糖尿病人血脂管理

1、会计学1糖尿病人血脂管理糖尿病人血脂管理JAMA.2013,310:948发表的由上海交通大学医学院附属瑞金医院副院长宁光教授等完成的中国成人糖尿病流行与控制现状研究表明，中国18岁及以上成人糖尿病患病率达11.6%，糖尿病前期率为50.1%。ADA/AHA糖尿病患者心血管疾Diabetes Care 30:162172, 2007心血管疾病一级预防血压血糖吸烟等其他因素抗血栓血脂体重ADA/AHA. Diabetes Care 2007;30:162172,糖尿病糖尿病必须严格控制血糖！必须严格控制血糖！控糖之外更要加强控糖之外更要加强心血管疾病的预防！心血管疾病的预防！9%05101520

2、25糖尿病确诊人群糖尿病确诊人群9年内年内并发症发生比例（并发症发生比例（%）Adapted from Turner R et al Ann Intern Med 1996;124:136-145.n=5102大血管病变大血管病变微血管病变微血管病变20%n=5102大血管病变是微血管病变的大血管病变是微血管病变的2倍倍冠心病，卒中和外周血管病冠心病，卒中和外周血管病其它其它67%67%33%Alexander CM, Antonello S Pract Diabet 2002;21:21-28.Morrish NJ et al. Diabetologia2001;44(suppl 2):s1

3、4-21. 2 型糖尿病病人型糖尿病病人52%死于心血管并发症，死于心血管并发症，11%死于糖尿病肾病。死于糖尿病肾病。1 型糖尿病病人型糖尿病病人44%死于心血管并发症，死于心血管并发症，21%死于糖尿病肾病。死于糖尿病肾病。糖尿病患者的死亡原因构成糖尿病患者的死亡原因构成HDL-C 15%57%LDL-CLDL-C每升高1mmol/L冠心病风险增加57%HDL-C每升高0.1mmol/L，冠心病风险下降15%升高升高升高或正常；升高或正常；LDL-C亚型小亚型小而密而密LDL比例比例增高增高LDL-C降低降低HDL-C2. Drexel H, et al. Diabetes Care 20

4、05;28;106-114.CODIC-2CODIC-2：中国：中国2 2型糖尿病大血管并发症的发病率型糖尿病大血管并发症的发病率1614121086420急性心梗充血性心衰心绞痛冠脉搭桥术经皮冠脉成形术卒中短暂脑缺血性发作2.3%2.4%12.0%0.2%0.5%6.5%14.8%Chen Xingbao, Chinese Health Economics 2003. Tang Ling, China Diabetic Journal 2003.患者（%）LUCINDA WHITELEY,et al. Diabetes Care 2005;28:15881593.0 5 11 16 22 2

5、70.00.20 5 11 16 22 270.00.20.40.60.81.01 DM+CHD+ 2 DM+CHD- 3 DM-CHD+ 4 DM-CHD-0.40.60.81.0生存率生存率生存率生存率4321431男性男性女性女性 A A-A1C-A1C B B-BP-BP C C-Cholesterol (LDL)-Cholesterol (LDL)其他危险因素包括吸烟、肥胖、体力活动不足等。其他危险因素包括吸烟、肥胖、体力活动不足等。（2006）胰岛素）胰岛素治疗率治疗率50%（2006）高血压）高血压治疗率治疗率52%（2006）他汀治疗率）他汀治疗率17%26项随机研究，共170

6、 000例患者数据，其中DM患者32210 例(19%)20%治疗1年，LDL-C每 1mmol/L大血管事件风险Lancet 2010; 376: 167081NCEP ATP1 (2004)中国成人血脂异常防治指南2欧洲血脂异常防治指南3（2011）ADA4 (2012)中国2型糖尿病防治指南(2010)5首要目标LDL-CLDL-CLDL-CLDL-CLDL-C1.Grundy SM,et al. Circulation. 2004;110:227-239.2.中华心血管病杂志. 2007;35(5):390-409.3. European Heart Journal 2011;32:1

7、7691814. Diabetes Care. 2012;35(Suppl 1):S11-635. 中国2型糖尿病防治指南（2010）：北京大学医学出版社20（%）10mg/dL22%3010HDL-C冠心病风险冠心病风险1.000.82 0.700.51 0.000.501.001.502.002.5031mg/dL39mg/dL45mg/dL58mg/dL心血管疾病的危险比心血管疾病的危险比HDL-C四分位数，均值四分位数，均值BV Howard. Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology. 2000;20:830.BV Howa

8、rd. Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology. 2000;20:830.4.549位受试者（2034例糖尿病患者）男性男性女性女性32.51.50.521050100150200300400250350冠心病相对风险冠心病相对风险TG水平（水平（mg/dL）N=5127Castelli WP. Am J Cardiol. 1992;70:3H-9H.Castelli WP. Am J Cardiol. 1992;70:3H-9H.血脂三联征患者无事件存活率更低血脂三联征患者无事件存活率更低血脂三联征安慰剂组血脂三联征安慰剂组血脂三

9、联征辛伐他汀组血脂三联征辛伐他汀组单纯单纯LDL-C升高安慰剂组升高安慰剂组单纯单纯LDL-C升高辛伐他汀组升高辛伐他汀组血脂三联征安慰剂组主要血脂三联征安慰剂组主要冠脉事件为冠脉事件为35.9%单纯单纯LDL-C升高安慰剂组升高安慰剂组主要冠脉事件为主要冠脉事件为20.8%Christie M et al.Circulation 2001;104;3046-3051.A Bolam et al. BMJ 1998; 316 : 805.序位冠心病（n=280）非致死性或致死性心肌梗死（n=192）致死性心肌梗死（n=97）变量P值变量P值变量P值第一位LDL-C0.0001LDL-C0.00

10、22DBP0.0012第二位HDL-C0.0001DBP0.0074LDL-C0.0012第三位HbA1c0.0022吸烟0.025HbA1c0.024第四位SBPP0.0065HDL-C0.025第五位吸烟0.050HbA1c0.053多因素分析后危险因素模式多因素分析后危险因素模式基于高质量RCT，指南明确了他汀治疗的目标：目的是降低ASCVD事件，而不是降低LDL-C达到某个目标值或减少动脉粥样硬化。Stone NJ, et al. JACC. 2013, doi:10.1016/j.jacc.2013.11.002.Stone NJ, et al. Journal of the Ame

11、rican College of Cardiology (2013), doi:10.1016/j.jacc.2013.11.002 UKPDS心血管危险因素回归分析 CHD CHD危险危险 LDL-C LDL-C 1 mmol/L 1 mmol/L 57 57 HDL-C 0.1 mmol/L 15 SBP 10 mmHg 15 HbA1c1% 11“Triglyceride concentration was a risk factor for coronary artery disease after adjustment for age and sex, but it was not

12、an independent risk factor when the other variables were included in the model.”Turner RC et al BMJ 1998;316:823-828.UKPDS = United Kingdom Prospective Diabetes Study; HbA1c = hemoglobin A1c.Turner RC, et al. BMJ. 1998;316:823-828.Level (mg/dL) 冠心病致命或非致命心梗致命性心梗LDL-C (n = 3055)1171171 11 11 1117-1491

13、17-1491.41 (1.05-1.90)1.41 (1.05-1.90)1.41 (1.00-2.00)1.41 (1.00-2.00)1.15 (0.67-1.97)1.15 (0.67-1.97) 1501502.26 (1.70-3.00)2.26 (1.70-3.00)2.11 (1.50-2.95)2.11 (1.50-2.95)2.32 (1.41-3.81)2.32 (1.41-3.81)HDL-C (n = 3055) HDL-C (n = 3055) 37371 11 11 137-4437-440.90 (0.71-1.15)0.90 (0.71-1.15)0.94 (

14、0.70-1.26)0.94 (0.70-1.26)1.16 (0.73-1.84)1.16 (0.73-1.84) 44440.55 (0.41-0.73)0.55 (0.41-0.73)0.65 (0.47-0.91)0.65 (0.47-0.91)0.84 (0.51-1.39)0.84 (0.51-1.39)Triglycerides (n = 2693)Triglycerides (n = 2693)1081081 11 1108-165108-1651.631.631.401.40 1661661.931.931.721.72P valueP value.0001.0001.011

15、.011.079.079*然而, 缓释烟酸对于糖尿病患者高血糖症的影响较轻.21. Isles CG et al. QJM. 2000;93:567-574. 2. Guyton JR. Expert Opin Pharmacother. 2004;5:1385-1398. Isles CG et al. Q J Med. 2000;93:567-574,药物类别药物类别 血脂参数变化强度获益获益不良事件不良事件/ /评论评论 LDL-C LDL-C HDL-C HDL-C TG TG 他汀他汀 降低总死亡率和冠心病死亡耐受性良好, 没有非心血管死亡的额外风险烟酸烟酸 降低总死亡率和冠心病死亡

16、脸部潮红, 胃肠道不适降低依从性; 高血糖症限制它在糖尿病患者上的使用 *贝特贝特 降低冠心病死亡增加非冠心病死亡的额外风险树脂树脂降低冠心病风险降低许多药物吸收, 不方便使用; 口感差血脂治疗药物血脂治疗药物药物种类药物种类TCTCLDL-CLDL-CHDL-CHDL-CTGTG他汀类他汀类+ +贝特类贝特类+ + +烟酸类烟酸类+ + +树脂类树脂类+ +- -胆固醇吸收抑制剂胆固醇吸收抑制剂+ + +：强效：强效 +：中效：中效 + +：弱效：弱效 - -：无效：无效赵水平.降脂药物临床疗效评价.实用药物与临床2006;9:67-70.中国成人血脂异常防治指南制订联合委员会. 中华心血管

17、病杂志 2007; 35: 390-413.* 根据病史 在糖尿病患者中的前瞻性研究; 其他为亚群分析 均值 30 mg/d 1或2型糖尿病44 (NS)44 (NS) 5,8045,80410,30510,30520,53620,5366,6056,6056236232,5322,5322,9122,912155155+27 (NS)+27 (NS)普伐他汀 4040PROSPER16 (NS)16 (NS)阿托伐他汀 1010ASCOT33 (p=0.0003)33 (p=0.0003)辛伐他汀 4040HPS 洛伐他汀 202040 40 AFCAPS4,0814,08113513568

18、 (NS)68 (NS)吉非罗齐 12001200HHS2,4102,4101,9051,905 4 (NS) 4 (NS)阿托伐他汀 1010ASPEN9,7959,7957,6647,664 19 (p=0.004) 19 (p=0.004)非诺贝特 200200FIELD研究总研究总例数例数2,8382,8382,8382,838糖尿病例数糖尿病例数, ,* *与安慰剂相比，事件与安慰剂相比，事件发生率的变化发生率的变化 % %降脂药物降脂药物, , mg/d mg/d试验试验37 (p=0.001)37 (p=0.001)阿托伐他汀 1010CARDS * 在4D和VA-HIT研究中包

19、括卒中 根据病史 根据病史或血糖126 mg/dL 在糖尿病患者中的前瞻性研究; 其他为亚群分析 1或2型糖尿病 | 血管影像学研究研究总例研究总例数数糖尿病病例糖尿病病例数数与安慰剂相比与安慰剂相比, , 事件事件发生率的变化发生率的变化 % %降脂药物降脂药物 mg/dmg/d试验试验4SReanalysisCARELIPIDLIPS HPS 4D ASPENVA-HIT DAIS |FIELD 2024835861,0772023,0511,255505 7694182,1314,4444,4444,1599,0141,67720,5361,2552,4102,3514189795辛伐他

20、汀 2040辛伐他汀 2040普伐他汀 40普伐他汀 40氟伐他汀 80辛伐他汀 40阿托伐他汀 20阿托伐他汀 10吉非罗齐 1,200非诺贝特 200非诺贝特 20055 (p=.002)42 (p=.001)25 (p=.05) 19 (NS)47 (p=.04)18 (p=.002) 8 (NS) 18 (NS)32 (p=.004)23 (NS)+ 2 (NS)Cholesterol Treatment Trialists (CTT) Collaborators. Lancet 2008;371:11725.14项他汀随机研究，18,686名糖尿病患者(T2DM 17,220名)La

21、ncet 2008; 371: 117-125糖尿病类型性别年龄是否降压治疗BMI收缩压舒张压吸烟状况eGFRCV风险预的首要目标为LDL-C70mg/dL（1.8mmol/L）30%40%。洛伐他汀美降脂美降脂（默克）（默克）1987氟伐他汀瑞舒伐他汀普伐他汀阿托伐他汀辛伐他汀来适可来适可 （诺华）（诺华）1997普固拉普固拉 （施贵宝）（施贵宝）1994美百乐镇美百乐镇 （日本三共）（日本三共）2004舒降之舒降之（默沙东）（默沙东）1997立普妥立普妥（辉瑞）（辉瑞）2000可定可定（阿斯利康）（阿斯利康）2007美降脂美降脂（默克）（默克）1987普固拉普固拉 （施贵宝）（施贵宝）19

22、94美百乐镇美百乐镇 （日本三共）（日本三共）2004立普妥立普妥（辉瑞）（辉瑞）2000普固拉普固拉 （施贵宝）（施贵宝）1994美百乐镇美百乐镇 （日本三共）（日本三共）2004立普妥立普妥（辉瑞）（辉瑞）2000美降脂美降脂（默克）（默克）1987来适可来适可 （诺华）（诺华）1997美降脂美降脂（默克）（默克）1987舒降之舒降之（默沙东）（默沙东）1997来适可来适可 （诺华）（诺华）1997美降脂美降脂（默克）（默克）1987普固拉普固拉 （施贵宝）（施贵宝）1994美百乐镇美百乐镇 （日本三共）（日本三共）2004舒降之舒降之（默沙东）（默沙东）1997来适可来适可 （诺华）（诺

23、华）1997美降脂美降脂（默克）（默克）1987立普妥立普妥（辉瑞）（辉瑞）2000普固拉普固拉 （施贵宝）（施贵宝）1994美百乐镇美百乐镇 （日本三共）（日本三共）2004舒降之舒降之（默沙东）（默沙东）1997来适可来适可 （诺华）（诺华）1997美降脂美降脂（默克）（默克）1987可定可定（阿斯利康）（阿斯利康）2007立普妥立普妥（辉瑞）（辉瑞）2000普固拉普固拉 （施贵宝）（施贵宝）1994美百乐镇美百乐镇 （日本三共）（日本三共）2004舒降之舒降之（默沙东）（默沙东）1997来适可来适可 （诺华）（诺华）1997美降脂美降脂（默克）（默克）1987HMG辅酶辅酶A还原酶还原酶

24、甲羟戊酸（内源性胆固醇）甲羟戊酸（内源性胆固醇）LDLLDLLDLLDLLDLLDLLDLLDLLDLLDLLDLLDL减少血浆减少血浆 胆固醇胆固醇肝细胞表面肝细胞表面LDL受体的受体的数量数量HMG辅辅酶酶A他汀类：他汀类： HMG-CoA HMG-CoA 还原酶抑制剂还原酶抑制剂n 肝细胞表面的特异肝细胞表面的特异LDL受体，是脂蛋白循环的受体，是脂蛋白循环的VLDL残粒及残粒及LDL清除的主要途径。而清除的主要途径。而LDL受体受体的活性及合成的活性及合成LDL受体的速度与细胞内胆固醇的含量呈反比受体的速度与细胞内胆固醇的含量呈反比。n 人体及动物实验表明，人体及动物实验表明， HMG

25、-CoA还原酶抑制剂能使细胞内胆固醇含量减少，从而刺激细胞还原酶抑制剂能使细胞内胆固醇含量减少，从而刺激细胞合合成成LDL受体加速受体加速，使，使细胞膜细胞膜LDL受体数目增多及活性增强，导致血中受体数目增多及活性增强，导致血中VLDL残粒及残粒及LDL的清除加的清除加速速。他汀类药物作用机理他汀类药物作用机理亲和力量2000-20000倍HMG-CoA：3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶ACirculation.2008;117(19):2458-2466.升高升高HDL-C与动脉粥样硬化的逆转相关与动脉粥样硬化的逆转相关HDL-C变化与QCA分析的管腔直径的变化密切相关CCAIT安慰剂安慰剂PL

26、ACI安慰剂安慰剂MAAS安慰剂安慰剂CCAIT洛伐他汀洛伐他汀PLACI普伐他汀普伐他汀MARS安慰剂安慰剂MAAS辛伐他汀辛伐他汀MARS洛伐他汀洛伐他汀LCAS安慰剂安慰剂LCAS氟伐他汀氟伐他汀病变进展病变消退ASTEROID瑞舒伐他汀瑞舒伐他汀平均平均HDL-C (mg/dL)QCA分析的管腔直径狭窄的变化百分比（%）1.2400.80.40- 1.2- 0.84550发表在发表在Circulation中一篇覆盖中一篇覆盖25282528例病人的他汀研究的荟萃分析表明：例病人的他汀研究的荟萃分析表明：当他汀类药物显著降低当他汀类药物显著降低LDL-CLDL-C并升高并升高HDL-CH

27、DL-C达达7.5%7.5%时，才能真正逆转动脉粥样硬化斑块时，才能真正逆转动脉粥样硬化斑块安慰剂他汀13. 中华心血管病杂志 2010;38(4):294-297.l药物药物l剂量剂量(mg/d)(mg/d)lLDL-CLDL-C降低降低(%)(%)l瑞舒伐他汀瑞舒伐他汀l5-105-10l39-4539-45l辛伐他汀辛伐他汀l20-4020-40l35-4135-41l阿托伐他汀阿托伐他汀l1010l3939l洛伐他汀洛伐他汀l4040l3131l普伐他汀普伐他汀l4040l3434l氟伐他汀氟伐他汀l40-8040-80l25-3525-35中国成人血脂异常防治指南制订联合委员会. 中

28、华心血管病杂志 2007; 35: 390-413.高强度他汀治疗：平均每日剂量降低LDL-C50%。推荐：阿托伐他汀 40-80mg瑞舒伐他汀20-40*mg中等-高强度他汀治疗：平均每日剂量降低LDL-C 30-50%。推荐：阿托伐他汀10mg-20mg瑞舒伐他汀5mg-10mg辛伐他汀20mg-40mg普伐他汀40mg-80mg；洛伐他汀40mg；氟伐他汀(缓释) 80mg氟伐他汀40mg 一日两次匹伐他汀2mg-4mgKeaney JF, et al., New England Journal of Medicine, Nov. 2013. DOI: 10.1056/NEJMms131

29、4569*瑞舒伐他汀40mg在中国未被批准且禁用于亚裔人群大剂量他汀与常规剂量他汀相比：临床获益相似，但不良反应却大剂量他汀与常规剂量他汀相比：临床获益相似，但不良反应却大大增加大大增加JAMA，November 16,2005-vol 29421. Silva M, et al. Clin Ther 2007;29:253-260.药物相关不良药物相关不良事件事件OROR95% CI95% CIZ ZP POR OR 和和 95% CI95% CI任何不良事件1.4371.329-1.5539.1310.001任何需停用他汀的不良事件1.2821.182-1.3906.0080.001肝功能

30、试验异常 (AST/ALT3ULN)4.4843.265-6.1599.2680.001肌酸激酶10ULN9.9721.276-77.9192.1920.028横纹肌溶解症1.6610.604-4.5700.9830.326总计1.4131.337-1.49312.28710ULN；n肌电图（EMG）示肌源性损害；n肌肉活检为非特异性炎症性改变；n尿中出现肌球蛋白。为了避免可能发生的不良反应，治疗前应了解病人有无上述易患因素；慎重或避免联合用药；在服用他汀期间出现肌痛、肌无力或褐色尿等症状时及时就诊，检测CK。如果发生或高度怀疑肌病，应立即停止他汀治疗。 若升高小于正常上限5倍，应将他汀类药物

31、减量。 若升高大于正常上限5倍以上，应减量或停药。 严密监测CK，同时应排除可引起CK升高的药物或其它因素，如剧烈运动、肌肉损伤等。安全有效推广应用他汀安全有效推广应用他汀当前我国他汀应用的问题当前我国他汀应用的问题: : 不足不足-应用面不够广应用面不够广 积极积极 不规范不规范-安全掌握不够安全掌握不够 谨慎谨慎指南要求严格注意事项治疗指南要求严格注意事项治疗: :n根据不同对象进行危险估计，设定起治水平和治疗目标值根据不同对象进行危险估计，设定起治水平和治疗目标值n按降脂强度和安全性合理选用药物按降脂强度和安全性合理选用药物n达标或降低达标或降低LDL-CLDL-C达达30-40%30-

32、40%n选择他汀单药或与其他药物合并应用选择他汀单药或与其他药物合并应用n起用前后检查肌酶和肝酶起用前后检查肌酶和肝酶, ,严密观察肌肉症状严密观察肌肉症状n合理安排剂量合理安排剂量, ,不宜追求高效而盲目加大剂量不宜追求高效而盲目加大剂量 1.开始药物治疗时开始药物治疗时 血脂、安全性检查血脂、安全性检查(肌酶、肝酶等肌酶、肝酶等)6-12月复查月复查一次一次调整剂量调整剂量或药品种类或药品种类或联合用药；或联合用药；4-8周复查周复查达标达标安全安全2. 48周复查周复查 6-12月复查一次月复查一次降脂治疗过程中的安全性监测降脂治疗过程中的安全性监测血脂、血脂、AST、ALT、CK达标达

33、标48周复查周复查未达标未达标注：肝脏转氨酶丙氨酸氨基转移酶（ALT）、天冬氨酸氨基转移酶(AST) 肌酸激酶(CK)谢谢！谢谢！升高升高升高或正常；升高或正常；LDL-C亚型小亚型小而密而密LDL比例比例增高增高LDL-C降低降低HDL-C2. Drexel H, et al. Diabetes Care 2005;28;106-114.26项随机研究，共170 000例患者数据，其中DM患者32210 例(19%)20%治疗1年，LDL-C每 1mmol/L大血管事件风险Lancet 2010; 376: 167081NCEP ATP1 (2004)中国成人血脂异常防治指南2欧洲血脂异常防

34、治指南3（2011）ADA4 (2012)中国2型糖尿病防治指南(2010)5首要目标LDL-CLDL-CLDL-CLDL-CLDL-C1.Grundy SM,et al. Circulation. 2004;110:227-239.2.中华心血管病杂志. 2007;35(5):390-409.3. European Heart Journal 2011;32:17691814. Diabetes Care. 2012;35(Suppl 1):S11-635. 中国2型糖尿病防治指南（2010）：北京大学医学出版社* 根据病史 在糖尿病患者中的前瞻性研究; 其他为亚群分析 均值 30 mg/d

35、 1或2型糖尿病44 (NS)44 (NS) 5,8045,80410,30510,30520,53620,5366,6056,6056236232,5322,5322,9122,912155155+27 (NS)+27 (NS)普伐他汀 4040PROSPER16 (NS)16 (NS)阿托伐他汀 1010ASCOT33 (p=0.0003)33 (p=0.0003)辛伐他汀 4040HPS 洛伐他汀 202040 40 AFCAPS4,0814,08113513568 (NS)68 (NS)吉非罗齐 12001200HHS2,4102,4101,9051,905 4 (NS) 4 (NS)阿托伐他汀 1010ASPEN9,7959,7957,6647,664 19 (p=0.004) 19 (p=0.004)非诺贝特 200200FIELD研究总研究总例数例数2,8382,8382,8382,838糖尿病例数糖尿病例数, ,* *与安慰剂相比，事件与安