抗菌药喹诺酮类

1、第二节第二节 喹诺酮类抗菌药喹诺酮类抗菌药（Quinolones Antibacterial Agents） 一、喹诺酮类药物的发展 喹诺酮类抗菌药也称吡啶酮酸类抗菌药。 喹 诺 酮 类 抗 菌 药 的 开 发 始 于 1 9 6 2 年 萘 啶 酸（Nalidixic Acid）的发现，研究认为这类药物的作用机理是抑制细菌的DNA合成，引起了人们对喹诺酮类抗菌药研究的重视。第二节第二节 喹诺酮类抗菌药喹诺酮类抗菌药一、喹诺酮类药物的发展一、喹诺酮类药物的发展 1978年诺氟沙星（Norfloxacin）的问世，使得喹诺酮类抗菌药迅速发展。 喹诺酮类抗菌药抗菌谱广、活性强、毒性低。 目前喹诺酮

2、类抗菌药已经成为仅次于头孢菌素的抗菌药物。 第十九章第十九章 抗菌药抗菌药第二节第二节 喹诺酮类抗菌药喹诺酮类抗菌药一、喹诺酮类药物的发展一、喹诺酮类药物的发展喹诺酮类抗菌药的发展，可分为三代。 第一代： 主要代表药物：萘啶酸和吡咯酸（Priomidic Acid）萘啶酸萘啶酸吡咯酸吡咯酸 第二十章第二十章 抗菌药抗菌药第二节第二节 喹诺酮类抗菌药喹诺酮类抗菌药一、喹诺酮类药物的发展一、喹诺酮类药物的发展 抗菌谱：第一代药物的抗菌谱窄，对大多数G-起作用。与其他抗生素之间无交叉耐药性， 化学结构特征: 氮杂萘核-4-酮-3-羧酸 药物动力学特征：口服吸收好，易代谢失活，在泌尿道、胆道和肠道浓度

3、高。 第二十章第二十章 抗菌药抗菌药第二节第二节 喹诺酮类抗菌药喹诺酮类抗菌药一、喹诺酮类药物的发展一、喹诺酮类药物的发展第二代代表药物：西诺沙星（Cinoxacin）、吡哌酸(Pipemidic Acid)。CinoxacinPipemidic Acid1）抗菌谱：对G-起作用,对G+也有效, 较第一代有明显的优点，对绿脓杆菌有抑菌活性，对萘啶酸和吡咯酸的耐药菌株有抑制作用。说明两代药物的交叉耐药作用不同。2）分子结构：7位引入了哌嗪环，与第一代药物不同，药理研究表明：7位哌嗪基团由于能和DNA促旋酶B亚基作用，使得喹诺酮类药物对DNA促旋酶的亲和力增强。3）药代动力学特点：7-位哌嗪基存在

4、使分子的碱性和水溶性增强, 具有好的组织渗透性，在组织中的浓度高于血药浓度。n第三代药物：代表药物：司氟沙星sparfloxacin环丙沙星ciprofloxacin氧氟沙星ofloxacin洛美沙星lomefioxacin培氟沙星Pefloxacin氟罗沙星fleroxacin妥氟沙星tosufloxacin左氧氟沙星levofloxacin 第二十章第二十章 抗菌药抗菌药第二节第二节 喹诺酮类抗菌药喹诺酮类抗菌药一、喹诺酮类药物的发展一、喹诺酮类药物的发展 抗菌谱：广谱抗菌药，对G、G+均有较强的活性。 结构特点： 6-位引入氟原子，7-位为哌嗪或其类似物、衍生物。 药物动力相：组织和体液

5、中分布较好. 临床应用：泌尿系统感染、呼吸道感染、胃肠道感染、皮肤感染、骨和关节感染、伤寒、败血症等。 第二十章第二十章 抗菌药抗菌药第二节第二节 喹诺酮类抗菌药喹诺酮类抗菌药一、喹诺酮类药物的发展一、喹诺酮类药物的发展 总之：第三代喹诺酮抗菌药疗效可与第三、四代头孢菌素媲美. 这类药物的研究已成为抗感染药物中最活跃的研究领域之一。 诺氟沙星：为喹啉衍生物，6-位氟原子取代，7-位哌嗪基取代，抗菌谱广，对G-、G+作用都很强，明显优于吡哌酸、萘啶酸，特别是对包括绿脓杆菌在内的G-作用比庆大霉素等氨基糖苷类抗生素还强。 培氟沙星：与诺氟沙星在结构上的差异仅仅是哌嗪环的4位N上H被甲基取代， 特点

6、是体内吸收好，组织浓度高，特别是心肌组织的浓度比血药浓度高1-4倍。有望成为心内膜炎的有效治疗药物 环丙沙星：与诺氟沙星在结构上的差异，N1-位的乙基代以环丙基。抗菌谱同诺氟沙星，但有效抑菌浓度低，疗效也由于同类药物以及头孢菌素类和氨基糖苷类抗生素。 氧氟沙星：对包括葡萄球菌、化脓性链球菌的G+抗菌活性较诺氟沙星强4-8倍。对肠杆菌属（G-）的抗菌活性与诺氟沙星相似，对绿脓杆菌（G-）的活性稍逊于诺氟沙星。 左氧氟沙星：氧氟沙星（消旋体）的左旋体，抗菌活性是氧氟沙星的2倍，是其右旋体的8倍比环丙沙星强，口服吸收完全，耐受性好，不良反应小。水溶性也是其右旋体的8倍， 妥舒沙星：是同类药物中对G+

7、作用最强的药物。 以上几种是临床主要应用的喹诺酮类药物。 第二十章第二十章 抗菌药抗菌药第二节第二节 喹诺酮类抗菌药喹诺酮类抗菌药二、喹诺酮类药物的作用机理二、喹诺酮类药物的作用机理 喹诺酮类药物是DNA回旋酶（gyrase）和拓扑异构酶 （Topoisomerase ） 的抑制剂。回旋酶回旋酶喹诺酮类药物对人体细胞拓扑异构酶影响较小回旋酶回旋酶DNA回旋酶回旋酶 第二十章第二十章 抗菌药抗菌药第二节第二节 喹诺酮类抗菌药喹诺酮类抗菌药三、构效关系 A A环时间抗菌作用必须的基本药效结构，3-3-羧基、4 4位羰基氧与DNADNA螺旋酶和拓扑异构酶作用，是抗菌必须的活性基团。 B B环可以改变

8、。1、N1位取代基对抗菌活性有位取代基对抗菌活性有很大贡献。很大贡献。N1位取代基如是脂肪烃取代位取代基如是脂肪烃取代基时，以乙基或者与乙基体积基时，以乙基或者与乙基体积相似的乙烯基、氟乙基取代时相似的乙烯基、氟乙基取代时抗菌活性最强。抗菌活性最强。 N1位取代基如是脂肪环烃取代基时，以环丙基的抗菌活性最强。 N1位取代基也可是芳香烃取代，苯取代和乙基取代的作用相似，2，4-二氟苯基和4-羟基苯基的取代可扩大抗菌谱，增强对G+的活性。托氟沙星 1位和8位之间可成环，形成的S构型的异构体抗菌活性强。 3位的羧基和4位的氧为必要基团。 5位被氨基取代可使活性增加2-16倍. 6位引入F原子有协同作

9、用. 7位侧链的引入可扩大活性和抗菌谱。对抗菌活性及抗菌谱贡献的大小以哌嗪基最好。司氟沙星氧氟沙星 第二十章第二十章 抗菌药抗菌药第二节第二节 喹诺酮类抗菌药喹诺酮类抗菌药四、喹诺酮类药物的代谢 喹诺酮类药物动力学性能可以概括为： 口服吸收迅速； 尿中浓度远远大于几乎所有细菌病原体的MIC值； 血中消除半衰期长；8-12h或更长间隔给药一次。 代谢差异较大。 代谢产物： 多数药物发生3-位羧基与葡萄糖醛酸的轭合活性降低 有的代谢主要发生在哌嗪环上：4-N脱甲基化（培氟沙星）诺氟沙星活性代谢产物4-N氧化形成N氧化物和哌嗪环开环（诺氟沙星、环西沙星），活性降低。5-C羟化，继续氧化成羰基（环丙沙

10、星、依诺沙星），活性降低第二十章第二十章 抗菌药抗菌药第二节第二节 喹诺酮类抗菌药喹诺酮类抗菌药五、代表药物 1、诺氟沙星（Norflixacin）化学名：1-乙基-6-氟-4-氧代-1,4-二氢-7-（1-哌嗪基）-3-喹啉羧酸1-Ethyl-6-fluoro-4-oxo-1,4-dihydro-7-(1-piperazinyl)-3-quinoline carboxylic acid n本品是最早应用于临床的第三代喹诺酮类药物，主要用于大肠杆本品是最早应用于临床的第三代喹诺酮类药物，主要用于大肠杆菌、痢疾杆菌、沙门菌、产气杆菌、变形杆菌所致的尿道、胃肠菌、痢疾杆菌、沙门菌、产气杆菌、变形杆

11、菌所致的尿道、胃肠道及盆腔的感染，亦可用于耳、鼻、喉及皮肤软组织的感染，不道及盆腔的感染，亦可用于耳、鼻、喉及皮肤软组织的感染，不易产生耐药性，使用安全。易产生耐药性，使用安全。 诺氟沙星等喹诺酮类药物结构中3，4为为羧基和酮羰基，极易和金属离子如钙、镁、铁、锌等形成螯合物，不仅降低了药物的抗菌活性，同时也使体内的金属离子流失，尤其对妇女、老人和儿童引起缺钙、贫血、缺锌等副作用。 因此这类药物不宜和牛奶等含钙、铁等食物和药品同时服用，同时老人和儿童也不宜多用。 第二十章第二十章 抗菌药抗菌药第二节第二节 喹诺酮类抗菌药喹诺酮类抗菌药五、代表药物 诺氟沙星的合成： 用3-氯-4-氟苯胺（1）和乙

12、氧甲烯基丙二酸二乙酯（2）在120-130缩合得缩合物（3）。 （3）在液体石蜡存在下150环合，得化合物（4）。 将（4）在DMF中用硫酸二乙酯进行N-乙基化反应，得化合物（5）。 （5）在2mol/LNaOH下水解生成(6)。 （6）与哌嗪缩合而得诺氟沙星。乙氧甲烯基丙酸二乙酯3-氯氯-4-氟苯胺（氟苯胺（1） 喹诺酮类药物总结与展望历经4040多年发展，氟喹诺酮类药物已成为临床上治疗感染性疾病的重要药物。但近4-54-5年细菌耐药性明显升高，尤其大肠杆菌。 分子结构特点-8位甲氧基 抗菌谱更广显著增强革兰阳性菌抗菌活性，包括对 内酰胺类和大环内酯类的耐药菌 药代动力学明显改善生物利用度高

13、，半衰期长，组织浓度高 临床疗效显著快速杀菌、症状缓解迅速 避免严重不良反应无光毒性、无肝毒性、中枢神经系统副作用减少 药物相互作用减少-尤其与茶碱无相互作用新喹诺酮的优势新喹诺酮的优势习题 1、磺胺类抗菌药及磺胺类增效剂（TMP）的作用机理是什么？ 2、磺胺药物基本结构为何，写出磺胺甲噁唑的结构简式，指出复方新诺明的组成。 3、诺酮类抗菌药的基本结构为何，第三代喹诺酮类抗菌药的结构特点是什么，请写出1-2种氟喹诺酮类药物的中英文名称及结构式。 4、喹诺酮类药物的发展分为几代，各代的主要特点为何？5、喹诺酮类抗菌药的构效关系中，这类药物的必要基团是 A. 1位N原子无取代（ ） B. 5位有氨

14、基 （ ） C. 3位上有羧基和4位是羰基（ ） D. 8位F原子取代（ ） E. 7位无取代（ ） 6、 甲氧苄啶( TMP) 的作用机理为 A. 抑制二氢叶酸合成酶（ ） B. 抑制二氢叶酸还原酶（ ） C. 抗代谢作用 （ ） D. 掺入DNA的合成（ ） E. 抑制-内酰胺酶（ ） 第二十章第二十章 抗菌药抗菌药第二节第二节 喹诺酮类抗菌药喹诺酮类抗菌药一、喹诺酮类药物的发展一、喹诺酮类药物的发展 抗菌谱：广谱抗菌药，对G、G+均有较强的活性。 结构特点： 6-位引入氟原子，7-位为哌嗪或其类似物、衍生物。 药物动力相：组织和体液中分布较好. 临床应用：泌尿系统感染、呼吸道感染、胃肠道

15、感染、皮肤感染、骨和关节感染、伤寒、败血症等。 培氟沙星：与诺氟沙星在结构上的差异仅仅是哌嗪环的4位N上H被甲基取代， 特点是体内吸收好，组织浓度高，特别是心肌组织的浓度比血药浓度高1-4倍。有望成为心内膜炎的有效治疗药物 环丙沙星：与诺氟沙星在结构上的差异，N1-位的乙基代以环丙基。抗菌谱同诺氟沙星，但有效抑菌浓度低，疗效也由于同类药物以及头孢菌素类和氨基糖苷类抗生素。 第二十章第二十章 抗菌药抗菌药第二节第二节 喹诺酮类抗菌药喹诺酮类抗菌药三、构效关系 A A环时间抗菌作用必须的基本药效结构，3-3-羧基、4 4位羰基氧与DNADNA螺旋酶和拓扑异构酶作用，是抗菌必须的活性基团。 B B环

16、可以改变。1、N1位取代基对抗菌活性有位取代基对抗菌活性有很大贡献。很大贡献。N1位取代基如是脂肪烃取代位取代基如是脂肪烃取代基时，以乙基或者与乙基体积基时，以乙基或者与乙基体积相似的乙烯基、氟乙基取代时相似的乙烯基、氟乙基取代时抗菌活性最强。抗菌活性最强。 代谢产物： 多数药物发生3-位羧基与葡萄糖醛酸的轭合活性降低 有的代谢主要发生在哌嗪环上：4-N脱甲基化（培氟沙星）诺氟沙星活性代谢产物4-N氧化形成N氧化物和哌嗪环开环（诺氟沙星、环西沙星），活性降低。5-C羟化，继续氧化成羰基（环丙沙星、依诺沙星），活性降低 第二十章第二十章 抗菌药抗菌药第二节第二节 喹诺酮类抗菌药喹诺酮类抗菌药五、代表药物 诺氟沙星的合成： 用3-氯-4-氟苯胺（1）和乙氧甲烯基丙二酸二乙酯（2）在120-130缩合得缩合物（3）。 （3）