S100蛋白家族的分子生物学及其在检验医学中的应用

1、S100蛋白家族的分子生物学及其在检验医学中的应用S100蛋白家族的分子生物学及其在检验医学中的应用 近年来，对脑组织损伤的神经化学标志物的研究正在逐步深 入，这些标志物主要为S100蛋白家族和神经元特异性烯醇 化酶(neuron specific enolase, NSE)等。研究表明，在人或 动物的脑梗塞、脑外伤或心脏外科手术时，血清S100和NSE 的浓度均有所升高。测定S100蛋白浓度有助于临床上判断 神经组织的病灶大小、治疗效果和判断病人的预后等等。本 文根据近年来的文献报道，对S100蛋白的分子生物学基础 及临床应用新进展综述如下：1 S100蛋白的分子生物学基础1.1 S100蛋

2、白的化学本质和基因定位S100蛋白是一组低分子量的钙结合蛋白，分子量在10 12kD,其氨基酸序列在脊椎动物中高度保守，与钙调蛋白及 其他EF手型钙离子结合蛋白具有高度同源性1,2。目前共 发现有20种结构与功能相似、存在于不同部位的可以调节 细胞内和细胞外Ca2+的S100蛋白：包括S100A1S100A13、 S100B、S100C、S100P、钙粒蛋白 C (Calgranulin C)、钙结 合蛋白3 ( Calbindin 3 )、Profilaggrin和毛透明蛋白(Trichohyalin) 等。S100蛋白是由两个同分异构的两个亚单位(α, &#946

3、;) 组成的同型二聚体或异型二聚体。细胞内绝大多数S100蛋 白分子以同型二聚体的形成存在，此外还能形成S100A/ S100B, S100A8 / S100A9 异型二聚体3, S100A82 / S100A9 三聚体以及S100A82 / S100A92四聚体等，其聚合作用主要 依赖于疏水作用力。研究发现，S100分子不含任何糖类、脂 类和核酸成分。S100A0含有2个α亚基，S100A只含 有1个β亚基，A100B由2个β亚基组成。不同的 S100蛋白含有类似的氨基酸结构域，在氨基端和羧基端均含 有疏水区，在每个亚基的羧基端均含有1个

4、EF手型钙离子 结合区，当与钙离子结合后，S100蛋白构象发生改变，暴露 出其与靶蛋白的结合位点，进而通过与相应的靶蛋白作用发 挥其生物学效应。Zn2+与S100的组氨酸残基结合后可以诱 导S100分子羧基端构象的改变，从而增加氨基末端钙离子 结合位点与钙离子的亲合力。人类的S100的β基因有3个外显子组成。第1个外显 子在5’端非转录区，第二和第三个外显子分别编码一 个EF手型钙离子结合区。其基因定位于染色体的 21q22.2-21q22.3区域4。此区的基因重复可引起Down's综 合征。人类的S100的α基因定位于染色体的1

5、q21区域。在肿 瘤组织中此区的基因常常频繁重组，从而引起S100基因表 达的失控。在肿瘤晚期和发生肿瘤转移时可见S100的异常 表达。由于S100上述的特性，近年来发现在肿瘤组织，特 别是神经外胚层起源的肿瘤组织中S100的异常表达，而且 与疾病的分期和预后具有相关性。表1： S100蛋白家族蛋白分子的作用机制和相关疾病S100 蛋白分子靶蛋白作用机制相关疾病S100A1果糖1,6二磷酸醛缩酶，糖元磷酸化酶，腺苷酸环化酶，微 管，胶质细胞原纤维酸性蛋白(glial fibrillary acidic protein, GFAP)刺激钙离子释放，抑制微管蛋白的组装，抑制蛋白激酶C介导的磷酸化心

6、肌病S100A2乳腺癌S100A4微管相关蛋白质(microtubule associated protein, MAP ),原肌 球蛋白，p53,肌球蛋白微管蛋白聚合转移癌S100A5S100A6膜联蛋白II (Annexin II),膜联蛋白VI,膜联蛋白XI,3-磷酸甘油醛脱氢酶刺激钙离子依赖的胰岛素释放，刺激催乳素的分泌，胞吐作用黑色素瘤S100A7牛皮癣S100A8中间纤维抑制酪蛋白激酶，具有细胞因子功能囊性纤维化，炎症S100A9中间纤维抑制酪蛋白激酶囊性纤维化，炎症S100A10膜联蛋白II胞吐作用伯吞作用S100B果糖1,6二磷酸醛缩酶，p53, calponin, tau蛋白，微管蛋白， 钙调蛋白结合蛋白(caldesmon)，神经钙蛋白(neurocalcin)， neuromodulin，胶质细胞原纤维酸性蛋白43 (GFAP43)刺激轴突延伸，刺激黑色素瘤细胞增殖，增加钙离子通量，抑 制蛋白激酶C介导的磷酸化，刺激星形细胞和轴突细胞增殖,抑制微管蛋白的组装Alz