆汁酸为脂类消化吸收所必需分泌胆汁，其中胆汁酸为脂类消化吸收所必需l合成合成l脂肪酸、甘油三酯、酮体、脂肪酸、甘油三酯、酮体、 胆固醇胆固醇 、磷脂、磷脂 l分解分解l脂肪酸的脂肪酸的氧化、氧化、 胆固醇的降解与排泄、胆固醇的降解与排泄、LDL 的的降解降解l运输运输l合成与分泌合成与分泌 VLDL; HDL; apo C; LCAT三、肝在蛋白质代谢中的代谢三、肝在蛋白质代谢中的代谢l在血浆蛋白质代谢中的作用在血浆蛋白质代谢中的作用

5、l合成与分泌血浆蛋白质合成与分泌血浆蛋白质 球蛋白除外球蛋白除外l去除血浆蛋白质清蛋白除外去除血浆蛋白质清蛋白除外l在氨基酸代谢中的作用在氨基酸代谢中的作用l氨基酸的脱氨基、脱羧基、脱硫、转甲基等氨基酸的脱氨基、脱羧基、脱硫、转甲基等支链氨基酸除外。支链氨基酸除外。l去除血氨及胺类，合成尿素。去除血氨及胺类，合成尿素。四、肝在维生素代谢中的作用四、肝在维生素代谢中的作用l脂溶性维生素的吸收脂溶性维生素的吸收l维生素的储存维生素的储存l是是Vit A、E、K和和B12的主要储存场所的主要储存场所l维生素的运输维生素的运输l视黄醇结合蛋白的合成，视黄醇结合蛋白的合成，Vit D结合蛋白的合成结合蛋

6、白的合成l维生素的转化维生素的转化lVit D3 25-(OH)-Vit D3l水溶性维生素水溶性维生素辅酶的组成成分辅酶的组成成分五、肝在激素代谢中的作用五、肝在激素代谢中的作用l激素的灭活激素的灭活 (inactivation of hormone)l激素主要在肝中转化，降解或失去活激素主要在肝中转化，降解或失去活性的过程称为激素的灭活。性的过程称为激素的灭活。* * 主要方式：生物转化主要方式：生物转化第第 二二 节节 肝的生物转化作用肝的生物转化作用Biotransformation Function of Liver一、生物转化的概念一、生物转化的概念生物转化的定义生物转化的定义一些

7、非营养物质在体内的代谢转变过程称为生一些非营养物质在体内的代谢转变过程称为生物转化物转化 (biotransformation) 。生物转化的对象生物转化的对象内源性：如激素、胺类等内源性：如激素、胺类等外源性：如药物、毒物等外源性：如药物、毒物等非营养物质非营养物质生物转化的意义生物转化的意义对体内的非营养物质进展转化，使其灭活对体内的非营养物质进展转化，使其灭活 (inactivate)(inactivate)，或解毒，或解毒(detoxicate)(detoxicate)；更为重要的是可；更为重要的是可使这些物质的溶解度添加，易于排出体外。使这些物质的溶解度添加，易于排出体外。 生物转化

8、的主要场所生物转化的主要场所肝是主要器官，其次是肾另外在肺胃肠道和皮肤肝是主要器官，其次是肾另外在肺胃肠道和皮肤也有一定生物转化功能也有一定生物转化功能 。 肝的生物转化作用肝的生物转化作用解毒作用解毒作用二、生物转化反响的主要类型二、生物转化反响的主要类型l概概 述述l第一相反响：氧化、复原、水解反响第一相反响：氧化、复原、水解反响l第二相反响：结合反响第二相反响：结合反响* 有些物质经过第一相反响即可顺利排出体外。* * 物质即使经过第一相反响后，极性改动仍不物质即使经过第一相反响后，极性改动仍不大，必需与某些极性更强的物质结合大，必需与某些极性更强的物质结合, , 即第即第二相反响，才最

9、终排出。二相反响，才最终排出。一氧化反响一氧化反响最多见的生物转化反响最多见的生物转化反响1. 微粒体依赖微粒体依赖P450的加单氧酶系：的加单氧酶系：其中最重要的是依赖其中最重要的是依赖P450的加单氧酶。的加单氧酶。 存在部位：微粒体内存在部位：微粒体内(滑面内质网滑面内质网) 组成：组成：Cyt P450，NADPH+H+，NADPH-细细胞色素胞色素 P450复原酶复原酶 催化的根本反响催化的根本反响RH+O2+NADPH+H+ ROH+NADP+H2O根本特点根本特点能直接激活氧分子，其中一个氧原子参与底物能直接激活氧分子，其中一个氧原子参与底物分子中，另一氧原子被复原为水，故又称为

10、混分子中，另一氧原子被复原为水，故又称为混合功能氧化酶。合功能氧化酶。u 产物：羟化物或环氧化物产物：羟化物或环氧化物u 举例：举例：NH2NH2HO苯胺苯胺对氨基苯酚对氨基苯酚多 芳 香 烃加 单 氧 酶 系加 氧O 环 氧 化 物（ 致 癌 物 ）水 化 酶水 化谷 胱 甘 肽 -S-环 氧 化 物 转 移 酶GSH非 酶 促 反 应 分 子 重 排OH酚 类葡 糖 醛 酸 或 硫 酸 结 合 物二 氢 二 醇 衍 生 物OHHOHH谷 胱 甘 肽 结 合 物OHSG多环芳烃的生多环芳烃的生物转化过程物转化过程2. 线粒体单胺氧化酶系线粒体单胺氧化酶系单胺氧化酶单胺氧化酶( monoami

11、ne oxidase, MAO)u 存在部位：线粒体内存在部位：线粒体内u 催化的反响催化的反响u催化胺类氧化脱氨基生成相应的醛催化胺类氧化脱氨基生成相应的醛RCH2NH2+O2+H2O2RCHO+NH3+H2O3. 醇脱氢酶及醛脱氢酶系醇脱氢酶及醛脱氢酶系u 存在部位：胞液中存在部位：胞液中u 催化的反响催化的反响u醇脱氢酶醇脱氢酶(alcohol dehydrogenase, ADH)催化催化醇类氧化成醛。醇类氧化成醛。u醛脱氢酶醛脱氢酶(aldehyde dehydrogenase, ALDH)催催化醛类生成酸。化醛类生成酸。二复原反响二复原反响硝基复原酶类硝基复原酶类 (nitrore

12、ductase)偶氮复原酶类偶氮复原酶类 (azoreductase)复原产物：相应胺类复原产物：相应胺类三水解反响三水解反响多种水解酶类多种水解酶类u结合对象：凡含有羟基、羧基或氨基的药物、结合对象：凡含有羟基、羧基或氨基的药物、毒物或激素均可发生结合反响毒物或激素均可发生结合反响 u结合剂：葡萄糖醛酸、硫酸、谷胱甘肽、结合剂：葡萄糖醛酸、硫酸、谷胱甘肽、甘氨酸、乙酰基、甲基等物质或基团甘氨酸、乙酰基、甲基等物质或基团 四结合反响四结合反响1. 葡萄糖醛酸结合反响葡萄糖醛酸结合反响最多见的结合反响最多见的结合反响* 葡萄糖醛酸基的直接供体葡萄糖醛酸基的直接供体尿苷二磷酸葡萄糖醛酸尿苷二磷酸葡

13、萄糖醛酸 (UDPGA) 2NAD+2NADH+ 2H+UDPG脱氢酶脱氢酶* 催化酶催化酶葡萄糖醛酸基转移酶葡萄糖醛酸基转移酶 (UDP-glucuronyl transferases, UGT) 举例：举例：+ UDPGAOH苯酚苯酚CCOCCCOHOHOHHHHHHOCOOH+ UDP苯苯葡糖醛酸苷葡糖醛酸苷雌酮雌酮OOH2. 硫酸结合反响硫酸结合反响* 硫酸供体硫酸供体3 磷酸腺苷磷酸腺苷5 磷酸硫酸磷酸硫酸( PAPS)* 催化酶催化酶硫酸转移酶硫酸转移酶 (sulfate transferase ) 举例举例PAPS+PAP雌酮硫酸酯雌酮硫酸酯OHO3SO3. 酰基化反响酰基化反响

14、4. 谷胱甘肽结合反响谷胱甘肽结合反响NOCNHNH2+ CH3COCoANOCNHNHCOCH3+ HS-CoA异烟肼异烟肼 乙酰辅酶乙酰辅酶A 乙酰异烟肼乙酰异烟肼 辅酶辅酶A环氧萘环氧萘 谷胱甘肽谷胱甘肽 S-二氢萘醇谷胱甘肽二氢萘醇谷胱甘肽6. 甲基化反响甲基化反响5. 甘氨酸结合反响甘氨酸结合反响胆酸胆酸 甘氨酸甘氨酸 甘氨胆酸甘氨胆酸NCONH2+ S-腺苷甲硫氨酸甲基转移酶NCONH2CH3+ S-腺苷同型半胱氨酸尼克酰胺尼克酰胺 N-甲基尼克酰胺甲基尼克酰胺甲基的供体：甲基的供体：S - 腺苷甲硫氨酸腺苷甲硫氨酸(SAM)影响要素：年龄、性别、疾病、诱导物、影响要素：年龄、性别

15、、疾病、诱导物、抑制物等抑制物等意义：指点用药意义：指点用药 三、影响生物转化作用的要素三、影响生物转化作用的要素第第 三三 节节 胆汁与胆汁酸的代谢胆汁与胆汁酸的代谢Metabolism of Bile and Bile Acids胆道系统胆道系统肝分泌肝分泌胆囊浓缩胆囊浓缩( (肝胆汁肝胆汁) )( (胆囊胆汁胆囊胆汁) )主要有机成分主要有机成分胆汁酸盐胆汁酸盐( (含量最高含量最高) )、多种酶类等、多种酶类等一、胆汁一、胆汁胆汁酸胆汁酸(bile acids)的概念的概念胆汁酸是存在于胆汁中一大类胆烷酸的总称，胆汁酸是存在于胆汁中一大类胆烷酸的总称，以钠盐或钾盐的方式存在，即胆汁酸盐

16、，简称以钠盐或钾盐的方式存在，即胆汁酸盐，简称胆盐胆盐 (bile salts)。一胆汁酸的分类一胆汁酸的分类 按构造分按构造分 游离胆汁酸游离胆汁酸(free bile acid)结合胆汁酸结合胆汁酸(conjugated bile acid)二、胆汁酸的代谢二、胆汁酸的代谢游离胆汁酸游离胆汁酸HCOOHOHO HO H312724例：胆酸例：胆酸COOHHOHOH3712例：鹅脱氧胆酸例：鹅脱氧胆酸结合胆汁酸结合胆汁酸CONHCH2CH2SO3HHOHOHOH3127例：牛磺胆酸例：牛磺胆酸例：甘氨胆酸例：甘氨胆酸CONHCH2COOHHOHOHOH3127 按来源分按来源分初级胆汁酸初级

17、胆汁酸(primary bile acid)次级胆汁酸次级胆汁酸(secondary bile acid)初级胆汁酸初级胆汁酸是肝细胞以胆固醇为原料直接合成的胆汁酸，包括是肝细胞以胆固醇为原料直接合成的胆汁酸，包括胆酸、鹅脱氧胆酸及相应结合型胆汁酸。胆酸、鹅脱氧胆酸及相应结合型胆汁酸。次级胆汁酸次级胆汁酸在肠道细菌作用下初级胆汁酸在肠道细菌作用下初级胆汁酸 7-7-羟基脱氧后生成羟基脱氧后生成的胆汁酸，包括脱氧胆酸及石胆酸。的胆汁酸，包括脱氧胆酸及石胆酸。7-羟基脱氧羟基脱氧HCOOHOHOHOH3127胆酸胆酸HCOOHOHOH3127脱氧胆酸脱氧胆酸初级胆汁酸初级胆汁酸次级胆汁酸次级胆汁酸

18、7-羟基脱氧羟基脱氧HCOOHOHOH3127鹅脱氧胆酸鹅脱氧胆酸HCOOHOH3127石胆酸石胆酸次级胆汁酸次级胆汁酸初级胆汁酸初级胆汁酸二胆汁酸的代谢二胆汁酸的代谢1. 初级胆汁酸的生成初级胆汁酸的生成部位：肝细胞的胞液和微粒体中部位：肝细胞的胞液和微粒体中原料：胆固醇原料：胆固醇胆固醇转化成胆汁酸是其在体内代谢的主要去路胆固醇转化成胆汁酸是其在体内代谢的主要去路限速酶：胆固醇限速酶：胆固醇7-羟化酶羟化酶 胆固醇胆固醇(27C)7-羟化胆固羟化胆固醇醇初级胆汁酸初级胆汁酸(24C)结合型初级胆汁结合型初级胆汁酸酸7-羟化酶羟化酶 过程过程2. 次级胆汁酸的生成与肠肝循环次级胆汁酸的生成与

19、肠肝循环部位：小肠下段和大肠部位：小肠下段和大肠过程过程初级胆汁酸初级胆汁酸次级胆汁酸次级胆汁酸肠菌肠菌水解脱羟水解脱羟胆汁酸肠肝循环胆汁酸肠肝循环胆汁酸肠肝循环概念胆汁酸肠肝循环概念胆汁酸随胆汁排入肠腔后，经过重吸收胆汁酸随胆汁排入肠腔后，经过重吸收经门静脉又回到肝，在肝内转变为结合型胆经门静脉又回到肝，在肝内转变为结合型胆汁酸，经胆道再次排入肠腔的过程。汁酸，经胆道再次排入肠腔的过程。胆固醇胆固醇结合胆汁酸结合胆汁酸合成合成0.40.6g/d代谢池代谢池35g/d 胆汁酸肠肝胆汁酸肠肝循环的过程循环的过程 胆汁酸肠肝循环的生理意义胆汁酸肠肝循环的生理意义将有限的胆汁酸反复利用以满足人体对将

20、有限的胆汁酸反复利用以满足人体对胆汁酸的生理需求。胆汁酸的生理需求。三胆汁酸的功能三胆汁酸的功能1.促进脂类的消化与吸收促进脂类的消化与吸收立体构型立体构型亲水与疏水两个侧面亲水与疏水两个侧面2.抑制胆汁中胆固醇的析出抑制胆汁中胆固醇的析出胆汁中胆汁酸、卵磷脂与胆固醇的正胆汁中胆汁酸、卵磷脂与胆固醇的正常比值常比值 101疏水侧疏水侧亲水侧亲水侧131498101711151656142OHCH3OHCH3COHNCH2HOOCCH3OH甘氨胆酸的立体构型甘氨胆酸的立体构型第第 四四 节节 胆色素的代谢与黄疸胆色素的代谢与黄疸Metabolism of Bile Pigment and Jau

21、ndice胆色素胆色素(bile pigment)是体内铁卟是体内铁卟啉化合物的主要分解代谢产物，包括啉化合物的主要分解代谢产物，包括胆红素、胆绿素、胆素原和胆素等。胆红素、胆绿素、胆素原和胆素等。胆色素的概念胆色素的概念胆红素胆红素(bilirubin)(bilirubin)来源来源体内的铁卟啉化合物体内的铁卟啉化合物血红蛋白、肌红蛋白、血红蛋白、肌红蛋白、细胞色素、过氧化氢酶及过氧化物酶。细胞色素、过氧化氢酶及过氧化物酶。约约8080来自衰老红细胞中血红蛋白的分解。来自衰老红细胞中血红蛋白的分解。一、胆红素的生成与转运一、胆红素的生成与转运生成过程生成过程 部位部位肝、脾、骨髓单核巨噬细胞

22、系统细胞微粒体肝、脾、骨髓单核巨噬细胞系统细胞微粒体与胞液中与胞液中 过程过程血红蛋白血红蛋白血红素珠蛋白血红素珠蛋白氨基酸氨基酸胆红素胆红素 胆红素的性质胆红素的性质亲脂疏水，对大脑具有毒性作用亲脂疏水，对大脑具有毒性作用 NNNNHOOCFe2+HOOC2O2NADPH+H+NADP+CO+H2OFe3+HNHNPNPHNOONADPH+H+NADP+HNHNPPHNOOHH血红素胆绿素胆红素血红素加氧酶胆绿素还原酶HN胆红素的生成过程胆红素的生成过程目目 录录胆红素的转运胆红素的转运 意义意义添加胆红素在血浆中的溶解度，限制胆红素添加胆红素在血浆中的溶解度，限制胆红素自在经过生物膜产生毒

23、性作用。自在经过生物膜产生毒性作用。 竞争结合剂竞争结合剂如磺胺药，水杨酸，胆汁酸等如磺胺药，水杨酸，胆汁酸等 运输方式运输方式胆红素清蛋白复合体胆红素清蛋白复合体二、胆红素在肝中的转变二、胆红素在肝中的转变摄取摄取胆红素可以自在双向通透肝血窦肝细胞膜外表胆红素可以自在双向通透肝血窦肝细胞膜外表进入肝细胞进入肝细胞转运转运内质网内质网在胞浆与配体蛋白结合在胞浆与配体蛋白结合转化转化l部位：滑面内网质部位：滑面内网质l反响：结合反响主要为结合物为反响：结合反响主要为结合物为UDP葡萄葡萄糖醛酸，糖醛酸，UDPGAl酶：葡萄糖醛酸基转移酶酶：葡萄糖醛酸基转移酶l产物：主要为双葡萄糖醛酸胆红素，另有

24、少产物：主要为双葡萄糖醛酸胆红素，另有少量单葡萄糖醛酸胆红素、硫酸胆红素，统称量单葡萄糖醛酸胆红素、硫酸胆红素，统称为结合胆红素为结合胆红素胆红素葡糖醛酸一酯胆红素葡糖醛酸一酯 + UDP -葡糖醛酸葡糖醛酸UDP-葡糖醛葡糖醛酸基转移酶酸基转移酶胆红素葡糖醛酸二酯胆红素葡糖醛酸二酯 + UDP 胆红素胆红素 + UDP -葡糖醛酸葡糖醛酸胆红素葡糖醛酸一酯胆红素葡糖醛酸一酯 + UDPUDP-葡糖醛葡糖醛酸基转移酶酸基转移酶 葡糖醛酸胆红素的生成葡糖醛酸胆红素的生成HNHNHNHNOOHHCH2CH2CH2COOCH2COOHOHHOHHOHHOOCHHOHOHOHHOHHHOHHCOOHH

25、H 胆红素葡糖醛酸二酯的构造胆红素葡糖醛酸二酯的构造排泄排泄结合胆红素从肝细胞毛细胆管排泄入胆汁结合胆红素从肝细胞毛细胆管排泄入胆汁中，再随胆汁排入肠道。中，再随胆汁排入肠道。三、胆红素在肠道中的变化和胆色素的肠肝三、胆红素在肠道中的变化和胆色素的肠肝循环循环 结合胆红素结合胆红素胆素原胆素原肠肠 菌菌葡萄糖醛酸葡萄糖醛酸复原复原胆素胆素氧化氧化过程过程胆素原：中胆素原，粪胆素原，胆素原：中胆素原，粪胆素原，d -d -尿胆素原尿胆素原胆胆 素：素：i - i -尿胆素，粪胆素，尿胆素，粪胆素， d -d -尿胆素尿胆素游离胆红素游离胆红素胆素原的肠肝循环胆素原的肠肝循环l胆素原肠肝循环的概念

26、胆素原肠肝循环的概念l肠道中有少量的胆素原可被肠粘膜细胞重吸肠道中有少量的胆素原可被肠粘膜细胞重吸收，经门静脉入肝，其中大部分再随胆汁排收，经门静脉入肝，其中大部分再随胆汁排入肠道，构成胆素原的肠肝循环入肠道，构成胆素原的肠肝循环(bilinogen (bilinogen enterohepatic circulation)enterohepatic circulation)。血红蛋白珠蛋白血红素NADPH+H+NADP+胆绿素胆红素2O2 H2OFe3+CONADPH+H+NADP+胆红素-清蛋白 复合物胆红素配体蛋白胆红素-配体蛋白 复合物葡糖醛酸胆红素UDPGAUDP内质网胞液肝细胞单核-吞噬细胞血液肠管葡糖醛酸胆红素葡糖醛酸胆红素胆素原胆素原（少量）胆素粪便肾小部分大部分胆素原O2O2胆素尿胆素原肠肝循环的过程胆素原肠肝循环的过程四、血清胆红素与黄疸四、血清胆红素与黄疸结合胆红素：与葡萄糖醛酸结合的胆红素称为结结合胆红素：与葡萄糖醛酸结合的胆红素称为结合胆红素，又称直接胆红素。合胆红素，又称直接胆红素。 游离胆红素：未与葡萄糖醛酸结合的胆红素称为游离胆红素：未