制药工艺学合成题

1、合成设计题aC-C键容易，故可以从1 .由结构剖析入手，采用追溯求源法（倒推法）对抗真菌药-益康晚进行工艺路线设计？分析：有机化合物中常具有碳原子一杂原子（如CN;C-O;C-S等），这一类化学键的形成与拆开均较这些易拆键选择连接的部位（亦称为连接点），并考虑其合成路线，因此化合物中具有明显结合点的药物可采取倒推法进行工艺路线设计。益康唾分子中有C-O和C-N两个碳-杂键的部位，可从a、b两处追溯其合成的前一步中间体。无论先从a处还是b处断开，益康晚的前体均为对氯甲基氯苯、咪陛和1-（2,4-二氯苯基）-2-氯代乙醇（2-35）。其中C-O键与C-N键形成的先后次序不同，对合成有较大影响。（2

2、-35）与对氯甲基氯苯在碱性试剂存在下反应制备中问体时，不可避免地将发生中间体自身分子间的烷基化反应；从而使反应复杂化，降低中间体的收率。因此，采用先形成C-N键，然后再形成C-O键的a法连接装配更为有利。再剖析（2-35）,它是一个仲醇，可由相应的酮还原制得。故其前体化合物为a-氯代-2,4-二氯苯乙酮（2-38）,它可由2,4-二氯苯与氯乙酰氯经Friedel-Crafts反应制得。问二氯苯可由间硝基苯还原得问二氨基苯，再经重氮化、Sandmeyer反应制得。对氯甲基氯苯可由对氯甲苯经氯化制得。CHg2 .在典型药物磺胺甲嗯唾合成中可以采用对氨基苯磺酰氯类化合物和3-氨基-5-甲基异嗯陛缩

3、合的合成路线，关键在于如何合成3-氨基-5-甲基异嗯陛和缩合的工艺条件的选择。请先对3-氨基-5-甲基异嗯唾进行结构剖析，再以乙酰丙酮酸乙酯为原料设计其合成路线，给出反应式。1）3-氨基-5-甲基异嗯口坐的结构剖析11-n它可以用1,3位上带有活性功能基的丁烷衍生物为原料，先形收设一CH?成碳-氮键结构的化合物再环合而得；在直链丁烷衍生物的3位上需带有澳原子、羟基或叁键等活性功能团，以便闭环时形成碳-氧键；在1位上则须有能形成碳-氮键和能形成氨基的取代基，如氟基、竣酸酯基等。符合上述要求的丁烷衍生物可由乙酰丙酮酸乙酯为原料制得。在分子中含有氮-氧结构的最简单化合物是羟胺，以及羟胺的酰基衍生物，

4、如羟基月尿。这两类化合物通过缩合反应或加成反应可以直接环合成3-氨基-5-甲基异嗯口坐，或3位带有竣酸酯基的异嗯唾衍生物。2）以乙酰丙酮酸乙酯为原料的合成路线乙酰丙酮酸乙酯（a,B-二酮酸酯类）与羟胺环合，先形成5-甲基异嗯唾-3-甲酸乙酯，经功能基转变，将酯基氨解成酰胺基，再经Hoffman降解，得3-氨基-5-甲基异嗯口坐。HCCC-0叫HC耳3czCY-N玛5HCIIII2NaOClNaOH口个乙酰丙酮酸乙酯（7-13）可从丙酮与草酸二乙酯经Claisen缩合制得。-CO-CHa+0联CO-CO-。师。气洱。0CH/080C2H事这条合成路线仍然是目前生产中采用的工艺路线。3.以苯为原料

5、合成ASCCH3CONH2（C6H4）SO2Cl苯经混酸硝化、还原、乙酰化反应制的乙酰苯胺H2SQFe/HCl，+HNO、NO-<，NHNhlCHCOOH+CHCOC13>CHCON乙酰苯胺（退热冰）和氯磺酸在室温下反应，主要生成对乙酰氨基苯磺酸，同时形成少量对乙酰氨基苯磺酰氯（简称ASQ。CH3CONCH3CONH+HOS或l-CH3CON-SObCl+hbO-SO3H+HC+C1SO2OH>CHCONASC反应中生成的对乙酰氨基苯磺酸在过量的氯磺酸作用下，进一步转变成CHjCONH-SO3H+CIS020HaCBCONH-SO3CI+H2SQASC4.以硝基苯甲酸为原料合

6、成普鲁卡因NH2(C6H4)COOCH2CH2N(C2H5)2途径ACOOHNO2NO2酯化HOCHCHN(CH)还原Fe,HClCOOCHCHN(CH)52还原Fe,HCl途径BNH2COOH酯化HOCHCHN(CH)52NH2HCl.OOCHCHN(CH)52区请完成经乙酰丙酮酸甲酯生产3-氨基-5-甲基异嗯陛的合成路线设计（以丙酮为原料）1）乙酰丙酮酸甲酯的制备：丙酮在醇钠及金属钠的影响下，先形成碳阴离子，该碳阴离子对草酸二乙酯进行亲核加成然后脱一分子醇形成乙酰丙酮酸乙酯的钠盐（Claisen缩合）。C%COQH+CH3ON=CH3COQHNa+CH3OHCH3COCHNa+COO则=c

7、oo2HoCOCHH5C-0CH5O若以甲醇为溶剂、甲醇钠为缩合剂，在进行缩合反应时乙反应后用酸中和至酸性，便可得乙酰丙酮酸甲酯ONa.I二C=CHCOCHC2H50HCOGH5O与甲醇进行酯交换反应,ONaHONa,CNOHh+C-CHC0cHCHjCOCCOCOOCHCOCH002）乙酰丙酮酸甲酯与盐酸羟胺于酸性低温条件下环合生成5-甲基异嗯陛-3-甲酸酯CB-C-CH2-C-COOCH.NBOXCH3-C-CH2-C-C00CHAIIHO1100H2O0NH3C0chopCOOCHN3) 5-甲基异嗯陛-3-甲酸酯与氨经亲核加成和脱醇反应，生成rO)CpCOOCH_NHLCpC-OCIH

8、M'n%c'IoN叫,5-甲基异嗯陛-3-甲酰胺一CONHN+CWHH3cO4) 5-甲基异嗯陛-3-甲酰胺与次氯酸钠在过量的氢氧化钠溶液中反应，而后升温以消除该酰胺中的竣基(即霍夫曼Hoffman降解反应)，转化成3-氨基-5-甲基异嗯口坐T喘1yHCoNhcoNcoCN1aN0O|中间体埋lNmH3CoN5-甲基异嗯唾3-氯代酰胺钠盐6.简述3-氯-5-甲基异嗯陛(83)的制备。(83)的制备过程如下所不：(1)丙酮与多聚甲醛在HCl存在下经羟甲基化与置换羟基反应可制得氯代丁酮CH3COCB+(HCHOnHCl»CH3COCH2CH2Cl羟甲基化，置换羟基(2)氯

9、代丁酮与硝酸钠在DMF溶剂中经硝基置换反应可制得硝基丁酮CH3COCH2CH2。NaN02DMFCH3cOCh2CH2NO2(3)硝基丁酮在酸性条件下进行闭环可制得3-氯-5-甲基异嗯口坐CH3COCH2CH2NO2HCl闭环ClCH3在上述合成路线中，中间体硝基丁酮-3(87)的性质极不稳定，蒸储时极易分解，爆炸；(73)的3位上的氯原子的化学活性也很低，与碱性的(72)缩合时，异嗯陛环又容易开环破坏，致使环合反应收率不高。因此这一合成路线的应用受到限制；但由于它的原料来源方便，反应步骤比较少，故仍为一条值得探索的合成路线。7.简述以丁烯睛为原料当用羟氨的酰基衍生物代替羟胺制备3-甲基-5-

10、氨基异嗯陛时为何收率高的原因，并简单评价合成路线。以丁烯睛为原料当用羟氨的酰基衍生物代替羟胺制备3-甲基-5-氨基异嗯陛时为何收率5高的原因如下:由于羟胺分子中氨基上的氢原子和羟基上的氢原子均可和鼠基进行亲核加成，也均可和澳原子进行缩合反应，因而得到的是3-M基-5-甲基异嗯陛（88）和3-甲基-5-氨基异嗯陛（815）o，由于酰基吸电子基的影响，增加了氮原子上氢原子的化学活性因此反应时主要是氮原子上氢原子对鼠基进行亲核加成.例如，羟基月尿（8-16）与a,3-二澳丁睛（8-9）在碱性水溶液中进行环合时，3-氨基-5-甲基异嗯陛（88）收率为75%（以丁烯睛计）.反应历程如下(816)Br-C

11、H一HH3CCC-NN-HH3CCC=NH)I*N-HNHHBr(89)HCCNH2-2HBraH3CCN在碱性条件下缩合、加成（88）3-氨基-5甲基异嗯n坐这条合成路线优缺点为a）反应步骤少；b）收率高;c）原料之一丁烯睛可用石油裂解气中分离得到的丁烯-2经催化氨氧化制取不难实现工业化成本低.H3c-CH=CHCH3NHO2和HbCCH=CHCN催化剂d）缺点为，羟基月尿（816）如按一般方法，即从氨基甲酸酯与羟胺（8-14）进行缩合反应制取，则成本高，会影响这一路线的运用.H、H2N-C-。C2H5+h,-N-OH»H2N-C-NHOHOO氨基甲酸酯羟胺羟基服8 .请简述改良的

12、Raschig氧化法一一二磺酸俊盐水解法制备羟胺合成路线,并对该合成路线进行简要*制法：a)氨和二氧化碳被水吸收生成等分子的碳酸俊和碳酸氢俊；NH3+CQ+H2O(NH4)3CO3+NH4HCO3b)氨被氧化成三氧化二氮；NH3+O2N2O3+H2Oc)三氧化二氮被碳酸俊和碳酸氢钱吸收生成亚硝酸俊；(NH4)3CC3+NH4HCO5+N2O3NH4NO2+CC2+H2Od)亚硝酸俊水溶液再吸收氨和二氧化硫，生成羟胺N,N-二磺酸俊；NH4NO2+NH3+SQ+H2OHON(SQNH4)2e)羟胺N,N-二磺酸俊水解得硫酸羟胺；HON(SQNH4)2+H2O(NH2OH)HSQ+(NH4)2SO

13、4f)用氯化钢分解硫酸羟胺，滤去硫酸钢沉淀，可得盐酸羟胺。(NH2OH)HSQ+BaC2NH20H-HCl+BaSO合成路线评价：a)生产工艺成熟，适合大型工厂大规模生产；b)若缩小规模，生产上难以控制，成本也不合算.9 .简述一氧化氮还原法制备羟胺合成路线，并对该合成路线进行简要评价。制法：a)先将氨气、水蒸汽、和氧以1.0:1.2:1.26的体积混合，并将此混合气体预热至160c通入反应器内，于900c在钳-铐催化剂上进行氧化反应。经处理后，可得含量为96.4%,收率为85.2%的一氧化氮；4NH3+5O244NO+6H2。b)将此一氧化氮和氢气的混合气体(NO:H2=1.2:1.7分子比

14、)通入含有钳催化剂的3mol/L盐酸中，于4060c反应，即可得盐酸羟胺，收率为83%。2NO+3H2+2HCIk2NH20H-HCl合成路线评价：a)生产过程简捷、原料品种少、液氨便宜易得、反应收率高，羟胺易于分离精制，是一种很有发展前景的新方法。b)钳为贵金属，须回收使用，经济上才能合理。10 .简述硝基烷烧水解法（硝基甲烷水解法）一一天然气（甲烷）路线制备羟胺合成路线，并对该合成路线进行简要评价。制法：a）将天然气、水蒸汽分别预热至430c和530C。混合后通入硝酸气化器中，于450c和7.84X105Pa压力下进行硝化反应。所得的反应液经冷却、水吸收、分储、碱洗、精储，得硝基甲烷。转化

15、率18%（对硝酸计），未反应的天然气及回收的硝酸可循环使用。CH4+HNO3CH3NO2+吨Ob）将硝基甲烷与稀盐酸加热回流40h以上，再经过减压浓缩、结晶，便可得盐酸羟胺。CH3NO2+HCl+H2O>NH20H-HCl+CO合成路线评价：a）我国天然气资源丰富应用此法生产盐酸羟胺，即经济，又简便，且原料成本仅为Raschig氧化法的1/2至1/4。b）反应中产生的副产物品种类多，因而分离设备投资大。11 .请简述亚硝酸钠甲基化路线制备羟胺的合成路线，并对该合成路线进行简要评价。制法a）在亚硝酸钠中加入少量碳酸钠及水混合（再加极少量消沫剂），滴加硫酸二甲酯，滴毕后自然升温至2425C,再加热升温至70C,蒸出粗品硝基甲烷及水，分出水份，粗油重蒸，即可得