桥本脑病神内12

1、桥本脑病（Hashimotos Encephalopathy，HE）桥本脑病综述概念（1） 1966年，Lord Brain在Lancet上报道了一例患者： 男，49岁，主要表现为波动性意识障碍、幻觉 、认知功能损害和卒中样发作。 既往桥本甲状腺炎 辅助检查：甲功（T3T4）低于正常，血抗甲状腺球蛋白抗体(anti-TG)和抗甲状腺微粒体抗体(anti-M)明显增高；脑脊液蛋白增高。 经激素和甲状腺素治疗好转。Brain L. Hashimotos disease and en-cephalopathy. Lancet 1966 Sep 3; 2 (7462): 512-4概念（2） 此后，有

2、自身免疫性甲状腺疾病、抗甲状腺抗体阳性的激素敏感的脑病，被称为桥本脑病（ Hashimotos Encephalopathy，HE ） 其它称谓：桥本甲状腺炎相关脑病(encephalopathy associated with Hashimotos thyroiditis)伴有自身免疫性甲状腺炎的、对激素敏感的脑病（steroid-responsive encephalopathy associated with autoim-mune thyroiditis，SREAT) 本病患者女性多于男性，有报道男女比例约为1: 4，且多发于40 岁左右的女性 目前HE 仍无确切临床诊断标准，2006

3、年Castillo P 等1提出的HE 临床诊断标准为至少具备以下3 个条件: ( 1) 急性或亚急性起病的神经系统局灶性或弥漫性受累的临床表现。( 2) 化验结果患者血清抗甲状腺抗体( 尤以TPO Ab 增高意义更大) 增高。( 3) 排除除外感染性、代谢性、中毒性、血管性、肿瘤性及副肿瘤性等病因所致。2007 年Mocelli 等提出桥本脑病至少应具备的4 个条件：临床表现神经精神症状； 抗甲状腺抗体(TPO-Ab 及TG-Ab) 升高；不明原因颅脑MRI 异常；除外感染性、中毒性、肿瘤性等病因所致。Mocellin R, Walterfang M, Velakoulis D. Hashi

4、motos encephalopathy:epidemiology, pathogenesis and management. CNS Drugs, 2007,21(10):799-811.5例实例中3例颅脑MRI异常，其中第3 条需有不明原因颅脑MRI 异常与该研究结果不符,。颅脑MRI 检查无异常者不能作为排除桥本脑病的依据。中国实用医药2015年11月第10卷第32期China Prac Med, Nov 2015, Vol. 10, No.32HE 临床上可表现为2 种起病形式: ( 1) 以多发性脑卒中样发作起病为特征的血管炎症型。( 2) 以痴呆、精神症状为特征的弥漫进展型。前者往

5、往急性起病，后者往往缓慢进展，两者病程中均可出现癫痫发作。大多数患者中神经精神症状首发且表现为突出症状，如智能下降、意识障碍、记忆力下降、定向力下降、癫痫发作、认知功能下降、精神症状、胡言乱语、妄想、头痛等。目前HE 的病因及发病机制仍不明确，认为HE是一种因自身免疫反应在侵犯到中枢神经系统而产生的中枢神经系统免疫性疾病。有学者提出免疫性血管炎性水肿学说，使血脑屏障在受损引起脑内局灶性脑组织水肿或者弥漫性脑水肿，同时可累及大脑皮层及皮层下白质或灰质核团，小脑或脑干也可累及，引起局灶性及弥漫性神经神经系统临床症状。有研究认为可能是 烯醇化酶与抗 烯醇化酶抗体反应所形成的免疫复合物作用于血管内皮细

6、胞，造成血管免疫炎性反应，引起HE，即血管源肿学说，但具体发病机制，免疫炎性反应介导途径，仍需进一步研究。HE 患者的神经系统症状的严重程度与甲状腺功能状态及抗甲状腺抗体的水平无明显相关6HE 患者甲状腺功能可亢进、正常或功能低下，有报道约20%患者为甲减， 35% 患者为亚临床甲减，7%患者为甲亢，38% 患者甲功正常7。抗甲状腺抗体检查中TPO Ab 或抗甲状腺微粒体抗体几乎全部为阳性，显示临床意义较大。脑电图异常见于90%以上的患者，弥漫性慢波为背景活动的非特异性异常脑电图，见全脑广泛慢波，额叶慢波常见，也可见棘波、尖波及典型的癫痫波，异常波可随着治疗而消退Olmez I，Oses H，

7、Sriram S，Kirshner H，et al Diagnostic and therapeuticaspects of Hashimoto s encephalopathyJ J Neural Sci，2013，331( 1 2) : 67 71以往的文献报道，早期激素治疗绝大多数患者预后较好，在应用激素不能取得明显效果时加用丙球可取得明显效果 但有研究9表明桥本脑病神经系统症状的严重程度与甲状腺功能状态及抗甲状腺抗体水平无关。该病尚无明确诊断标准，有学者总结后认为其诊断至少应具备以下3 个条件: 急性或亚急性起病，表现为癫痫、卒中发作、震颤、小脑性共济失调、痴呆及精神障碍等; 血清抗甲

8、状腺抗体( 尤其ATPO) 水平增高; 血、尿、脑脊液及颅脑影像学检查除外感染性、代谢性、肿瘤性、中毒性、血管性等病因所致。目前缺乏关于桥本脑病治疗的大规模随机研究，多数文献报道以糖皮质激素治疗为主，约96%的患者糖皮质激素治疗有效，但对于激素使用的剂量及维持时间尚无统一标准。对于反复复发和治疗失败的病例，可联用免疫抑制剂、周期性输注免疫球蛋白、血浆置换治疗等 HE 还可伴发甲状腺功能亢进、甲状腺功能低下、风湿性心脏病及其他免疫系统疾病如多发大动脉炎、雷诺病等，此类疾病均与自身免疫相关。 26 例行头颅MRI 检查的患者中17 例( 65. 4%)临床神经病学杂志2012 年第25 卷第4 期

9、 异常，较文献报道的异常率( 46 0%) 高Rowland LP Merritts test book of neurologyM 10th ed Baltimore:Awaverly Company，2005 1120 1126。其中，病灶主要累及皮质和皮质下白质，不符合血管分布。 本组以女性患者多见，首发症状以智能下降和癫痫为主 有报道8，智能下降伴有癫痫发作对HE 有较大的诊断意义。赵伟秦，李继海，王佳伟，等 桥本脑病的临床、影像学及病理学特点( 附1 例报告) J 临床神经病学杂志，2010，23: 107桥本脑病（HE）的流行病学 患病率：2.1/100 000 截至2007年，全

10、世界共报道175例，最大的病例报道来自梅欧医院（20例） 发病年龄：9-86岁（平均45-55岁） 男女比例：1:5 没有家族性桥本脑病的报道 可以合并其它自身免疫病（如SLE、I型糖尿病等）HE的实验室检查甲状腺抗体 抗甲状腺抗体抗TSH受体抗体抗甲状腺球蛋白抗体(anti-TG)抗甲状腺微粒体抗体(anti-M)抗过氧化物酶抗体(anti-TPO)：最为特异，几乎100存在，抗过氧化物酶抗体是诊断HE所必须的，其水平与脑病的严重程度不相关;anti-TPO并不直接引起脑病，而可能是其它自身免疫过程的一种标记（marker）。HE的腰穿结果 蛋白增高（约80%），IgG合成率增加，OB阳性。

11、 抗甲状腺球蛋白抗体、抗过氧化物酶抗体增高 淋巴细胞轻度增多 14-3-3蛋白阳性HE的实验室检查EEG和血管造影 HE的脑电图通常表现为弥漫性慢波，可有癫痫波 MRA、DSA基本正常HE的影像学 大部分头颅MRI正常。 一部分头颅MRI可有异常表现，但不具有特异性： 小脑萎缩或脑萎缩 皮层或皮层下病灶 脑白质病变 脑干病变HE的诊断 临床主要表现为认知功能障碍、意识障碍以及精神症状、癫痫、卒中样发作、肌阵挛和震颤等 抗甲状腺抗体特别是高滴度抗TPO抗体 对激素敏感，甚至有戏剧性疗效 不能用其它疾病解释鉴别诊断 甲状腺功能障碍（甲亢或甲减）本身引起的脑病 CJD： 脑炎： 血管病： 多发性硬化

12、、急性播散性脑脊髓炎： 其它自身免疫病： 副肿瘤综合征： 代谢和中毒性脑病 感染性脑病 CNS血管炎发病机制 自身免疫性疾病，支持点： 伴有自身免疫性甲状腺疾病，可伴有其它自身免疫病 血中存在自身免疫抗体，脑脊液表现 激素治疗效果好关于发病机制的两种学说（1） 自身免疫介导的CNS血管炎 有学者认为，HE是复发性ADEM，自身免疫的靶点为血管内皮细胞 支持点：病理可见血管周围淋巴细胞浸润支持该学说 不支持点：病理淋巴细胞浸润通常较轻，且血管炎常致局灶性病灶而HE多为弥漫性脑病关于发病机制的两种学说（2） 抗神经元自身抗体学说 假说：脑和甲状腺有相同的自身抗原，某抗体作用于其共同抗原。 支持点：

13、HE的弥漫性脑损害 不支持点：部分HE患者为局灶性脑损害，没有找到抗神经元自身抗体 治疗流程治疗 大剂量激素有效 通常静脉点滴甲强龙，口服强的松时间4月8年（平均1年），维持剂量1030mg/d 丙球和血浆交换、以及免疫抑制剂均有效预后 短期预后良好： 92%治疗后好转，多数在1周内（1天到4-6周）好转；8%疗效较差； 复发缓解型疗效好于进展型，进展型多见于老年人，可出现不可逆的认知功能损害 长期预后： 复发常见，8/20？ 死亡少见，文献报道，85例中仅有3例死亡该病给我们的启示 来我科就诊或在我科住院的患者，如既往有甲状腺病史，注意查甲状腺抗体 不明原因痴呆、癫痫、多发性硬化、卒中发作等

14、建议查甲功全项和甲状腺抗体对该病将来研究的展望 脑脊液免疫标记物的研究 影像学和病理的研究 病程的随访研究和治疗研究关于甲状腺疾病和神经系统的关系 甲状腺功能亢进合并颅内动脉狭窄七例临床分析 甲状腺功能亢进症合并烟雾综合征 谢 谢目前缺乏关于桥本脑病治疗的大规模随机研究，多数文献报道以糖皮质激素治疗为主，约96%的患者糖皮质激素治疗有效，但对于激素使用的剂量及维持时间尚无统一标准。对于反复复发和治疗失败的病例，可联用免疫抑制剂、周期性输注免疫球蛋白、血浆置换治疗等 26 例行头颅MRI 检查的患者中17 例( 65. 4%)临床神经病学杂志2012 年第25 卷第4 期 异常，较文献报道的异常率( 46 0%) 高Rowland LP Merritts test book of neurologyM 10th ed Baltimore:Awaverly Company，2005 1120 1126。其中，病灶主要累及皮质和皮质下白质，不符合血管分布。HE的腰穿结果 蛋白增高（约80%），IgG合成率增加，OB阳性。 抗甲状腺球蛋白抗体、抗过氧化物酶抗体增高 淋巴细胞轻度增多 14-3-3蛋白阳性鉴别诊断 甲状腺功能障碍（甲亢或甲减）本身引起的脑病 CJD： 脑炎： 血管病： 多发性硬化、急性播散性脑脊髓炎： 其它自身