Luminal_A型乳腺癌的化疗

1、ER阳性HER-2阴性(Luminal A 型)乳腺癌的辅助化疗策福建省肿瘤医院乳腺内科刘健李娜妮陈心华洪熠李重颖激素受体阳性乳腺癌约占乳腺癌的75%80%，其中ER 阳性HER-2阴性(luminal A型)乳腺癌约占65%70%1。NCI、NCCN和St.Gallen等世界性权威指南对ER阳性 乳腺癌的辅助化疗指导原则不尽相同，对于ER阳性HER-2 阴性(luminal A型)乳腺癌是否需要辅助化疗以及选择何种化 疗方案，目前尚无统一标准。2009年St.Gallen专家共识 2中的早期乳腺癌辅助化疗策略与以往不同，主要根据ER 和HER2状态将乳腺癌分为三组，即HER2阳性乳腺癌、三

2、阴性乳腺癌和ER阳性HER-2阴性乳腺癌；原则上对于HER2阳性乳腺癌采取曲妥株单抗和化疗联合为主治疗，对 于三阴性乳腺癌以化疗为主，但对于ER阳性HER-2阴性乳 腺癌，共识建议要参考临床病理学特征、生物学特征以 及基因表型等特点加以选择治疗方案，目前尚缺乏标准治 疗。以下就近年来尤其是2009年ASCO上有关ER阳性HER-2阴性亚型乳腺癌的研究进展进行综述：一、早期乳腺癌辅助化疗的演进乳腺癌辅助化疗的目的是杀灭亚临床病灶，辅助化疗效 果必须经过长期随访才能评估，因此，循证医学的证据是推 动乳腺癌辅助化疗不断进步的动力和指导临床实践的依据。三十年来乳腺癌辅助化疗在形式和内容上都取得长足的进

3、 步：70年代以Gianni Bonadonna 发明的CMF方案为代表3标志着早期乳腺癌辅助化疗循证医学的开端，30年的随 访结果表明，乳腺癌辅助化疗组的无病生存和总生存均高于单纯手术组，CMF辅助方案化疗使复发风险降低了34%(P=0.005)，死亡风险降低了 22%(P=0.04)。80 年代的 蕙环类药物又将早期乳腺癌辅助化疗效果推进一大步， NSABP B-154研究结果发现乳腺癌术后行AC方案辅助化 疗4周期的疗效与CMF方案化疗6周期的疗效相同； EBCTCG5对14000例的分析结果表明，含蒽环类的化疗方 案与CMF方案化疗比较，复发及死亡危险分别降低了 11% 及16%，5年

4、及10年的死亡率绝对值分别降低了 3%及4%。 90年代的紫杉类药物问世是乳腺癌药物治疗的又一个里程 碑，Nowak6发表了含紫杉类方案和与不含紫杉类方案的 meta分析结果：20个临床研究平均随访54.6月，19943例 乳腺癌可进行DFS分析，17056例乳腺癌可进行OS分析， 与非紫杉类组比较，紫杉类组复发风险下降19% (HR=0.81 ， 95%CI ： 0.750.86 ，P<0,00001)，死亡风险下降 19% (HR=0.81 ，95%CI ：0.750.88 ，P<0.00001) 。2000 年以来, 靶向药物如曲妥珠单抗、拉帕替尼、酪氨酸激酶抑制剂、EGFR

5、单抗(Cetuximab)等层出不穷，新的疗法革新面世，如 密集化疗、序贯和联合方案改进、应用生物标志物和基因特 征指导化疗方案的选择等等，乳腺癌辅助化疗的研究迈进了 分子医学阶段，乳腺癌辅助化疗策略进入了个体化治疗时 代。二、乳腺癌的分子分型乳腺癌的病理学分型分期对临床治疗具有重要的指导 意义，但传统病理学方法已经不能满足临床需要，诺丁汉预 后指数7(Nottingham Prognostic Index, NPI) 是最好的病理 学预后评估方法，NPI是根据肿瘤大小(cm)、淋巴结分期(1 期无淋巴结转移，2期13个淋巴结转移，3期N4个淋巴结 转移)和组织学分级来计算：NPI=大小(cm

6、) x0.2 +淋巴结分 期(1-3) +分级(1-3)。对乳腺癌的预后具有良好的预测作用， NPI<3,4、3.45.4和>5.4的乳腺癌15年生存率分别为80%、 42%和13%。随着医学分子生物学的进步，乳腺癌分子分型、分型是传统病理学分型的发展与补充。Perou1等根据乳腺癌的分子特征(ER、PR、HER-2状 态等)将乳腺癌分成不同亚群,即Luminal A型(ER/PR+, HER-2-)、Luminal B 型(ER/PR+, HER-2+) 、HER-2 型(ER-, PR-, HER-2+) 、 Basal-like 型(ER-, PR-, HER-2-)和 No

7、rmal-like 型，它们所占的比例分别为：65%70%、10%、 10%、10%15%。Luminal亚型是乳腺癌的最常见类型，Badve8发现,Luminal A亚型患者的生存预后与FOXA1基相关，该基因表达者DFS明显延长(P=0.009) ; Luminal B亚型CK8、CK18表达水平低，对三苯氧胺(TAM)耐药,而 对芳香化酶抑制剂(AIs)敏感；Elli9发现在Luminal B患者 AIs有效率可高达88% ; St.Gallen共识建议对于早期 Luminal亚型乳腺癌患者可采用单独内分泌治疗，但是有部 分患者早期就发生复发转移。HER-2阳性是指FISH阳性或IHC+

8、 ；在 HER-2 型患者中，ER+ 约占 50% ；与 Luminal 亚型患者相比，Carey10发现该亚群对蒽环类新辅助化疗更 敏感，AC新辅助化疗的临床缓解率和病理缓解率明显高于Luminal 亚型，分别为 70% 比 47%(P=0.0001)和 36% 比 7%(P=0.01)；对于HER2型临床上常采用曲妥株单抗加化疗 的治疗方法11，能显著降低复发风险。三阴型(Basal-like ， ER-, PR-, HER2-)乳腺癌起源于乳腺导管基底细胞，表达肌 上皮CK5/6和CK17，而不表达ER、PR和HER-2 ；三阴型 乳腺癌中也有一部分是ER+的，约占4%12 ； 1601

9、名乳腺 癌患者的研究中13，三阴性乳腺癌患者占11.2%，随访8.1 年后发现，5年内三阴性乳腺癌远处转移风险明显增加 (HR=2.6 ，95% CI ：2.03.5 ，P=0.0001)，尤其是前 3 年内， 死亡风险也明显增加(HR=3.2 ，95% CI ：2.34.5尸=0.001)； Weshi14研究结果显示，ER-/PR-/HER2-患者无事件生存期 (EFS)和 OS 较 ER+/PR+/HER2+ 患者明显缩短(P=0.04 ， P=0.008)；三阴性乳腺癌目前没有标准治疗，强烈化疗、紫 杉类、含铂方案和分子靶向治疗等正在研究中。Normal-like型，即“正常乳腺样”群

10、,表达脂肪细胞和其它非上皮细胞起源的基高表达基底上皮细胞基，由于它同时高表达基底细胞基，该型在Basal-like中分布较多15，预后不良。乳腺癌的分子分型在预后判断和指导治疗上的作用日趋重 要。三、ER阳性HER-2阴性(luminal A型)乳腺癌辅助化疗 中存在的问2005年早期乳腺癌试验者协作组(EBCTCG)报告16： 辅助化疗和内分泌治疗使乳腺癌的年死亡率下降大约20%。 但NCI、NCCN和St.Gallen三大指南中对luminal A 型 的治疗指导不尽相同17，一方面，ER阳性乳腺癌单用内分 泌治疗就能取得良好效果，但即便早期，仍有一部分患者早 期就出现复发转移；另一方面，

11、ER阳性乳腺癌应用内分泌 治疗基础上加用化疗能取得更好效果，但其中相当一部分存 在过度治疗。PACS-01试验18的亚组分析：ER阳性的早 期乳腺癌患者不能从含紫杉类药物的方案中获益。IBCSG(International Breast Cancer Study Group) trial IX 的结果19 ： ER(+)乳腺癌患者CMF辅助化疗加TAM与单 用TAM的比较，未能从辅助化疗中受益，ER表达中、高组 亦未能从CMF辅助化疗中受益。BCIRG001、CALGB9344、GECAM、TACT四组试验的mata分析发现：对于ER阳性、HER-2阴性的早期乳腺癌患者不能从含紫杉类药物的方案

12、中获益。EBCTCG的最新数据16:接受CMF方案为主和 含蕙环类为主术后辅助治疗的10年复发率分别是36.5%和 31.8%(P=0.00001)， 死亡 率 分别是 27.1% 和22.4%(P=0.00004)，其中ER阴性患者的死亡率分别是 36.5% 和 30.4%(P=0.0005)，ER 阳性患 者是 27.1% 和23.0%(P=0.01) ，ER阳性乳腺癌患者并不能从蒽环类药物中 获益。Hugh20等根据BCIRG 001研究中1350例患者的肿 瘤特征，将其分为4组不同分子表型的乳腺癌：luminal A 型(ER or/and PR+/HER2+/orKi67 低表达)，

13、luminal B 型 (ER or/and PR+/HER2+/orKi67 高表达)，HER2 过表达型 (ER-/PR-/HER2+)，三阴性(ER-/PR-/HER2-)；四型所占 比例分别为，15.9%、61.1%、8.5%和14.5% ；与FAC方案 相比，TAC方案3年DFS率改善存在于luminal B组 (P=0.025)、三阴性组(P=0.051)和 HER2 过表达组 (P=0.068) ；TAC方案不能改善luminal A 型患者的3年DFS 率(93% 和 96.6%，HR=0.97 ； 95%CI ： 0.462.06 ； P=0.90)。 CALGB 9344/

14、INTO148 试验21与 BCIRG001 有相似的结 果，ER+HER-2-乳腺癌不能从4周期AC之后加用4周期紫 杉类方案获益。Berry22的报告结果也相类似。ECOG 2197 研究23比较AC方案和AT方案，两组的4年DFS均为87% ； 两组的4年OS分别为94%和93% ； DFS的亚组分析： ER-/PR-性乳腺癌 AT方案有优势(HR=1.30 ，95% CI ：0.961.20) ; ER+/PR-性乳腺癌有利于AT方案(HR=1.64 , 95% CI : 0.962.80) ; ER-/PR+性乳腺癌 AC 方案获益 (HR=0.30 , 95% CI : 0.100

15、.95) ; ER+/PR+ 性乳腺癌 AC 方 案优于AT方案(HR=0.79 , 95% CI : 0.581.10);其结果证 实，与AC方案相比，AT方案并不能降低ER+/PR+性乳腺 癌患者复发和死亡风险，紫杉类方案的疗效可能受到激素受 体状态的影响。Ohashi24联合分析N-SAS-BC01 研究和 CUBC 研究的 1057 例(CMF n=528，UFT n=529)，中位随 访6年，CMF方案与单药UFT比较，总体RFS(无复发生 存)HR=1.04 (95% CI ： 0.781.40) ，ER+ 患者 HR=0.79 (97.5% CI ：0.491.27)。按ER状态

16、和年龄分层：<50岁/ER- 组 HR=1.74(0.883.42) ； <50 岁 /ER+ 组 HR=1.25 (0.642.46) ; N50/ER-组 HR=1.07 (0.621.86) ; N50/ER+ 组HR=0.58 (0.341.01);该研究提示对于绝经后ER阳性 乳腺癌在TAM基础上单药UFT就能获得良好的治疗效果。以上的资料提示对于ER阳性乳腺癌(包括部分ER阳性HER-2阴性乳腺癌)的辅助化疗紫杉类方案不优于蒽环类方案，蕙环类方案不优于CMF方案，CMF方案不优于单药UFT(限老年患者),EarlyBreast Cancer TrialistsColla

17、borative Group5的mata分析结论是：ER+乳腺癌主 要从内分泌治疗中获益。四、肿瘤分子特征与ER阳性HER-2阴性的早期乳腺癌辅助化疗效果的关系（一）ER预测作用ER表达与乳腺癌的预后密切相关，ER表达的数量与预 后之间也有明确的关系25，但ER是否能预测化疗的效果， 或者说能否根据ER表达水平来选择治疗方案，目前尚无定 论。Laurentiis的meta分析26比较紫杉类和蒽环类化疗方 案对早期乳腺癌的疗效，纳入13个试验共22903例乳腺癌 患者，结果提示在蒽环类的基础上加用紫杉类药物能提高早 期乳腺癌患者的DFS和OS ；DFS与ER状态、淋巴结状态、 紫杉类药物种类、年

18、龄、月经状态和给药时间无关；ER并 不能作为紫杉类药物敏感性预测指标。针对一些研究提示细 胞毒药物对ER阳性乳腺癌作用差的现象，Andre27试图了 解在蕙环类基础上加用紫杉类能否使这类患者获益，该研究 以BCIRG001和PACS01入组的乳腺癌患者为研究对象， Cox风险模式评估多西紫杉醇与ER表达之间的关系，共有 3329例患者的ER状态可供研究，约占所有病例的95%， 其中2493例是ER阳性乳腺癌（占75%），多西紫杉醇对ER 阳性和ER阴性乳腺癌的死亡风险下降了 30%和 31%（P=0.87），复发风险下降了 21%和 31%（P=0.30） ，ER 表达无法预测多西紫杉醇的效果

19、。（二）Ki-67预测作用Penault-Llorca28 通过分析 Ki67、HER2 和 PR 表达，探讨多西紫杉醇对ER阳性/淋巴结阳性乳腺癌治疗效果，试解开ER阳性乳腺癌化疗是否有益的争议问题；用IHC方 法检测PACS01试验中的789例ER阳性乳腺癌的Ki67、HER2和PR表达情况，以Cox模型进行分析；样本中Ki67、 HER2和PR表达情况分别为21%、9%和62% ；复发风险比 在 ER 阳性/Ki67 阳性乳腺癌为 0.51(95% CI ： 0.261.01)， ER 阳性/Ki67 阴性乳腺癌为 1.03(95% CI ： 0.691.55) ； 5 年DFS在加用多

20、西紫杉醇组，ER阳性/Ki67阳性乳腺癌为 84%(95% CI ： 75%93%) ，ER 阳性/Ki67 阴性乳腺癌为 81%(95% CI ：76%86%)；在 FEP 组(fluorouracil, epirubicin and cisplatin)ER 阳性/Ki67 阳性乳腺癌为 62%(95% CI ： 52%72%) ，ER 阳性/Ki67 阴性乳腺癌为 81%(95% CI ： 76%86%)；多西紫杉醇与 HER2(HR=0.83 ； 95% CI ： 0.351.94 ； P=0.66)、与 PR(HR=0.89 ；95% CI ：0.471.66 ； P=0.71)之间

21、没有相关性；Ki67高表达对多西紫杉醇治疗ER 阳性乳腺癌的效果具有预测价值，Ki67低表达的乳腺癌不能 从多西紫杉醇治疗中获益。(三)HER-2预测作用Lyndsay Harris29认为没有证据证明HER-2过表达可以提示对紫杉类药物敏感此，HER-2单独不能作为紫杉类药物敏感性指标。Penault-Llorca28研究结论也证实这一 观点。(四)ER、Ki-67、HER-2 联合预测在乳腺癌领域，分子标志物如HR、Her-2和Ki-67等表 达状态能否预测辅助化疗的效果，有关研究很多，结论不一， 目前更趋向联合两种以上指标进行预测。Hugh20根据ER、PR、HER2和Ki67的表达情况

22、将BCIRG 001研究中1350例乳腺癌患者分为ER-/PR-/HER2- 型、ER-/PR-/HER2+ 型、ER 或 PR+/HER2+/Ki67+ 型和 ER 或PR+/HER2-/Ki67-型。TAC方案与FAC方案相比，对ER 或 PR+/HER2+/Ki67+ 组(P=0.025) 、 ER-/PR-/HER2-组 (P=0.051)和 ER-/PR-/HER2+ 组(P=0.068)，能改善 3 年 DFS，但不能改善ERorPR+/HER2-/Ki67- 组的3年DFS率 (93% 和 96.6%，HR=0.97 ； 95%CI ： 0.462.06 ； P=0.90)。Ch

23、eang30报道，入组MA5病例中710例的549例适合基分析，511 例获得 ER、PR、HER2、Ki67、CK5/6 和 EGFR 免疫组化的资料，比较Luminal A型乳腺癌接受CEF方案或 CMF方案的获益情况，CEF组和CMF组的5-Year OS分别 为 93%(95% CI ： 87-100)和 CMF90%(95%CI ： 83-97)，含 蕙环类方案与传统CMF方案比较并不能使ER+/HER2-型 (Luminal A)乳腺癌获益，该研究中显示含蕙环类方案最能获 益的类型为 ER-orER+/HER2+ 型(Luminal B 和 HER2+ 型)。Piccart-Gab

24、hart31 认为，ER+HER-2-型乳腺癌患者紫杉类 药物获益小，ER+Ki67低表达乳腺癌患者紫杉类药物获益小或不获益，ER或HER-2不能单独预测紫杉类药物敏感性, 高增殖性肿瘤紫杉类获益更多。目前可用于选择辅助治疗方案的参考因素有ER、HER-2、Ki67、Top-II、Tau等：ER阳性预示对内分泌治疗 敏感，但通常对化疗敏感性较差；HER-2过度表达预示可从HER-2靶向治疗中受益，且对蒽环类和紫杉类敏感；Ki67 高表达预示着对化疗敏感；Top-II可能预示对蒽环类敏感； Tau高表达可能预示对紫杉醇药物效果差；uPA/PAI-1的作 用现在还没有被广泛认同，有待进一步研究。（

25、五）基因预测作用传统病理学检查在肿瘤诊断、治疗选择和预后判断上起 着重要作用，然而，肿瘤的形态学特点与临床生物学行为常 不一致。仅根据传统的病理学预后评估决定治疗策略存在局 限性，如乳腺癌根治术后，约80%患者接受辅助化疗，但只 有40%患者复发和转移；50岁以下乳腺癌患者接受化疗后15年生存率与对照组相比增加10%而老年患者只增加3%5；许多乳腺癌患者通过局部治疗即能治愈，无需接受辅助化疗。在传统的病理学预后评估基础上还需要有新的技术共同评估乳腺癌患者的复发风险，以明确是否需要辅助化疗。70-基芯片32(Mammaprint)技术是2002年由荷兰癌症研究所开发的，研究人员研究了 117例乳

26、腺癌中与肿瘤相关的全部25000个肿瘤基因的表达，根据切除手术五年后癌 细胞是否转移为标准将肿瘤样本分为两组，对各组同时表达 的基因进行比较，结果显示有70个基因的表达与肿瘤转移 密切相关。Snoo33试图将70-基因用于预测哪些乳腺癌患者在内 分泌治疗之外是否还需辅助化疗，收集566例ER阳性Her2 阴性淋巴结阴性乳腺癌患者的肿瘤标本进行70-基因检测 将其分为预后好和预后差两组，比较70-基因和NCCN指南 两种预后评估方法对10年乳腺癌生存专率(BCSS)预测的准 确性，中位随访3.5年。70-基因分组：67%患者(380/566) 为预后好，33%患者(186/566)为预后差；NC

27、CN指南分组： 7%患者风险低，93%患者风险高。全组中的62%患者 (349/566)未接受辅助治疗、17%单独内分泌治疗、2%单独 化疗和20%内分泌加化疗。10年乳腺癌生存专率，在70- 基因预后好和预后差组分别为91% vs. 67% (HR=4.0 ； 95%CI ：2.07.9 ； P<0.001) ； NCCN指南风险低和风险高组分别为 86% vs. 83%(HR=1.11；95%CI ：0.34.6 ；P=0.888)；经多变量分析，70-基因(HRs=2.8，1.36.1 ，P=0.008)和组织学分级(HRs=1.9 ，1.13.1 ，P=0.015)是10年乳腺癌

28、生存 专率的独立预后指标。由此可见，70-基因是ER阳性Her2 阴性淋巴结阴性乳腺癌患者强有力的独立预后指标，70-基 因技术将对激素反应型早期乳腺癌辅助治疗选择具有重要的指导意义。由于已证实70-基因对于T1-2、淋巴结阴性或阳性乳腺 癌患者是独立的预后指标而不受激素状态影响，Bender34 欲探讨70-基因与辅助治疗的关系，收集欧洲7大资料库中 1637例T1-2、淋巴结阴性或阳性侵润性乳腺癌患者资料， 进行meta分析，中位随访7.1年。70-基因分析为低风险占 47%(772/1637)，高风险 53%(865/1637)；其中 349 人单独 接受内分泌治疗，226人接受内分泌加

29、化疗；在高风险组， 辅助化疗可以将5年DDFS（无远处转移生存）从单独内分泌 治疗的 69% 提高到 88%(HR=0.28 ，95%CI ： 0.140.56 ，P<0,001），低风险组则不能从额外的辅助化疗中获益(P=0.962)。此，70-基因不仅是早期乳腺癌的强而独立的预后指标，而且还是70-基因高风险患者辅助化疗的预测指 标，70-基因低风险患者仅需单独内分泌治疗。70-基因已被 证实是淋巴结阴性或阳性乳腺癌的独立预后指标，2007年 美国FDA已经批准Amsterdam ,70-基因芯片上市35。2008年NCCN乳腺癌指南第一次推荐21基因检测 技术用于辅助治疗的指导。2

30、1基因是由Paik36应用RT-PCR技术从NSABP B-14 试验的组织标本中发现的，在检测250个基因中筛选出21个与他莫昔芬治疗的淋巴结阴性ER阳性乳腺癌患者远处复发密切相关基包括16个肿瘤基因和5个参考基；16个肿瘤基因包括：促进增殖基因(Ki-67 , STK15 , SurvivinCyclin B1 , and MTBL2);促进肿瘤转移基因(Stromolysin 3Cathepsin L2);激素相关基因(ER ,PGR ,Bc12 ,SCUBE2);:Beta-actin ,ER2相关基因(GRB7 , HER2) ; 5个参考基GAPDH , RPLPO ,GUS ,

31、TFRC。21个基因经过计算得出RS(Recurrence Score , 0-100 分),分成 3 组,分别为低风 险组(RS<18)、中度风险组(RS=18-31)和高风险组(RSN31)。按RS将NSABP B-14试验的患者分为高风险组、中风险组、低风险组，三组的10年远处复发率分别是30.5%、14.3%和 6.8%。此，21基RS在预测他莫昔芬治疗的ER阳性淋巴结阴性乳腺癌患者预后方面是独立预后因素。NSABP B-14 试验37和 NSABP B-20 试验38证实： 淋巴结阴性、雌激素受体(ER)阳性乳腺癌患者能从内分泌治 疗和化疗中获益。但是，由于单用他莫昔芬治疗后的

32、10年 复发风险仅约15%，若对所有患者行辅助化疗，则至少有 85%的患者是被过度治疗的。究竟哪些患者能从辅助化疗中 获益？ 21基因复发评分能否作为辅助化疗预测指标？NSABP B-20的研究数据结果显示39，辅助化疗与RS显 著相关(P=0.038)。RSN31者，10年远处复发率的绝对下降 为27.6% ±8.0% ; RS<18者10年远处复发率的绝对下降为 -1.1% ±2.2% ;中复发风险者没有显示其辅助化疗获益有显著 差异，从中可知RS<31分的ER阳性淋巴结阴性乳腺癌患者并不能从辅助化疗中获益。此，21基RS是ER阳性淋巴结阴性乳腺癌患者辅助化

33、疗是否获益的预测指标。ECOG 2197研究40纳入2885例N0-1期乳腺癌患者， 行4个周期的AC(多柔比星+环磷酰胺)或AT方案化疗，再 根据激素受体(HR)状况选择是否行辅助内分泌治疗，中位随 访时间为76个月。对其中776例患者的标本和数据分析显 示，RS每降低10分，则复发风险下降21%。SWOG 8814 研究41将1477例绝经后ER阳性乳腺癌患者(均有淋巴结 转移)，随机分为他莫昔芬单药组与6周期CAF(环磷酰胺+ 表柔比星+5-氟尿嘧啶)方案化疗联合或序贯他莫昔芬治疗 组。Albain等分析了其中367份研究样本(单药组148，序 贯组219)。结果显示在低RS组，序贯组与

34、单药组的10年 无病生存(DFS)率分别为64%和60%(P=0.97)；在中RS组， 序贯组与单药组的10年 DFS 率分别为63%和49%(P=0.48)；在高RS组，序贯组与单药组的10年DFS率分别为55%和43%(P=0.03)。此，21基因复发评分也是ER阳性、淋巴结阴性或淋巴结阳性乳腺癌辅助化疗的预 测指标。21基因RS可作为ER阳性乳腺癌复发预测的量化 指标，在判断辅助化疗的临床获益程度方面也较传统方法更 具优势。通过RS评分，我们可以将低复发风险者从传统的 所谓标准治疗中解放出来，从而避免过度治疗。同时，我们 也可以凭借这项技术挑选出对辅助化疗高度敏感的患者。从而更有效地评估

35、新化疗方案或新治疗策略。21基因也用于ECOG 2197研究中样本的研究42。多基因的微阵列技术，对特定类型的乳腺癌可以作为选 择辅助化疗的参考，但其真正的价值还未受到肯定，需要更 多的研究资料证实。Adjuvant!评价系统43()Adjuvant ！评价系统是一个全球开放的网络系统，预测 乳腺癌辅助治疗的10年预后情况，该系统的资料来源于英 国哥伦比亚 BCOU 资料(British Columbia Breast CancerOutcomes Unit)库的 4083 例 T1-2、N0-1、M0 乳腺癌患者， 整合了人口学、病理学、临床分期和治疗措施等，计算10 年 OS、 BCSS(

36、breast cancer - specific survival)和EFS(event-free survival)。Adjuvant ！评价系统设计合理、 使用简单，只要将年龄、肿瘤大小、分级和淋巴结阳性数目ER状态、合并的其他疾病输入之后系统会自动显示10年的 复发风险及各种治疗预期的治疗效果，2008年4月更新后 增加HER2状态。Adjuvant ！评价系统有助于医生与患者沟 通，该系统存在局限性，尤其是对35岁以下的年轻患者偏 差更大，其价值未得到充分肯定。五、2009 St.Gallen 专家共识2对ER阳性HER-2 阴性乳腺癌辅助化疗的指导原则共识对ER阳性HER-2阴性的早

37、期乳腺癌的辅助化疗选择没有一致性意见,为可供选择的化疗方案很多，目前缺乏特异性的预测指标用以个体化的化疗指导。总体上 说，低浓度ER受体、HER-2过度表达和高增殖指数预示对 化疗敏感而不是特殊预测因子。对于ER阳性HER-2阴性的 早期乳腺癌患者，辅助内分泌治疗是否联合化疗应根据危险素而定（ER、PR、组织学分级、增殖指数、淋巴结情况、 脉管侵犯、肿瘤大小、病人状态以及基因表型），以避免过度 治疗或治疗不足。大体上将ER阳性HER-2阴性的早期乳腺 癌分三组：内分泌加化疗组、不确定组和内分泌治疗组；对 于化疗组患者倾向建议采取内分泌治疗加辅助化疗，不确定 组患者可以抛硬币决定，内分泌治疗组患

38、者则倾向单独选择内分泌治疗无需辅助化疗。内分泌加化疗条件：ER/PR低表达、组织学3级、Ki-67>30%、NN4个、脉管侵犯、pT>5.0cm、 基因复发指数评分高;不确定是否辅助化疗条件：组织学2 级、Ki-67 16%30% 、N 1-3 个、pT 2.15.0cm 、基因复发 指数评分中等。单独内分泌治疗条件：ER/PR高表达、组织 学1级、Ki-67 M15%、N-、无脉管侵犯、pTM2.0cm、基因复 发指数评分低。对于pT1a pN0 ER阳性乳腺癌只需单独内 分泌治疗，不管是否存在上述化疗指证。六、2009 NCCN乳腺癌指南44对ER阳性HER-2 阴性早期乳腺癌

39、辅助化疗的指导性建议HER-2 阴性指FISH 或 CISH 检测阴性，或IHC( - )-( + )。pT1、pT2、pT3 和 pNO 或 PN1min(腋窝淋巴结转移M 2mm）:肿瘤v 0.5cm 或微浸润；或肿瘤0.61.0cm但分化好者，没有不良预后素；如果没有淋巴结转移，一般不考虑辅助治疗，但如果病理结果显示是 pNlmi者，则可考虑内分泌治疗；肿瘤0.61.0cm ，中/低 分化浸润性癌或有血管淋巴侵犯、高核分级、高组织学分级 等不良预后因素的患者，或肿瘤1cm的患考，则考虑检测 21基因（2B类证据）。对于后者：（i）如果未做21基因检测 则选择辅助内分泌治疗士助助化疗（一类

40、证据）；（ii）21基因复 发分数 18分，给予辅助内分泌治疗（2B类证据）;（iii）21基复发分数1830分，给予辅助内分泌治疗士辅助化疗（2B 类证据）;（iv）21基因复发分数N31分，给予辅助内分泌治疗 +辅助化疗（2B类证据）。淋巴结阳性（ 2mm的转移灶）:辅 助内分泌治疗+辅助化疗（1类证据）。七、展望越来越多的循征医学证据有助于将ER阳性HER-2阴性 乳腺癌这一亚群治疗细化，从而避免过度化疗。近年来分子 生物学的进步，对乳腺癌分子异质性有了更深入的了解，新 型技术将有助于指导ER阳性HER-2阴性乳腺癌亚群的临床 个体化治疗。目前 TAILORx（Trial Assessi

41、ng Individualized Options for Treatment）的研究对象是激素受体阳性腋窝淋 巴结阴性的早期乳腺癌，力图寻找更多的生物学信息，目的 是评估该亚群乳腺癌在内分泌治疗基础上辅助化疗的价值。PACCT-1研究的对象是ER和/或PR阳性HER-2阴性淋巴 结阴性的乳腺癌，按基因复发风险评分高、中、低三组，随 机接受内分泌治疗或内分泌加辅助化疗，试图区分需要和不 需要辅助化疗的乳腺癌群体。此外，还有多项研究试图从基学和生物学表型的角度探索乳腺癌个体化治疗策略，如TEACH 研究、ALTTO 研究、EORTC-BIG 研究、E5103 研 究等等。相信在不久的将来ER阳性

42、HER-2阴性亚群的乳腺 癌可以根据基因学和生物学特征选择更具针对性的治疗方该群体中的相当一部分可以避免细胞毒性化疗。考文献1Perou CM, S&oslash;rlie T, Eisen MB, et al. Molecular portraits of human breast tumours J. Nature, 2000 ； 406:747-752.2 A. Goldhirsch, J. N. Ingle, R. D. Gelber, et al.Thresholds for therapies: highlights of the St Gallen Internation

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