纵观PLATO研究-亚组分析及临床启示ppt版

1、72.915,022-2015/1/31仅供医疗专业人士参考纵观PLATO研究-亚组分析与临床启示72.915,022-2015/1/31仅供医疗专业人士参考王玉珠等. 中国临床药理学杂志 2012; 28 (6):477-480.如何看待亚组分析的结果？全体受试人群结果全体受试人群结果亚组分析结果亚组分析结果亚组分析的意义亚组分析的意义阳性阳性(+)阳性阳性(+)或阴性或阴性(-)考察试验内部一致性或探索发现最佳效益风险考察试验内部一致性或探索发现最佳效益风险比人群比人群阴性阴性(-)阳性阳性(+)为下一步研究提供检验假设，从而有可能证实为下一步研究提供检验假设，从而有可能证实药物在亚组的特

2、定人群中的疗效药物在亚组的特定人群中的疗效阴性阴性(-)实验结果为阴性，药物不会被批准上市实验结果为阴性，药物不会被批准上市亚组分析类型亚组分析类型亚组分析的意义亚组分析的意义事先设计事先设计 (预定义亚组预定义亚组)考察试验内部一致性或探索发现最佳效益风险比人群考察试验内部一致性或探索发现最佳效益风险比人群事先未设计，事后分析事先未设计，事后分析事后进行的亚组分析由于可能破坏预定的随机化而引入偏倚从而事后进行的亚组分析由于可能破坏预定的随机化而引入偏倚从而使所下结论使所下结论不够稳健甚至错误不够稳健甚至错误，其分析结果并不能作为确证性结，其分析结果并不能作为确证性结论，而只能作为探索性结果为

3、进一步研发提供线索，并需要针对论，而只能作为探索性结果为进一步研发提供线索，并需要针对性的确证性研究进行确认。性的确证性研究进行确认。基于全部受试人群得到的结论可靠性要远大于只基于部分人群分析的结论可靠性基于全部受试人群得到的结论可靠性要远大于只基于部分人群分析的结论可靠性72.915,022-2015/1/31仅供医疗专业人士参考根据亚组分析结果获准上市或下结论必须满足哪些要求？l 事先明确定义和设计亚组事先明确定义和设计亚组 (预定义亚组预定义亚组)1l 对亚组的检验效能有所考虑对亚组的检验效能有所考虑1l 根据亚组分层进行随机化根据亚组分层进行随机化1l 对对 进行恰当的调整进行恰当的调

4、整1l 对该亚组确定恰当的统计分析计划对该亚组确定恰当的统计分析计划1评价某个亚组时，问题不在于是否该亚组得到有统计学意义的结果，而在于各亚组的疗效是否有显著的组间差异而在于各亚组的疗效是否有显著的组间差异交互检验交互检验21. 王玉珠等. 中国临床药理学杂志 2012; 28 (6):477-480.2. CONSORT 2010说明与详述: 报告平行对照随机临床试验指南的更新. 中西医结合学报 2010; 8 (8):701-741.72.915,022-2015/1/31仅供医疗专业人士参考PLATO研究有效性-各亚组的主要终点 (1)Wallentin L, et al. N Engl

5、 J Med. 2009;361:1045-1057 and supplementary tables替格瑞洛替格瑞洛 更好更好氯吡格雷氯吡格雷 更好更好0.51.02.00.2186241107475441508929689556885413408521673054884849388931371480038241631224929.810.19.410.37.012.04.713.18.611.712.310.812.37.010.412.910.614.60.8

6、4(0.77,0.92)0.83(0.74,0.93)0.87(0.75,1.01)0.85(0.77,0.94)1.00(0.75,1.32)0.79(0.69,0.90)0.90(0.79,1.01)0.84(0.75,0.94)0.85(0.73,1.00)1.11(0.53,2.31)0.77(0.64,0.92)0.92(0.79,1.07)0.76(0.58,1.01)0.86(0.71,1.04)0.85(0.76,0.94)0.84(0.71,0.99)0.82(0.74,0.90)0.98(0.79,1.22)0.680.290.170.880.270.320.940.13T

7、i.Cl.所有患者所有患者12个月时的个月时的KM %HR (95% CI)风险比风险比 (95% CI)特征特征P值值 (交互交互)初次肌钙蛋白初次肌钙蛋白I总体治疗效应总体治疗效应 主要终点主要终点拟行治疗方法拟行治疗方法TIMI风险评分风险评分: UA/NSTEMI从指示事件到首次从指示事件到首次IP的时间的时间TIMI风险评分风险评分: STEMI3-40-2药物药物侵入性侵入性12h12h阴性阴性阳性阳性是是否否新发新发ST段抬高段抬高/LBBB随机时随机时否否0-2是是MI病史病史3LBBB：左束支传导阻滞：左束支传导阻滞5-7否否是是PCI血运重建史血运重建史72.915,022

8、-2015/1/31仅供医疗专业人士参考替格瑞洛替格瑞洛 更好更好氯吡格雷氯吡格雷 更好更好Ti.Cl.所有患者所有患者12个月时的个月时的KM %HR (95% CI)风险比风险比 (95% CI)中度的同工酶中度的同工酶3A 抑制剂抑制剂 (随机时随机时)NSTEMI最终诊断最终诊断降脂药物降脂药物 (随机时随机时)阻滞剂阻滞剂 (随机时随机时)使用肝素使用肝素 (指示事件至指示住院结束指示事件至指示住院结束)特征特征0.51.02.081029.410.60.90 (0.78, 1.03)血管紧张素转换酶抑制剂血管紧张素转换酶抑制剂 (随机时随机时)14,0606

9、(0.78, 0.96)是是45649.011.60.79 (0.65, 0.95)否否14,8569.511.80.80 (0.73, 0.89)是是376811.011.21.02 (0.83, 1.24)否否11,9289.511.10.85 (0.75, 0.95)是是669610.412.60.84 (0.73, 0.98)否否190710.412.10.85 (0.65, 1.12)是是488 (0.34, 1.00)否否70268.510.10.84 (0.72, 0.98)其他其他795511.413.90.83 (0.73, 0.94)STEMI3112

10、6 (0.75, 1.22)不稳定性心绞痛不稳定性心绞痛否否否否否否质子泵抑制剂质子泵抑制剂 (随机时随机时)273610.813.80.76 (0.61, 0.95)是是15,8889.611.30.86 (0.78, 0.95)钙通道阻滞剂钙通道阻滞剂 (随机时随机时)是是164311.812.80.96 (0.72, 1.28)血管紧张素血管紧张素II 受体拮抗剂受体拮抗剂 (随机时随机时)16,9819.611.60.83 (0.76, 0.92)是是10,521 (0.72, 0.91)0.2P值值 (交互交互)0.410.930.980.0

11、40.400.270.370.33否否是是637511.012.90.86 (0.75, 1.00)12,2499.211.00.83 (0.74, 0.93)16,7179.711.60.84 (0.77, 0.93)0.69PLATO研究有效性-各亚组的主要终点 (2)Wallentin L, et al. N Engl J Med. 2009;361:1045-1057 and supplementary tables72.915,022-2015/1/31仅供医疗专业人士参考PLATO研究有效性-各亚组的主要终点 (3)替格瑞洛替格瑞洛 更好更好氯吡格雷氯吡格雷 更好更好Ti.Cl.H

12、R (95% CI)风险风险比比 (95% CI)是是是是行行CABG血运重建病史血运重建病史性别性别体重组体重组65 岁岁特征特征0.51.02.017,2569.511.20.86 (0.78, 0.94)80 kg1315 (0.60, 0.99)60 kg52883 (0.71, 0.97)60 kg13,335 (0.76, 0.95) 女性女性287816.818.30.94 (0.78, 1.12)男性男性15,7448.610.40.82 (0.74, 0.91)75 岁岁797913.216.00.83 (0

13、.74, 0.94)75 岁岁10,645 (0.74, 0.97)65 岁岁115219.020.80.87 (0.66, 1.13)年龄组年龄组17,464 (0.76, 0.93)否否110619.521.70.88 (0.67, 1.15)既往既往TIA/非出血性卒中病史非出血性卒中病史17,5189.211.00.84 (0.77, 0.93)否否是是中中/南美洲南美洲80 kg北美洲北美洲12376 (0.65, 1.13)欧洲欧洲/中东中东/非洲非洲171411.414.80.80 (0.61, 1.04)亚洲亚洲/

14、澳大利亚澳大利亚4668 (0.76, 1.03)地区地区13,9628.410.20.83 (0.74, 0.92)否否95138.310.50.79 (0.69, 0.90)糖尿病史糖尿病史905511.412.80.90 (0.79, 1.01)0.2P值值 (交互交互)0.760.840.860.220.820.360.170.0518145 (0.93, 1.67)13,8598.811.00.80 (0.72, 0.90)0.49所有患者所有患者12个月个月时时的的KM %Wallentin L, et al. N Engl J Med.

15、 2009;361:1045-1057 and supplementary tables72.915,022-2015/1/31仅供医疗专业人士参考PLATO研究有效性-各亚组的主要终点 (4)替格瑞洛替格瑞洛 更好更好氯吡格雷氯吡格雷 更好更好Ti.Cl.HR (95% CI)风险风险比比 (95% CI)否否阿司匹林阿司匹林指示事件前的抗血小板治疗指示事件前的抗血小板治疗高加索人高加索人其他其他否否 特征特征0.51.02.0900111.412.50.93 (0.82, 1.05)男性男性 82 kg/女性女性 71 kg22114.421.40.63 (0.33, 1.21)男性男性8

16、2 kg/女性女性 71 kg109612.514.80.87 (0.62, 1.21)特定性别的中位体重特定性别的中位体重22913.019.60.63 (0.32, 1.23)东方人东方人17,0779.511.20.85 (0.77, 0.94)黑人黑人506210.011.10.90 (0.76, 1.07)种族种族13,5629.711.90.82 (0.74, 0.92)是是17,6979.711.60.84 (0.77, 0.93)GPIIb/IIIa (指示事件至指示住院结束指示事件至指示住院结束)92711.613.80.87 (0.60, 1.27)是是12,1478.21

17、0.00.82 (0.73, 0.93)随机当日服用阿司匹林随机当日服用阿司匹林 502411.814.00.84 (0.71, 0.98)无无139715.817.80.95 (0.73, 1.24)氯吡格雷氯吡格雷 阿司匹林阿司匹林未知未知30 kg/m2腰围分组腰围分组51788.910.80.83 (0.69, 0.99)13,3546 (0.77, 0.95)30 kg/m2101912.613.40.95 (0.66, 1.35)BMI分组分组79789.712.10.79 (0.69, 0.91)100 cm96279.611.10.88 (0.77, 1.

18、00)100 cm9566 (0.67, 0.87)0.2P值值 (交互交互)0.430.860.410.660.040.440.73所有患者所有患者12个月时的个月时的KM % 在有效性的在有效性的33个个亚组分析亚组分析(25个预定义亚组，个预定义亚组，8个事后分析亚组个事后分析亚组)中，只有中，只有3个亚组个亚组 (性性别特异性体重别特异性体重/降脂药降脂药/北美北美)的交互检验存在统计学显著性差异，其他亚组间的交互检验的交互检验存在统计学显著性差异，其他亚组间的交互检验均无统计学显著性差异，因此，可以认为均无统计学显著性差异，因此，可以认为替格瑞洛较氯吡格雷在改善

19、主要终点事件方面替格瑞洛较氯吡格雷在改善主要终点事件方面的获益具有高度的一致性！的获益具有高度的一致性！Wallentin L, et al. N Engl J Med. 2009;361:1045-1057 and supplementary tablesBMI=体重指数72.915,022-2015/1/31仅供医疗专业人士参考PLATO 研究主要出血: 亚组分析 (1)替格瑞洛更好替格瑞洛更好氯吡格雷更好氯吡格雷更好Ti.Cl.所有患者所有患者12月时的月时的K-M %HR (95% CI)风险风险比比 (95% CI)首次肌钙蛋白首次肌钙蛋白I随机组时非随机组时非ST段抬高左束支阻滞段

20、抬高左束支阻滞总体治疗效果总体治疗效果 计划的治疗方案计划的治疗方案TIMI 风险评分风险评分: UA/NSTEMI指示事件至首次研究药物的时间指示事件至首次研究药物的时间特征特征0.51.02.04,80917.416.4 1.07 (0.92, 1.23)575,44111.010.8 1.03 (0.87, 1.22)3478 (0.49, 1.59)025,18511.910.3 1.17 (0.98, 1.39)药物治疗13,23611.511.6 0.99 (0.89, 1.10)侵入性8,85413.312.21.11 (0.98, 1.25)12 小时9,

21、55610.010.3 0.97 (0.85, 1.10)12 小时2,9477.07.70.93 (0.70, 1.23)阴性15,00212.511.8 1.06 (0.96, 1.17)阳性7,4719.09.20.98 (0.83, 1.14)是10,94913.412.6 1.07 (0.95, 1.19)否18,42111.611.2 1.04 (0.95, 1.13)主要出血心梗史心梗史PCI再血管化史再血管化史TIMI 风险评分风险评分: STEMI是2,45610.410.6 1.00 (0.77, 1.30)否15,96511.811.3 1.04 (0.95, 1.15)

22、是3,78412.412.1 1.03 (0.85, 1.24)否14,63711.411.0 1.04 (0.94, 1.15)33,11211.510.6 1.12 (0.90, 1.41)023,871 (0.70, 1.19)0.2P值值 (交互交互)0.300.310.310.900.77Wallentin L, et al. N Engl J Med. 2009;361:1045-1057.72.915,022-2015/1/31仅供医疗专业人士参考PLATO 研究主要出血: 亚组分析 (2)替格瑞洛更好替格瑞洛更好氯吡格雷更好氯吡格雷更

23、好Ti.Cl.所有患者所有患者12月时的月时的K-M %HR (95% CI)风险比风险比 (95% CI)是是是是CABG的再血管化史的再血管化史性别组性别组体重组体重组65 岁岁 特征特征0.51.02.017,08611.510.9 1.06 (0.96, 1.16)80 kg129612.615.2 0.82 (0.60, 1.12)60 kg523710.710.5 1.01 (0.85, 1.21)60 kg13,18411.911.4 1.05 (0.94, 1.16)女性女性284614.213.3 1.04 (0.84, 1.29)男性男性15,57411.110.8 1.0

24、4 (0.94, 1.15)75 岁岁789214.413.6 1.07 (0.95, 1.22)75 岁岁10,520 (0.87, 1.13)65 岁岁113614.614.9 0.99 (0.71, 1.37)年龄组年龄组17,28411.411.0 1.04 (0.95, 1.14)否否1094 (0.60, 1.49)既往既往TIA/非出血性卒中病史非出血性卒中病史17,32911.811.4 1.04 (0.95, 1.14)否否是是80 kg123015.613.2 1.22 (0.89, 1.66)169210.610.8 1.03 (0

25、.76, 1.40)462114.114.8 0.95 (0.81, 1.12)地区地区13,80010.810.0 1.08 (0.97, 1.20)否否942311.410.5 1.08 (0.95, 1.23)糖尿病史糖尿病史895911.711.9 0.99 (0.88, 1.13)0.2P值值 (交互交互)0.680.770.421.000.760.120.350.75175212.912.2 1.06 (0.80, 1.40)13,74711.111.0 1.01 (0.91, 1.13)0.21中中/南美洲南美洲北美洲北美洲欧洲欧洲/中东中东/非洲非洲亚洲亚洲/澳大利亚澳大利亚W

26、allentin L, et al. N Engl J Med. 2009;361:1045-1057 and supplementary tables72.915,022-2015/1/31仅供医疗专业人士参考PLATO 研究主要出血: 亚组分析 (3)替格瑞洛更好替格瑞洛更好氯吡格雷更好氯吡格雷更好Ti.Cl.HR (95% CI)特征特征0.51.02.08,91012.012.01.01 (0.89, 1.14)21916.811.51.30 (0.61, 2.78)1,08110.311.01.03 (0.70, 1.51)22212.514.60.74 (0.35, 1.59)16

27、,89911.611.21.04 (0.95, 1.14)5,0289 (0.83, 1.19)13,3935 (0.95, 1.17)17,53511.511.01.05 (0.96, 1.15)88612.715.00.82 (0.56, 1.19)12,00910.710.51.02 (0.91, 1.14)4,97713.412.71.07 (0.91, 1.25)1,37912.712.61.03 (0.75, 1.40)5,12111.610.01.21 (1.02, 1.45)13,22911.611.60.99 (0.89, 1.09

28、)95215.514.71.05 (0.74, 1.49)7,92011.611.01.06 (0.92, 1.22)9,54911.211.01.02 (0.90, 1.16)9,477 (0.94, 1.22)0.2P值值 (交互交互) 0.940.200.570.780.520.930.05否否阿司匹林阿司匹林指示事件前的抗血小板治疗指示事件前的抗血小板治疗高加索人高加索人其他其他否否 东方人东方人黑人黑人种族种族是是GPIIb/IIIa (指示事件至指示住院结束指示事件至指示住院结束.)是是随机当日服用阿司匹林随机当日服用阿司匹林 无无氯吡格雷氯吡格雷 阿司匹林

29、阿司匹林男性男性 82 kg/女性女性 71 kg男性男性82 kg/女性女性 71 kg特定性别的中位体重特定性别的中位体重未知未知30 kg/m2腰围分组腰围分组30 kg/m2BMI分组分组100 cm100 cm风险风险比比 (95% CI) 所有患者所有患者12个月时的个月时的KM %Wallentin L, et al. N Engl J Med. 2009;361:1045-1057 and supplementary tables72.915,022-2015/1/31仅供医疗专业人士参考PLATO 研究主要出血: 亚组分析 (4)替格瑞洛更好替格瑞洛更好氯吡格雷更好氯吡格雷更

30、好Ti.Cl.HR (95% CI)0.51.02.07,99111.412.0 0.96 (0.84, 1.10)13,93611.911.7 1.01 (0.91, 1.12)4,4853 (0.93, 1.37)14,73711.811.3 1.04 (0.94, 1.15)3,68410.710.6 1.03 (0.83, 1.26)11,81211.511.0 1.04 (0.93, 1.16)6,60911.811.5 1.04 (0.89, 1.20)1,88411.010.1 1.08 (0.81, 1.45)4472 (0.54, 1.

31、92)6,984 (0.88, 1.23)7,88314.714.3 1.02 (0.90, 1.15)3,0879 (0.86, 1.37)2,71112.712.4 1.03 (0.82, 1.29)15,71011.411.0 1.04 (0.94, 1.15)1,63013.912.7 1.07 (0.81, 1.42)16,79111.411.1 1.03 (0.94, 1.14)10,43011.710.6 1.11 (0.98, 1.25)0.2P值值 (交互交互)0.980.760.980.920.320.120.810.956,3121

32、2.312.50.97 (0.84, 1.13)12,10911.210.5 1.08 (0.96, 1.21)16,53711.711.3 1.03 (0.94, 1.13)0.30风险风险比比 (95% CI)总体患者总体患者12个月个月时时的的KM %中度的同工酶中度的同工酶3A 抑制剂抑制剂 (随机时随机时)NSTEMI最终诊断最终诊断降脂治疗药物降脂治疗药物 (随机时随机时)阻滞剂阻滞剂 (随机时随机时)使用肝素使用肝素 (指示事件至指示住院结束指示事件至指示住院结束)特征特征血管紧张素转换酶抑制剂血管紧张素转换酶抑制剂 (随机时随机时)是是否否是是否否是是否否是是否否其他其他STE

33、MI不稳定性心绞痛不稳定性心绞痛否否否否否否质子泵抑制剂质子泵抑制剂 (随机时随机时)是是钙通道阻滞剂钙通道阻滞剂 (随机时随机时)是是血管紧张素血管紧张素II 受体拮抗剂受体拮抗剂 (随机时随机时)是是否否是在安全性的所有在安全性的所有33个亚组分析中，个亚组分析中，亚组在主要出血风险方面的交互检验都没有统计学显著性差异亚组在主要出血风险方面的交互检验都没有统计学显著性差异Wallentin L, et al. N Engl J Med. 2009;361:1045-1057 and supplementary tables72.915,022-2015/1/31仅供医疗专业人士参考PLAT

34、O 总体人群结果72.915,022-2015/1/31仅供医疗专业人士参考180mg 负荷剂量负荷剂量替格瑞洛替格瑞洛 (n=9,333)*对拟行直接对拟行直接PCI的的STEMI患者进行随机化，但其可能并未接受患者进行随机化，但其可能并未接受PCI治疗。治疗。300 mg负荷剂量氯吡格雷被批准用于之前未接受氯吡格雷治疗的患者，研究者可根据负荷剂量氯吡格雷被批准用于之前未接受氯吡格雷治疗的患者，研究者可根据需要进一步加用需要进一步加用300 mg 与既往与既往ACS患者中开展的相关研究相比，患者中开展的相关研究相比，PLATO 研究拓宽了主要出血的定义。主要研究拓宽了主要出血的定义。主要安全

35、性终点指的是首次发生的任何主要出血事件。安全性终点指的是首次发生的任何主要出血事件。90mg bid + 阿司匹林阿司匹林 维持剂量维持剂量300mg 负荷剂量负荷剂量75mg qd + 阿司匹林阿司匹林 维持剂量维持剂量氯吡格雷氯吡格雷 (n=9,291) 24 小时小时 第第 1 个月个月 第第 3 个月个月第第 6 个月个月第第 9 个月个月第第 12 个月个月随访随访 2随访随访 3随访随访 4随访随访 5随访随访 6初始治疗措施初始治疗措施2 药物治疗药物治疗 (n=5,216 28.0%) 侵入性侵入性治疗治疗 (n=13,408 72.0%)随机随机 所有患者在症状发作所有患者在

36、症状发作 24 小时内住院小时内住院 在随机时患者可以接受氯吡格雷治疗在随机时患者可以接受氯吡格雷治疗随访随访 1PLATO研究：研究设计Wallentin L, et al. N Engl J Med 2009; 361:10451057.James S, et al. Am Heart J 2009; 157:599605.N=18,624ACS患者患者 (UA, NSTEMI, or STEMI*)主要疗效终点：主要疗效终点：血管死亡、心肌血管死亡、心肌梗死梗死 (除外除外无症无症状性状性心肌梗死心肌梗死)或或卒中的复合终点卒中的复合终点主要安全性终点：主要安全性终点：PLATO定义定义

37、的的总总体体主要出血主要出血72.915,022-2015/1/31仅供医疗专业人士参考PLATO研究: 主要疗效终点 (心血管死亡、心肌梗死及卒中的复合终点)Wallentin L, et al. N Engl J Med 2009; 361:10451057.两组均应用阿司匹林*1年时的NNT风险患者数风险患者数氯吡格雷氯吡格雷替格瑞洛替格瑞洛9,2919,333随机化后随机化后时间时间 (月月)8,5218,6288,3628,4608,1246,6506,7435,0965,1614,0474,1478,219024681012121110987654321013累积累积发生率发生率

38、(%)11.7氯吡格雷氯吡格雷9.8替格瑞洛替格瑞洛ARR=0.6%RRR=12%P=0.045HR: 0.88 (95% CI, 0.771.00)030天天4.85.4氯吡格雷氯吡格雷替格瑞洛替格瑞洛ARR=1.9%RRR=16%NNT=54*P0.001HR: 0.84 (95% CI, 0.770.92)012 月月72.915,022-2015/1/31仅供医疗专业人士参考PLATO研究: 主要安全性终点Wallentin L, et al. N Engl J Med. 2009;361:10451057.两组均应用阿司匹林PLATO-定义的总体主要出血定义的总体主要出血 (%)时间

39、时间 (天天)105015060120180240300360替格瑞洛替格瑞洛 (n=9,235)氯吡格雷氯吡格雷 (n=9,186)11.2%11.6%P=0.43HR: 1.04 (95% CI, 0.951.13)72.915,022-2015/1/31仅供医疗专业人士参考PLATO 研究中获益的持续性72.915,022-2015/1/31仅供医疗专业人士参考PLATO研究:主要疗效终点 (心血管死亡、心肌梗死及卒中之复合终点)随时间的变化010203086420累积发生率累积发生率 (%)替格瑞洛替格瑞洛 (n=9,333)氯吡格雷氯吡格雷 (n=9,291)4.85.4 HR=0.

40、88 (95% CI, 0.771.00) P=0.045时间时间 (天天)030天天3190150210270330864205.36.6HR=0.80 (95% CI, 0.700.91)P0.001累积发生率累积发生率 (%)31360天天替格瑞洛替格瑞洛 (n=8,673)氯吡格雷氯吡格雷 (n=8,688)时间时间 (天天)*Wallentin L. Presented at the European Society of Cardiology Congress 2009, Barcelona, Spain. August 29-September 2:179. http:/spo.

41、/eslides/view.aspx?eevtid=33&id=179.*除外前30天内发生主要终点事件的患者72.915,022-2015/1/31仅供医疗专业人士参考时间间隔时间间隔替格瑞洛替格瑞洛 n/N (K-M%)氯吡格雷氯吡格雷 n/N (K-M%)HR (95%CI)P值值130天天443/9333 (4.8)502/9291 (5.4)0.88 (0.771.00)0.04531360天天413/8763 (5.3)510/8688 (6.6)0.80 (0.700.91)0.001160天天524/9333 (5.7)622/9291 (6.7

42、)0.84 (0.750.94)0.002761360天天332/8628 (4.4)390/8521 (5.3)0.84 (0.730.97)0.0204190天天590/9333 (6.4)683/9291 (7.4)0.86 (0.770.96)0.006391360天天266/8543 (3.7)329/8437 (4.6)0.80 (0.680.94)0.00631120天天643/9333 (7.0)746/9291 (8.1)0.86 (0.770.75)0.0037121360天天213/8460 (3.0)266/8362 (3.9)0.79 (0.660.95)0.0107

43、1180天天729/9333 (7.9)848/9291 (9.2)0.85 (0.770.94)0.0016181360天天127/8219 (2.1)164/8124 (2.7)0.76 (0.610.96)0.0232表表2. 各研究时间点的治疗效果各研究时间点的治疗效果 (即心血管死亡、心肌梗死及卒中复合终点发生率即心血管死亡、心肌梗死及卒中复合终点发生率)具有良好的一致性具有良好的一致性替格瑞洛能在12个月期间为患者提供持续获益Data on fileEMEA submission：Section 2.7.3 Summary of Clinical Efficacy数据以事件数n/总

44、患者数N (K-M%)72.915,022-2015/1/31仅供医疗专业人士参考替格瑞洛能在12个月期间为患者提供持续获益随机化后时间随机化后时间 (天天)HRARR (%)30天天0.880.660天天0.841.090天天0.861.0120天天0.861.1180天天0.851.3360天天0.841.9864200102030K-M估计率估计率 (%)替格瑞洛替格瑞洛 (443/9,333)氯吡格雷氯吡格雷 (502/9,291)时间时间 (天天)5.43%4.77%前前30天天HR=0.88 (95%CI 0.77-1.00) P=0.0446Data on fileFDA Adv

45、isory Committee presentation, July 2010 72.915,022-2015/1/31仅供医疗专业人士参考累积 HR值提示替格瑞洛在12个月期间能为患者带来持续获益1.00285684112140168196224252280308336364HR&95%CI时间时间 (天天)置信上限置信上限HR置信下限置信下限PLATO研究中主要疗效终点的累积风险比研究中主要疗效终点的累积风险比 (HR)FDA Advisory Committee Briefing Document, 23 June 2010 根据公式R0 (t

46、)/R1 (t)计算累积风险比，其中t指的是时间点， R0 (t)指的是时间点t时替格瑞洛组发生事件的患者数除以总随访时间；R1 (t)指的是时间点t时氯吡格雷组发生事件的患者数除以总随访时间。以 (1/E0t+1/Et)作为HR方差之log值的近似值，计算时间点t的95%可信区间，E0 (t)指的是时间点t时替格瑞洛组发生事件的患者数， E1 (t)指的是时间点t时氯吡格雷组发生事件的患者数。CI：可信区间；CL：置信限；HR：风险比72.915,022-2015/1/31仅供医疗专业人士参考PLATO 研究亚组分析结果72.915,022-2015/1/31仅供医疗专业人士参考PLATO研

47、究：概要心肌梗死心肌梗死/ 心血管死亡心血管死亡/ 卒中卒中, K-M %替格瑞洛组替格瑞洛组氯吡格雷氯吡格雷组组HR for (95% CI)PP*PLATO研究研究 (n=18,624)9.811.70.84 (0.74-0.92)0.001侵入性治疗组侵入性治疗组 (n=13,408)9.010.70.84 (0.75-0.97)0.01药物治疗组药物治疗组 (n=5,216)12.014.30.85 (0.73-1.00)0.04STEMI组组 (n=8,430)9.311.00.85 (0.74-0.97)0.02CABG组组 (n=1,261)10.512.60.84 (0.60-

48、1.16)0.29PLATO-糖尿病亚组研究糖尿病亚组研究 非糖尿病组非糖尿病组 (n=13,951)8.410.20.83 (0.74-0.93)0.05PLATO遗传学亚组研究遗传学亚组研究 无无 CYP2C19 功能缺失等位基因功能缺失等位基因 (n=3554)8.810.00.86 (0.74-1.01)0.050.46 有有CYP2C19功能缺失等位基因功能缺失等位基因 (n=1384)8.611.20.77 (0.60-0.99)0.050.21 糖尿病组糖尿病组 (n=4,662)5 (0.81-1.12)0.05PLATO遗传学亚组研究遗传学亚组研究 无无

49、 CYP2C19 功能缺失等位基因功能缺失等位基因 (n=3554)10.310.60.96 (0.83-1.12)0.610.60主要安全性终点主要安全性终点* 交互P值Wallentin L, et al. N Engl J Med 2009; 361:10451057. James S, et al. BMJ 2011;342:d3527. Lindholm D, et al. ACC 2013 abstract 901-3 Steg et al. Circulation 2010; 122:213141. Husted S, et al. Circ Cardiovasc Qual Ou

50、tcomes. 2012;5:680-688. James et al. European Heart Journal 2010; 31: 30063016. Wallentin L, et al. Lancet 2010; 376:1320132872.915,022-2015/1/31仅供医疗专业人士参考侵入性治疗与非侵入性治疗亚组分析72.915,022-2015/1/31仅供医疗专业人士参考侵入性治疗及非侵入性治疗亚组的主要终点 James S, et al. BMJ 2011;342:d3527.心血管死亡、心肌梗死或卒中发生率心血管死亡、心肌梗死或卒中发生率 (%)非侵入性治疗组非

51、侵入性治疗组HR=0.85, 95% CI: (0.731.0)侵入性治疗组侵入性治疗组HR, 0.84, 95% CI: (0.750.94)时间时间 (天天)06012018024030036005101520侵入性治疗组侵入性治疗组替格瑞洛替格瑞洛 (n=6,732)氯吡格雷氯吡格雷 (n=6,676)非侵入性治疗组非侵入性治疗组替格瑞洛替格瑞洛 (n=2,601)氯吡格雷氯吡格雷 (n=2,615)72.915,022-2015/1/31仅供医疗专业人士参考PLATO 研究中侵入性治疗亚组与非侵入性治疗亚组的主要复合终点l两个亚组中替格瑞洛改善主要终点的获益与两个亚组中替格瑞洛改善主要

52、终点的获益与PLATO试验的总体结果一致试验的总体结果一致时间时间 (天天)心血管死亡、心肌梗死及卒中心血管死亡、心肌梗死及卒中发生率发生率 (%)非侵入性治疗组非侵入性治疗组替格瑞洛替格瑞洛 (n=2,601)氯吡格雷氯吡格雷 (n=2,615)HR (95%CI)=0.85 (0.731.00)，P=0.045侵入性治疗组侵入性治疗组替格瑞洛替格瑞洛 (n=6,732)氯吡格雷氯吡格雷 (n=6,676)HR (95%CI)=0.84 (0.750.94) p=0.002502012.0%14.3%9.0%10.7%交互交互P值值=0.8915105060120180240300360Ja

53、mes S, et al. BMJ 2011; 342:d3527.Wallentin L, et al. N Engl J Med 2009; 361:10451057.Confidential for AstraZeneca Discussion Purposes Only72.915,022-2015/1/31仅供医疗专业人士参考非ST段抬高性ACS72.915,022-2015/1/31仅供医疗专业人士参考替格瑞洛替格瑞洛 (n= 5,581)氯吡格雷氯吡格雷 (n=5,499)HR (95% Cl)P值值心血管死亡心血管死亡/心肌梗死心肌梗死 (除外无症状性心肌梗死除外无症状性心肌梗

54、死)/卒中卒中10.0 (533)12.3 (630)0.83 (0.74-0.93)0.001心血管死亡心血管死亡3.7 (194)4.9 (247)0.77 (0.64-0.93)0.007全因死亡全因死亡4.3 (224)5.8 (290)0.76 (0.64-0.90)0.002心肌梗死心肌梗死 (除外无症状性心肌梗死除外无症状性心肌梗死)6.6 (345)7.7 (392)0.86 (0.74-0.99)0.042PLATO定义的主要出血定义的主要出血13.4 (660)12.6 (618)1.07 (0.95-1.19)0.26 CABG相关的主要出血相关的主要出血9.0 (449

55、)9.3 (463)0.96 (0.84-1.10)0.56 非非CABG相关的主要出血相关的主要出血4.8 (225)3.8 (176)1.28 (1.05-1.56)0.014 致命致命/危及生命的出血危及生命的出血6.6 (331)6.5 (315)1.05 (0.90-1.22)0.56PLATO研究非ST段抬高ACS患者中替格瑞洛与氯吡格雷的对比分析结果Lindholm D, et al. ACC 2013 abstract 901-3.72.915,022-2015/1/31仅供医疗专业人士参考ST段抬高心肌梗死72.915,022-2015/1/31仅供医疗专业人士参考AHA 报

56、告及最终发表的文章 AHA 2009Circulation 2010疗效终点的估计事件发生率疗效终点的估计事件发生率 (K-M估计估计率率)总治疗效果总治疗效果总患者数总患者数研究研究1年时的年时的KM%HRP8430 9.311.00.850.02替格瑞洛替格瑞洛 (n=3752)氯吡格雷氯吡格雷 (n=3792)HR (95%CI)P主要终点主要终点心血管死亡心血管死亡/心肌心肌梗死梗死/卒中卒中 (%)9.410.80.87 (0.75-1.01)0.07Steg et al. Circulation 2010; 122:213141.72.915,022-2015/1/31仅供医疗专业

57、人士参考AHA 报告及最终发表的文章l AHA 2009持续性持续性ST段抬高，拟行直接段抬高，拟行直接PCI新发左束支传导阻滞新发左束支传导阻滞 (LBBB)，拟行直接，拟行直接PCI最终确诊为最终确诊为STEMIl Circulation 2010持续性持续性ST段抬高，拟行直接段抬高，拟行直接PCI新发左束支传导阻滞新发左束支传导阻滞 (LBBB)，拟行直接，拟行直接PCISteg et al. Circulation 2010; 122:213141.72.915,022-2015/1/31仅供医疗专业人士参考PLATO研究: ST段抬高ACS患者中的敏感性分析l 行敏感性分析探讨了不

58、同定义行敏感性分析探讨了不同定义ST段抬高段抬高ACS/SETMI人群中研究结果人群中研究结果的一致性的一致性除最初确诊的除最初确诊的7544例例ST段抬高段抬高ACS (即即ST段抬高或段抬高或LBBB)患者外，另患者外，另有有886例患者出院时被确诊为例患者出院时被确诊为STEMI第第12个月时的主要疗效终点个月时的主要疗效终点 (%)特征特征交互交互P值值HR (95% CI)替格瑞洛更好替格瑞洛更好氯吡格雷更好氯吡格雷更好0.51.02.00.2替格瑞洛替格瑞洛氯吡格雷氯吡格雷入院时合并入院时合并LBBB入院时持续性入院时持续性ST段抬高段抬高0.91仅出院时被确诊为仅出院时被确诊为S

59、TEMI14.514.58.910.48.412.5STE-ACS/STEMI定义定义0.89 (0.591.34)0.87 (0.741.02)0.67 (0.441.02)7206824886nSteg et al. Circulation 2010; 122:213141.主要有效性终点终点终点替格瑞洛替格瑞洛(n=4,201)(n=4,201)氯吡格雷氯吡格雷(n=4,229)(n=4,229)HR (95% CI)HR (95% CI)p p值值主要终点主要终点,% ,% 心血管死亡心血管死亡/ /心梗心梗/ /卒中卒中9.311.00.85 (0.740.97)0.02次要终点次要

60、终点,%,% 全因死亡全因死亡+ +心梗心梗+ +卒中卒中 心血管死亡心血管死亡/ /心梗心梗/ /卒中卒中/SRI/RI/TIA/SRI/RI/TIA/ 心梗心梗 心血管死亡心血管死亡卒中卒中9.71.611.51.00.84 (0.730.96)0.86 (0.760.96)0.77 (0.630.93) 0.84 (0.691.03)1.45 (0.982.17)0.010.010.010.090.07全因死亡全因死亡4.96.00.82 (0.680.99)0.049.410.80.87(0.75-1.01)0.079.811.30.87 (0.75-1.00)