GMP认证知识点

1、目录GMP认证之厂房第二篇“厂房的构成与日常维护”2GMP认证之公用系统第三篇“公用系统GMP认证检査的要点”2GMP中关于厂房、设施验证的七个步骤2新版GMP制药用水解析220个常见的纯化水设备系统认证问题2GMP认证之公用系统第二篇 :“GMP认证制药用水要求和设备要求”2GMP认证之公用系统第四篇“空调系统”2GMP认证之设备第二篇“如何做好制药设备在生产过程中污染的防控措施”2GMP认证之设备第三篇“药品生产质量管理规范（2010年修订）检查指南”2第一节原则2第二节设计和安装2第三节维护和维修2第四节使用和清洁2GMP药厂洁净室照度2国家局发布医疗器械工艺用水质量管理指南征求意见稿2

2、GMP认证之厂房第二篇“厂房的构成及日常维护”GMP行业新闻 一、洁净厂房的建造构成1.结构1.1目前国内药厂较多采用夹心彩钢板结构。安装时，墙面采用企口型，而吊顶采用普通型彩钢板，使用新型“单、双”密封的夹心彩钢板配套铝型材。紧固件及管线在板材内暗装，这种方法使厂房内壁及吊顶看不到螺丝和铆钉，同时使门窗密闭程度提高，并在洁净厂房内使用有联锁和紫外灯装置的传递窗(柜)。它能保持室内正压稳定，防止污染，达到GMP要求。1.2洁净厂房内地面较多采用硬度好、耐冲击、附着力强、不易起尘且耐热水、酸碱腐蚀的自流平环氧树脂地面，以提高洁净度并使外观平整明亮。1.3在洁净厂房内采用免接触式的感应水龙头和手消

3、毒器，避免接触污染，更符合GMP卫生要求。2.净化2.1采用空气过滤系统的新三级过滤，即：新风三级过滤(粗、中、亚高效过滤)；中级过滤；未端高教过滤。使得气流组织更加科学合理(能增加表冷器，中效过滤器和高效过滤器约1O倍的寿命) 将净化空调系统的中效过滤袋螺丝固定(不易拆装)改为压簧式固定，便于管理人员定期拆卸换洗。2.2洁净级别高的空问范围只能局限于设备的周围，采用局部净化技术，利用层流、吸尘、去湿等设施以减轻洁净空调负荷，达到节能目的。2.3在净化空调系统中使用风机调频控制技术可节能；不但系统风量基本恒定，房间压力稳定；而且风机启动平稳同时可满足值班送风要求。2.4使用压差计除可直接指示洁

4、净房间压差数值外，还可安装在过滤器两端，监测过滤器的阻力变化，即通过过滤终阻力来制定过滤器的合理更换周期，做到过滤器更换更加合理科学。3洁净技术的新概念目前一项新的“绝对屏蔽技术”已获美国FDA及欧洲医药管理委员会的认证。目前国际上有200多家实验室和100多家先进的制药企业已开始应用，该技术使防护区及非防护区之间绝对屏蔽，突破了传统洁净技术人流、物流分开逐级缓冲，然后在局部加以层流的模式，同时解决了传统技术中无法解决的两大核心问题；人及操作环境的相互影响；物料进出对操作环境的影响。我国正在推行GMP认证，其中绝大部分药厂洁净级别达不到规范要求，需做较大规模的改造，昂贵的改造费用和停产损失会让

5、企业陷入困境。如在药厂洗瓶、配料、灌装等关键工序采用绝对屏蔽技术，在不对原厂房结构和净化系统做较大改动的情况下，利用绝对屏蔽技术的优点，可充分满足GMP要求，同时也大大降低洁净厂房改造成本和维护成本，使产品质量得到更有效的保障，可以预计随着该技术的逐步成熟，将在我国制药行业中得到广泛的应用。二、洁净厂房的日常维护管理1.洁净厂房主体结构的检查及维护1.1每月对洁净厂房的外围、包括门窗、辅助用房内的灯具、风幕机、灭蝇灯、驱鼠器等设施进行检查，发现问题，及时报修并做好记录。1.2每月对洁净厂房技术夹层、彩钢板结构、密封门、窗和传递窗、水池、地面环氧层等进行检查，发现渗漏脱胶、门窗变型漏风、地面破损

6、等情况及时报修并做记录对无法停止使用的设施，安排在停产大修期间维护。1.3每周对洁净厂房的照明、应急灯具、超净台、风淋室、消毒器等设备进行检查，发现问题及时报修并做记录。1.4洁净厂房内的消防及监控系统，每月例行检查，发现问题及时报修并做记录(未经质管部门批准，不得随意开启安全门)。1.5洁净厂房内的维修保养不得动用明火。维修过程中不得对厂房及药品造成污染。2.洁净厂房净化空调系统的维护及保养2.1洁净区空调系统应由专人持证上岗操作，每两小时对洁净空调系统的温度、湿度、风压、机组水温、高低压等进行检查并做好记录。2.2空调机组和风机的维护、保养必须严格按空调机组维护保养规程进行。2.3净化空调

7、系统中使用的各级过滤器必须按净化要求从定点厂家选用且需有厂方提供的合格证明并在运输、安装过程中不得污染和损坏。2.4可重复使用的过滤器，换下后应及时清洗并检查合格后由专人保管，以备再用，其更换周期如下：每周更换一次新风滤布(过滤布可清洗重复利用一次)；每月更换一次回风口过滤布(过滤布可清洗重复再利用一次)；每半年更换一次中教过滤袋(过滤袋可清洗一次)。根据净化检测教果和压差计显示的终阻力，每4-6年更换一次高效过滤器。2.5过滤器装置的清洗、更换必须严格按照装拆程序，在满足GMP要求的前提下进行，避免发生污染，并做好过滤器更换记录。3.进入洁净厂房人员要求进入洁净厂房的人员必须定期体检，经常保

8、护个人清洁，没有皮肤病及外伤，经有关部门对其岗位培训合格后，严格按照“人员进入洁净厂房的规程”执行。4.洁净厂房的检测洁净区净化空调系统，日常检测按照洁净厂房监测规程进行。每年按洁净室施工验收规范GB50591-2010”全面重新验证一次。如监测或验证发现问题应由质管部及时报修，工程部修理并经检测合格后方可进行生产。5.洁净厂房的清洁及消毒洁净厂房的清场可用新洁尔灭和醋酸洗必泰清洁，消毒分别用丙二醇和甲醛交替使用，以防止抗药性，具体操作按“洁净厂房清场和灭菌管理程序”执行。GMP认证之公用系统第三篇“公用系统GMP认证检査的要点”GMP行业新闻药品生产的公用系统包括给排水、工艺用水、电力、自动

9、化、空气净化、压缩空气、蒸汽、冷冻水、真空和惰性气体等系统。上述系统在药品生产中起着十分重要的作用，或为药品生产创造舒适并符合洁净要求的环境,或为各生产操作工序提供必要的热(冷)量、制动支持,或直接产生物料供给进入药品生产环节。本文从GMP认证检査中涉及最多的工艺用水系统、空气净化系统和压缩空气系统入手，概述公用系统GMP认证检查的要点和方法。1现场检査的要点和方法1.1人员素质和配备是否符合要求人是最重要的生产要素,对于制药企业从亊公用系统管理的技术人员,总体上要求应具有相应的专业知识、生产经验及工作能力。公共系统和制药相比具有一定的特殊性，配备有相关专业如建筑环境及设备工程、机械设计、自动

10、化、制冷和暖通等背景的人员。当然非专业人员通过一定时间的实践和自身学习，同样可以适应管理公共系统的需耍,关键还是看其能否正确履行职责。此外人员数量还须配置合理。如果中小企业工艺用水、空气净化系统现场操作由一人兼任，而在药品生产时若两套系统同时开动,大量的中控、记录、监测任务一人根本无法按SOP的要求进行处置。操作人员应准备介绍公用设备的组成、流程、工作原理、质控项目及质控措施,操作关键点及注意亊项等内容。并熟悉偏差处理的流程，以防检查人员抽问。检查人员在检查软件的时候会核对上述人员的学历、从业经历、培训记录及公用系统历史维保记录以进一步确认操作人员能否符合要求。所以软件系统也不能忘记完善。1.

11、2设备配置、安装是否合理,能否达到设计要求,维护保养是否及时到位，药企应从最初的厂房(设备)设计确认(DQ)起就和设计单位(设备供应商）紧密配合,把药品生产相关规范、产品特点以及使用者的诉求（URS)传达给设计单位(供应商）,并根据实际及时修改完善设计方案,之后严格督促施工方(供应商按照既定的方案执行,保证安装质量,在施工(安装）中发现的问题应及时会商解决，由此获得最适宜企业的生产厂房和设施。由于当时实施GMP水平的限制及部分生产企业对设计、施工和安装工作的不重视,造成我国现有的一些制药洁净厂房存在设计施工质量低下,面积过大能耗高,运行或使用及企业实际不协调等缺点,制约了企业进一步实施规范、提

12、高产品竞争力的步伐。有的企业选配的空气净化系统送风机颔定风量过大,远超扣除系统阻力、维持正压所需的风量,以致后期不得不人为制造阻力，浪费了大世的能耗；有的企业购买初中效滤器时未向供应商索取说明书、合格证,对过滤效率、额定风量、初阻力、是否耐水等过滤器的電要指标毫不关心、一装了亊；个别企业安装的初效滤器级别太低,滤料纤维空隙大,正常风量通过时积灰始终无法附着在滤器上,过滤效率实际为零,因此自认证以来终阻力都未超设定值而未更换,然而此时对后段过滤器的负担很大；还有的企业压缩气体系统前端虽然设置了超精密过滤、活性炭过滤等设施,然而过滤出口距使用点这段相当长的距离却采用未经抛光的普通钢管并使用螺纹连接

13、,而且未配置使用点前的终端过滤。以上种种做法离GMP“配置、安装合理，达到设计要求,质量风险可控”的要求还有相当的差距。对工艺用水系统不锈钢管道的检查,主要检查下述方面内容:基本属性:不锈钢材质是304还是316,是高碳还是低碳钢，是否耐压,抛光情况等；整体情况:保温处理、倾斜设计、盲管等；焊接情况:人工焊还是自动焊,焊接时的参数,焊接口表面是否平整、光滑，是否出现气泡、碳化或凹面现象，焊点焊缝的内窥镜拍片、X光探伤情况；连接后的处理:脱脂、清洁、钝化、压力试验相关记录是否齐备,参数是否符合标准。一般情况下，检查员检查了上述的内容后，会浏览档案中上述内容是否齐备,再抽1-2个项目详细检查。其次

14、是核对URS及设备说明书的相符性。设备选型、安装得再好,终究是以符合用户需求,适应生产为标准的。仍以工艺用水系统为例,检查员会查看设备铭牌、说明书先确定WFI、纯蒸汽的产能,再通过企业DQ、URS和工艺规程乃至部分SOP中估算最大用水、汽量,尤其要注意同时在线制水和灭菌等极端情况下是否满足要求。又如工艺用水的热循环、冷使用型用户,需要关注WFI交换器有否避免交叉污染的措施如双管程结构,换热能力能否达到工艺要求,冷却后WFI的处理是否存在风险等。1.3验证资料是否齐备，内容数据是否完整,是否经过审核由于客观不具备在线性,造成检查员对于验证项目的检查基本局限在验证方案和报告上。检查员在检查时不会停

15、留在一堆数据文字表面,他们会理顺方案制定及实施、数据记录归纳及分析、结论及验证对象的调整、报告汇总及归档等的逻辑关系.找出内在的客观规律,关注企业实施验证时是否结合品种注册、设施设备等方面的资料,是否达到了证明“标准”、保证质毋和控制风险的目的；另一方面应改变目前“不因验证相关检查条款缺陷而否定企业”的思维定势,对于验证工作未开展或弄虚作假、拼凑编造的企业严格按规范要求处置。1.4使用时是否正常,在线监控是否到位,相关记录是否真实完整,对偏差情况的调查处理是否合理，欧盟等国外同行实施GMP认证检查时，认证官往往不满足企业人员回答“有验证、有SOP、有记录”即视为认可的检查模式，对使用、监控记录

16、,偏差调查处理等系统关联内容往往一查到底。公用系统上述方面能够相互关联、相互支持、相互印证,才能降低认证风险。针对上述内容，企业在模拟检查过程中可重点关注：如工艺用水系统正反冲洗的压力和时间、流世数据、RO膜前后压差、进出回水三段的电导、易氧化物或'TOC值、清洗/灭菌的记录；空气净化系统中关键生产区域的压差控制，偏差的报警、调查和处理情况。对滤器阻力的监控情况,清洗维护是否到位,如果属于可请洗的初中效滤器则要深究清洗人、洗涤剂、清洗方法、清洗效果、鉍大清洗次数等等。检查时可抽取记录、自检报告或产品质回顾，看历史是否有极值超过预设值,超过的话是如何处理的，甚至可以模拟偏差让操作人员口述

17、处理流程。通过模拟检查，找出问题，并改进。可有效减少GMP认证的风险。GMP中关于厂房、设施验证的七个步骤 GMP行业新闻此验证的实施者是工程维修部和质量保证部。验证程序如下：一、厂房及设施的预确认(PF)组织有关人员依据GMP及现行的各种技术法规，对平面图及设计说明书进行审查、确认，以便使GMP的要求及生产工艺对厂房建筑的特殊要求在设计及说明书进行审查、确认，以便使GMP的要求及生产对厂房建筑的特殊要求在施工中充分得到满足，并得到政府有关主管部门的批准。应从以下几个方面进行确认：1降低人为差错(1)各操作室必须有足够的面积和空间，以防止因场地拥挤而造成操作上的差错。(2)待验品、合

18、格品和不合格品存放区必须分开设置，以防因存放混乱而造成生产上的差错。(3)设置专门的中央称量室，且其净化级别及生产区相同。2防止药品交又污染(1)为防止污染，对进入洁净室的人和物必须进行净化处理。(2)为防止生产原料的污染，各种物料必须分类、分区放置同时，应有防止取样时污染的设施和措施。(3)-内酰胺类药品生产应使用专用厂房和专用设备，厂房应装有防尘及捕尘设施，室内要保持正压，及相邻房间或区域之间要保持相对负压，空调系统排气应经净化处理。(4)工艺过程产生粉尘、有害物质、易燃、易爆物质的工序，其操作室及其它房间或区域之间应保持相对负压。走廊的洁净度应同生产房间相同。(5)建筑物要求密闭，不使外

19、界未经净化的空气进入洁净厂房，并且要设有“三废”处理设施和防止昆虫、动物进入的措施。(6)洁净厂房操作室内的地面、墙壁和顶棚等，要使用发尘量小的建筑材料，且经得起消毒、清洁和冲洗。3产品质量的保证体系(1)洁净厂房应建在大气含尘浓度低，自然环境好、离空气污染区远动噪音干扰小且离全厂人，货流繁忙地区比较远的位置。(2)厂房内各操作室及室内的设备，设施，应按工艺流程合理布局，使及本岗位无关的人员或物抖通过该区域，要尽量使人物分流，各畅其行。(3)质量检验室应有足够的面积，完善的检验设施和洁净的工作环境确保产品质量检验的准确无误。二、厂房及设施的安装确认1IQ需检查的文件：(1)环境条件示意图(2)

20、仓储平面布局图(3)总平面布置图(4)车间工艺布局平面布置图(5)人流、物流分布图(6)净化空气管道图(7)进，回风口平面布局图(8)工艺用水网络管道图(9)排风系统图(10)设备定单(11)设备一览表(12)备件清单(13)配管图(其中18项为申请认证必报材料)2检查确认安装条件(或场所)安装过程及安装质量均符合GMP有关规定。3检查确认设备(或设施)所应备有的技术资料(如操作指南和设计标准等)齐全。三、厂房及设施的运行确认(OQ)1运行确认是试验并证明设备（或设施）的每一部分及整体能在预期的及设计范围内准确地运行,并能完全达到规定的技术指标和使用要求.2OQ应在完成设备安装并已得到认可后进

21、行一般采用空机运行的方式进行。先逐台单机运行试验，然后系统联机运行试验。3运行确认包括：(1)要使用的SOP草案；(2)设备各部分用途说明;(3)工艺过程详细描述；(4)试验需用的检测仪器；(5)检测仪器的校验(在验证前、后各进行一次,可证实检测结果可信度)；(6)设备需试验的主要参数：(7)进行运行试验各部分设备清单;(8)每一部分设备运行试验汇总。即运行试验方法和详细记录，如描述如何试验，该试验所遵循的程序、做试验所用的仪器或设备等。四、厂房及设施的性能确认(PQ)1性能确认足作最后的判断，足试验并证明厂房设备(或设施)对生产的适用性。它具有生产模拟性质，在工艺技术指导下进行实际试生产。2

22、厂房及设单验证的主要内容是厂房总体布局、HVAC系统和水系统。1）厂房总体布局合理性检查由建设，设计、施工单位专家对总体布局作一系统检查看布局的合理性，如有不合理处，制定方案进行纠偏。(1)建筑单元一般检查：墙、隔断、窗、门及其开启方向,天花板、地面材料、地漏、照明、紧急出口、通道、防火设施、噪音、机械单元，送风(包括高效过滤器，回风及排风口、层流台，压差计。洁净控制区内的地漏和传送带电气单元插座，控制面板、防静电装置、温度和湿度及压差报警系统的安装、通信系统、文件资料检查、厂房平面图。检查厂房竣工平面图是否完整，包括图纸编号，设计单位名称，版本号、负责人签名及日期。(2)相应的SOP-有相应

23、的规程，如空调净化系统运行管理规程、厂房设施维护规程、人员卫生和各区域清洁规程等。-有洁净控制区室环境监控计划。(3)测试报告如空调净化系统的调试由外单位完成，应检查其测试报告,包括测试单位名称、所用仪器及其校验情况、测试结果、测试人员姓名等。2）洁净度测试(1)取样计划和检测方法必须制订详细的取样计划并分发到有关部门或实验室。依据业经批准的验证方案，以静态为主，或在模拟生产的状态下，检测房间的温度相对湿度(RH)、压差高效过滤器的风速，计算通过高效过滤器的风量，进而计算换气次数。由QC微生物室对厂房洁净控制区的土要房间进行为期23周的测试，每一有洁净控制要求的房间，至少应连续测试三天。应注明

24、测试状态。确认项目：气流方向(烟雾试验)。悬浮粒子测定，浮游菌、沉降菌、表面微生物。在厂房验证中，应当十分注意那些影响生产环境洁净度的特殊因素，如传递窗、传递带等部位的气流方向风速及房间压差对今后生产带来的影响。有时需在设备非运行状态进行一些必要的测试为今后的工艺验证奠定基础。验证报告。由验证小组起草验证报告，其主要内容包括以下几点：工艺流程及平面布局图。关键原始数据汇总及审核。漏项和偏差评估，纠错措施及结果说明，结论附件清单。(2)综合评估及验证后的监控应将确认中各主要洁净控制间测试的结果汇总,做出综合评估,提出结论性意见。厂房首次确认完成后，可批准投入试生产使用并实施日常监控计划。应定期对

25、各项监控指标进行统计分析并作年度总结。3）纯化水系统验证五、验证报告1汇总整理所有的试验记录；2依据试验数据进行分析，对偏离标准的结果进行调查，作出适当的解释。3针对试验结果进行总体评价；4写出验证报告并呈请批准。六、批准结论验证小组负责人对验证报告进行审查、批准，并出具合格证明。七、资料归档所有验证文件应保存至设备使用后的6年。在厂房确认批准后，系统的重要变更情况要按变更管理的要求进行。来源：人和空气净化新版GMP制药用水解析GMP行业新闻制药用水广泛应用在制药企业的生产过程和药物制备的过程中，其中纯化水、注射用水的制备和运用尤为重要。这就要求各方人员（包括药企、设计、施工、验证各阶段参及人

26、员）熟悉其特性和要求，并结合新版GMP正确有效的应用到生产实践中去。1、纯化水、注射用水的定义和用途1.1纯化水的定义和用途纯化水为采用蒸馏法、离子交换法、反渗透法或其它适宜的方法制得供药用的水其广泛于注射用水（纯蒸汽）制备的水源；非无菌药品直接接触药品的设备、器具和包装材料最后一次洗涤用水；注射剂、无菌药品瓶子的初洗；非无菌药品的配料；非无菌药品原料精制等。1.2注射用水的定义和用途注射用水为蒸馏水或去离子经蒸馏所得的水，故又称重蒸馏水，无热原。其广泛应用于无菌产品直接接触药品的包装材料最后一次精洗用水；注射剂、无菌冲洗剂配料；无菌原料药精制；无菌原料药直接接触无菌原料的包装材料的最后洗涤用

27、水等。中华人民共和国药典2010年版、欧洲药典7、美国药典/国家处方集对纯化水、注射用水的水质要求和具体用途均有较详细的叙述，这里不再赘述。2、新版GMP对制药用水的具体要求及应对方案2.1纯化水、注射用水储罐和输送管道所用材料应当无毒、耐腐蚀纯化水、注射用水的预处理设备所用的输送管道一般采用PVC、PPR或其他合适的材质。但纯化水及注射用水的分配系统应釆用及化学消毒、巴氏消毒、热力灭菌等相应的管道材料，最好采用不锈钢，尤其是316L。不锈钢是指耐空气、蒸汽、水等弱腐蚀介质和酸、碱、盐等化学浸蚀性介质腐蚀的钢，又称不锈耐酸钢。在日常使用中存在中国、日本、美国三个标准的不锈钢型号，现列举如下：2

28、.2管道的设计和安装应当避免死角、盲管；纯化水、注射用水的制备、贮存和分配应当能够防止微生物的滋生。纯化水可采用循环，注射用水可采用70°C以上保温循环。新的GMP对整个制药用水系统的设计提出了更高的要求，在同时对运行过程中的监测记录也提出了相应的要求。为了有效控制微生物污染且同时控制细菌内毒素的水平，在制备、存储、分配系统的设计上从传统的送水管路转变为循环系统，增加了更多的在线监测记录设备并相应采用了更多的消毒灭菌设备。2.2.1预处理设备要求为防止原水污染，预处理设备的原水水质必须达到国家饮用水水质要求（标准参照GB57492006)；多介质过滤器及软水器要求能自动反冲、再生、排

29、放；活性炭过滤做为有机物的集中地，除满足上述要求外，还应增加蒸汽消毒功能；考虑到紫外线的光强和时间成反比，要求有时间和光强记录仪；为保持水质稳定，混床的去离子水应循环使用；2.2.2纯化水制备的要求纯化水一般采用蒸馏法、离子交换法、反渗透法制备形成，固不同的制备方法有不同的要求，具体如：离子交换法采用混床，应能连续再生，并具有无流量和低流量时连续流动的措施，以此保证持续循环；采用反滲透法，装置在进口处须安装3.0um的水过滤器；采用蒸馏法的，宜釆用多效蒸馏水机，其316L不锈钢材料内壁应电抛光（拋光度Ra240目）并要有钝化处理。2.2.3注射用水制备的要求中华人民共和国药典2010年版明确注

30、射用水为纯化水经蒸馏所得的水，通过汽_水分离器去除热原；采用316L医药级不锈钢制的多效蒸馏水机，其316L不锈钢材料内壁应电抛光（抛光度Ra<240目）并要有钝化处理；装有测量、记录和自动控制电导率的仪器，当电导率超过设定值时自动转向排水。2.2.4储罐的要求储罐的基本要求是防止生物膜的形成，减少腐蚀，便于用化学品对贮罐消毒；贮罐要密封，内表面要光滑，有助于热力消毒和化学消毒并能阻止生物膜的形成。储罐对水位的变化要做补偿，通常采用呼吸器和自控充氮两种方法。采用316L不锈钢制作，内壁电抛光并作钝化处理；储罐上安装0.2um疏水性的通气过滤器（呼吸器）并可以加热消毒或有夹套；能经受至少1

31、21°C高温蒸汽的消毒；排水阀采用不锈钢隔膜阀；若充以氮气，须装0.2um的疏水性过滤器过滤。2.2.5输送泵的要求采用316L不锈钢（浸泡部分），电抛光钝化处理；卫生夹头作连接件；润滑剂采用纯化水或注射用水本身；可完全排除积水。2.2.6热交换器的要求热交换器用于加热或冷却注射用水，或者作为清洁蒸汽冷却凝用。其基本要求如：采用316L不锈钢制；按卫生要求设计；电抛光和钝化处理；可完全排除积水。2.2.7管路及分配系统的要求管路及分配系统应考虑到能连续循环，并能定期清洁和消毒。不断循环的系统易于保持正常的运行状态。为阻止生物膜的形成，输送水泵的出水应为“紊流式”，分配排放过程中避免低

32、流速；管路采用316L不锈钢管材内壁电抛光并做钝化处理；连接方式可以是热熔式氩弧焊焊接，或者卫生夹头分段连接；为去除阀体内溶解杂质和微生物不易繁殖，阀门采用不锈钢聚四氟乙烯隔膜阀；分配系统的管路安装应有足够的坡度并设有排放点，以便系统在必要时能够完全排空；采用循环管路，回水流入储罐，釆用串联连接。使用点阀门处的“盲管”段长度，对于加热系统不得大于6倍管径，冷却系统不得大于4倍管径；管路用清洁蒸汽消毒，消毒温度121°C。2.3应当对制药用水及原水的水质进行定期监测，并有相应的记录制药用水系统的运行，需考虑到管道分配系统的定期清洁和消毒，通常有两种运行方式：批量式运行方式，将水做为产品

33、形成批号，从安全性角度，在化验期将定量的水隔离，直至有化验结果；直流式运行方式，连续供水，一边制备一边使用。为确保用水自始至终处于受控状态，建立定期监测机制.对于验证和安全使用至关重要，日常的管理要求如：按操作、维修规程管理；制定关键的水质参数和运行参数的监测计划，包括关键仪表的校准并执行；制定定期消毒/灭菌计划并执行；制备设备的预防性维修计划及执行；关键制备设备（包括主要的零部件）、管路分配系统及运行条件变更的管理。3、制药用水系统安装确认设备验证分为DQ(设计确认）、IQ(安装确认）、0Q(运行确认）、PQ(性能确认）四个阶段，现就关注的IQ阶段进行简要描述。3.1安装确认所需文件有认可的

34、流程图、系统描述及设计参数；水处理设备及管路安装调试记录；仪器仪表的检定记录；设备操作手册及标准操作、维修规程。3.2安装确认的主要内容安装确认主要是根据生产要求，检查水处理设备和管道系统的安装是否合格，检查仪表的校准以及操作、维修规程的编写。3.2.1制备装置的安装确认制备装置的安装确认是指设备安装后，对照设计图纸及供应的技术资料，检查安装是否符合设计及规范。制备装置主要有机械过滤器、活性炭过滤器、电渗析、混床、水泵、蒸馏水机等，检査的项目有电气、蒸汽、压缩空气、仪表、供水、过滤器等的安装、连接情况。3.2.2分配系统的安装确认3.2.2,1管道、阀门材质确认是否采用设计要求的管道、阀门材质

35、，一般管道为316L材质，阀门采用316L隔膜阀；3.2.2.2管路的连接和试压采用热熔式氩弧焊焊接的，要求内壁成形光滑，应检查焊接质量、记录焊接接头的数量，并做X光拍片。如为夹套管，内管要先拍片。常规采用自动氩弧热熔式焊机，核定焊接参数后焊接。连接完成后用去离子水试压，试压压力为工作压力的1.5倍，无渗漏为合格。3.2.2.3管路的清洗、钝化、消毒管路的清洗、钝化、消毒处理可大致遵循以下步骤：循环预冲洗一碱液循环清洗一纯化水冲洗一钝化一纯化水再次冲洗一纯蒸汽消毒。循环预冲洗：准备储罐、水泵、流量计，及需钝化的管道连成一个循环通路，在储罐中注入足够的常温去离子水，用水泵加以循环，15分钟后打开

36、排水阀，循环排放。碱液循环清洗：准备NaOH化学纯试剂，加入热水（温度不低于70V)按1:100配置碱液，用水泵加以循环，30分钟后打开排水阀。纯化水冲洗：将纯化水加入储罐，用水泵加以循环，循环排放，当出水点和储罐中水的电阻率一致后，打开排水阀，保持30分钟以上。钝化：用纯化水和纯硝酸配制8：100的酸液，在49一52°C温度下循环60分钟后排放。纯化水再次冲冼：将纯化水加入储罐，用水泵加以循环，循环排放，当出水点和储罐中水的电阻率一致后，打开排水阀，保持30分钟以上。纯蒸汽消毒：将清洁蒸汽通入整个管路系统，每个使用点至少冲洗15分钟。上述清洗、钝化、消毒过程及其参数均应加以记录、存

37、档。3.2.3仪器仪表的校准系统中的仪器仪表必须定期校验，控制允许误差。常用的仪表有：电导仪、时间控制器、流量计、温度控制仪、压力表及分析水质用的各种仪器。4、结束语制药用水是药品生产过程中重要的原辅材料，在新版GMP的指导下保证用水质量、保证产品质量。实际应用中我们还应该在优选设备、合理储存及分配、在线监控、规范操作等方面下大力气，保证制药用水环节的安全稳定供给，为整个制药的生产过程提供强有力的保障。20个常见的纯化水设备系统认证问题GMP行业新闻新版GMP认证出台后，许多制药企业在纯化水设备系统的GMP认证会遇到一些问题，以下是整理收集的20个常见的制药纯化水设备系统GMP认证问题。1.纯

38、化水设备没有安装PID图；2.纯水设备没有贴取样点编号；3.纯化水系统中需要加上用水点编号；纯化水储罐上面管道无流向标识；4.纯化水理化检测记录中：不挥发物检测称重无原始打印记录；电导率的检测应加入单位；其整张记录太粗，可操作性不强；5.纯化水系统从EDI出来就是纯化水，但现场的管路及阀门、送水泵、压力表都没安照纯化水的标准做，存在污染风险；6.纯化水系统验证时没有验证自动电磁阀的动作是否准确无误；7.安装纯化水在线电导率监测时没有图纸；8.纯化水无管理设计图，管路非卫生连接，无日常监控，管路设计不利于取样；9.纯化水灌及焊接不符合要求，应该采用一面焊两面的成型工艺，并提供纯化水管道的内窥镜照

39、片；10.纯化水设备系统无取样记录；纯化水回水处应安装流量计；11.纯化水系统需要对总送、总回、储罐、最远用水点进行每周全检，其余用水点每月全检；12.纯化水系统的验证，对纯化水设备系统的IQOQPQ等性能进行验证；13.纯化水的设计、安装、臭氧消毒依据、焊接、验证确认等部分不符合要求；14.纯化水设备的图纸及实际设计不相符，各控制阀应在图纸上注明；15.管道、储水罐、电焊问题；16.储备出水口，回水口应有温度计，以便对其温度变化进行控制，应有流量监控计；17.纯化水管道接口连接方式应该采用卫生级卡箍连接方式，并且杜绝使用丝牙连接方式；18.纯化水区段管线为应采用自动焊接工艺以及专业的切管工具

40、；19.循环管线安装没有坡度，未设计最低点为排放点；20.纯化水系统管道存在死角，容易滋生微生物及细菌。来源：监管信息网GMP认证之公用系统第二篇 :“GMP认证制药用水要求和设备要求”GMP行业新闻昨天我们分享了关于“20个常见的纯化水设备系统认证问题”，今天我们接着分享GMP认证公用系统中关于水的知识。水是药品、保健品、医疗器械等生产中不可缺少的重要原料、辅助材料，水质的优劣直接影响产品质量，使用符合药品质量的清洗用水、无菌注射用水，是制药企业通过GMP认证，适应国际药品质量发展需求的重要内容。一制药用水分类制药用水：药品生产工艺中使用的水，包括饮用水、纯化水、注射用水。（1）饮用水：质量

41、必须符合国家标准GB5749-2006生活饮用水卫生标准。按2010中国药典规定，饮用水不能直接用作制剂的制备或试验用水。2015年6月18日，国家食品药品监督管理总局发布中华人民共和国药典，新版药典将于2015年12月1日起正式实施。（2）纯化水：原水经蒸馏法、离子交换法、反渗透法或其他适宜的方法制得的制药用水、不含任何附加剂。纯化水可作为配制普通药物制剂的溶剂或试验用水，不得用于注射剂的配制。（3）注射用水：是以纯化水作为原水，经特殊设计的蒸馏器蒸馏冷凝冷却后经膜过滤制备而得的水，注射用水可作为配制注射剂用的溶剂。（4）灭菌注射用水：为注射用水依照注射剂生产工艺制备所得的水，灭菌注射用水用

42、于灭菌粉末的溶剂或注射液的稀释剂。二制药用水水质标准1.饮用水：应符合中华人民共和国国家标准生活饮用水卫生标准（GB5749-2006）2.纯化水：应符合2010中国药典所收载的纯化水标准。在制水工艺中通常采用在线检测纯化水的电阻率值的大小，来反映水中各种离子的浓度。制药行业的纯化水的电阻率通常应0.5M.CM/25，对于注射剂、滴眼液容器冲洗用的纯化水的电阻率应1M.CM/25。3.注射用水：应符合2010中国药典所收载的注射用水标准。三GMP对制药用水设备装置要求1.结构设计应简单、可靠、拆装简便。2.为便于拆装、更换、清洗零件，执行机构的设计尽量采用的标准化、通用化、系统化零部件。3.设

43、备内外壁表面，要求光滑平整、无死角，容易清洗、灭菌。零件表面应做镀铬等表面处理，以耐腐蚀，防止生锈。设备外面避免用油漆，以防剥落。4.制备纯化水设备应采用低碳不锈钢或其他经验证不污染水质的材料。制备纯化水的设备应定期清洗，并对清洗效果验证。5.注射用水接触的材料必须是优质低碳不锈钢（例如316L不锈钢）或其他经验证不对水质产生污染的材料。制备注射用水的设备应定期清洗，并对清洗效果验证。6.纯化水储存周期不宜大于24小时，其储罐宜采用不锈钢材料或经验证无毒，耐腐蚀，不渗出污染离子的其他材料制作。保护其通气口应安装不脱落纤维的疏水性除菌滤器。储罐内壁应光滑，接管和焊缝不应有死角和沙眼。应采用不会形

44、成滞水污染的显示液面、温度压力等参数的传感器。对储罐要定期清洗、消毒灭菌，并对清洗、灭菌效果验证。GMP认证之公用系统第四篇“空调系统”GMP行业新闻空调净化系统是一个能够通过控制温度、相对湿度、空气运动及空气质量（包括新鲜空气、气体微粒和气体）来调节环境的系统的总称。空气净化系统能够升高或降低温度、减少或增加空气湿度和水分、降低空气中颗粒烟尘污染物的含量。空气净化系统的这些功能被利用来为工作人员以及产品提供保护和舒适的环境。空调净化系统在认证过程中也会有很多注意的问题，比如：1.进入洁净区的风管是否有防止新鲜空气倒流的装置。2.初效、中效、表冷段如何区分。初效、中效的更换周期或清洗方法及周期

45、，按什么依据更换，清洗在什么地方清洗。3.高效的更换周期，高效的边框是什么材质的。4.如何控制洁净区的温湿度。5.各空调机组送入哪些房间或区域。6.空气净化系统运行的原理7.初中效清洗更换的周期及对应的标准8.除湿的原理9.温湿度、压差异常处理的方法10.空调系统验证其中空调系统验证是非常重要的，下面就给大家分享一篇石头968在蒲公英上写的关于空调验证的好文：一、HVAC系统PQ确认原则1、PQ之前对洁净厂房进行清洁（不进行消毒/灭菌）。2、测试浮游菌、表面菌基线确认（消毒/灭菌前的微生物水平）。3、清洁/消毒后进行1次静态测试（个人建议1次，很多企业是3次）。4、包括静态悬浮粒子、浮游菌、沉

46、降菌、表面菌（接触碟）。5、连续三次动态监测(GMP要求：动态测试可在常规操作、培养基模拟灌装过程中进行。6、也可以模拟动态，但不属于常规操作)。7、进入日常环境监控程序。8、验证时静态测试微生物的意义：确认洁净室清洁、消毒、灭菌的效果。9、法规不做规定的，不等于不需要做，必要时就要做。10、GMP要求：测试方法可参照ISO14644。二、基线测试（静态）：1、测试项目：静态“温湿度、压差、悬浮粒子、浮游菌、沉降菌、表面菌（D级可以不做）”。2、测试条件：受控环境完成基本清洁（只用纯化水或注射用水清洁，不消毒、不灭菌）。3、测试目的：证明洁净环境清洁程序的可行性，控制微粒及微生物的有效性。4、

47、取样点选取：按照GBT16292要求悬浮粒子最小采样量。5、按照“温湿度、压差、悬浮粒子、浮游菌、沉降菌、表面菌”相关测试操作SOP进行取样、测试。6、相关取样测试点布置图、相关测试记录、计算、判定。7、测试次数：1次。8、基线没有可接受标准。9、基线测试结论。三、消毒（灭菌）后静态测试：1、测试项目：静态“温湿度、压差、悬浮粒子、浮游菌、沉降菌、表面菌、人体微生物（C、D级除外）”。2、测试条件：受控环境消毒（灭菌）后。3、测试目的：证明洁净环境消毒（灭菌）程序的可行性，消毒（灭菌）的有效性，人员更衣的有效性。4、取样点选取：按照GBT16292要求悬浮粒子最少取样点。5、按照“温湿度、压差

48、、悬浮粒子、浮游菌、沉降菌、表面菌、人体微生物”相关测试操作SOP进行取样、测试。6、相关取样测试点布置图、相关测试记录、计算、判定。7、测试次数：1次。8、有在线监控的数据需及离线测试相对比（压差只读现场数据）。9、静态测试结论。四、动态测试：1、测试项目：动态“温湿度、压差、悬浮粒子（除D级）、浮游菌、沉降菌、表面菌、人体微生物（C、D级除外）”。2、测试条件：培养基模拟灌装或工艺验证阶段进行（任选）。3、测试目的：证明动态情况下（或培养基灌装最差条件下）环境微粒及微生物可控，清洁、消毒（灭菌）有效。4、取样点选取：要求动态时采样点数及其布置应根据产品生产及工艺关键操作区设置。5、按照“温

49、湿度、压差、悬浮粒子、浮游菌、沉降菌、表面菌、人体微生物相关测试操作SOP进行取样、测试。6、相关取样测试点布置图、相关测试记录、计算、判定。7、测试次数：3次。8、有在线监控的，不做离线测试，以在线监控数据为准。9、每次动态测试之间，C级停机4小时，D级停机8小时，开机自净后进行动态测试，A、B级区不停机，连续运行。GMP认证之设备第二篇“如何做好制药设备在生产过程中污染的防控措施”GMP行业新闻1. 影响药品质量的要素药品的质量关系到患者的用药安全，要生产出优质合格的药品，必须具备3个要素：(1)合格的人员；(2)符合GMP的软件，如合理的剂型、处方和工艺，合格的原辅材料，各项规格和管理制

50、度等；(3)符合GMP的硬件，包括合格的生产环境及生产条件，符合要求的厂房、设备等。2. 制药设备对生产中污染的防控含义从上可知，生产环境及生产条件、设备是影响药品质量要素的一个方面。而在药品生产中，生产环境及生产条件的污染一般有微生物、粉尘、微粒、腐蚀、差错及交叉污染等。制药设备对生产中污染的防控包含两层意思，第一设备自身不对药物产生污染，也不会对环境产生污染；第二应具有有效控制污染手段。为此，GMP对直接参及药品生产的制药设备作了若干个指导性规定，其基本点是保证药品质量，防止在生产过程对药物可能造成的各种污染，以及可能影响环境和对人体健康的危害等因素。因此，制药设备的设计要符合GMP的要求

51、，减少污染因素，并对污染要有很好的防控。3. 制药设备的设计符合GMP的要求制药设备在制药GMP这一特定条件下的产品设计、制造、技术、性能等方面，应以设备GMP设计通则为纲，以推进制药设备GMP规范的建立和完善，其具体内容如下：(1)设备的设计应符合药品生产及工艺的要求，安全、稳定、可靠、易于清洗、消毒或灭菌，便于生产操作和维修保养，并能防止差错和交叉污染；(2)应严格控制设备的材质选择。及药物直接接触的零部件应采用无毒、无腐蚀、不及药品发生化学反应、不释放微粒或吸附药品的材质；(3)及药物直接接触的设备内表面及工作零件表面，尽可能不设计台、沟、及外露的螺栓连接。表面应平整、光滑、无死角，易清

52、洗、消毒；(4)设备应不对装置之外的环境造成污染，鉴于每类设备所产生的污染的情况不同，应采取相关的防尘、防漏、隔热、防噪声等措施。(5)在易燃、易爆环境中使用的设备，应采用防爆电器并设有消除静电及安全保险装置；(6)无菌制剂的灌或分装设备应在相应的洁净室内运行，局部采用100级层流洁净空气和正压保护；(7)药液、注射用水及净化压缩空气管道的设计应避免死角、盲管。材料应无毒、耐腐蚀。内表面应电化抛光，易清洗；(8)当驱动磨擦而产生的微量异物或无法避免使用润滑剂时，应对其部件实施封闭并及工作室隔离，所用的润滑剂不得对药品、包装容器等造成污染；(9)无菌设备的清洗，尤其是直接接触药品的部位和部件的灭

53、菌，应标明灭菌日期，必要时进行无菌效果验证。设备清洗最好配备CIP及SIP系统；(10)设备设计应符合标准化、通用化、系列化和机电一体化的要求。实现生产过程的连续密闭，自动检测，这是全面实施设备GMP的保证。4. 制药设备对生产中污染的防控手段制药工艺的复杂性决定了设备功能的多样性，而制药设备的优劣则反映在能否满足使用要求、符合GMP和对环境污染的防控上。在药品生产中，制药设备是保证药品质量的关键手段，GMP对设备的要求主要针对减少生产过程中的药品污染，达到保证药品质量要求这一目的，制药设备可在功能、外观结构、材料选择、设备验证方面对污染进行防控。4.1 功能方面4.1.1 净化功能洁净是GM

54、P的要点之一，要达到这一标准就必须在药品加工中，凡有药物暴露的室区洁净度达不到要求或有人机污染可能的原则上均应设计净化功能。不同的设备要求的这一功能形式也不尽相同。大致如下：(1)在工艺上使用气体的设备尤其是气体及药品或直接及药包材接触的设备，气体需要经终端过滤除菌处理，如泡罩包装机的压缩空气；(2)洗瓶或其它药包材清洗设备，应考虑到工艺用水的洁净度，一般使用注射用水或纯化水，如洗瓶机、胶塞清洗等设备的用水；(3)生产中产生粉尘的设备应设置除尘机或捕尘机构，如粉碎机、制粒机、压片机等；(4)在洁净室(区)，通过净化空调系统对各功能间净化并保持相对的压差，可防止粉尘扩散，防止交叉污染。4.1.2

55、 隔离功能按照GMP要求，制剂生产过程应尽量避免微生物或微粒热原污染，隔离是个好方法。由于无菌产品生产应在高质量环境下进行配料、灌或分装和密封，而其工艺过程中存在许多可变的影响因素，对无菌药品生产提出了特殊要求。而这在制剂设备设计中的一个重要体现是实现生产过程的密闭化，实行隔离技术。医药工业的隔离技术涉及到水针、粉针、输液等无菌制品以及医疗注射器的生产等诸方面。在无菌生产中，为避免污染，需在无菌生产工序的制剂设备周围设计并建立隔离区，将操作人员隔离在灌装区以外，采取彻底的隔离技术和自动控制系统，最大限度降低操作人员对环境的影响，同时也可以大大降低无菌生产环境中产品被微生物污染的风险。4.1.3

56、 在位清洗及灭菌功能4.1.3.1 在位清洗(CIP)在药品生产中，设备的清洗和灭菌是驱除微生物污染的主要手段。CIP是一种包括设备、管道、操作规程、清洗剂配方、自动控制和监控要求的一整套技术系统。其能在尽可能不拆卸、不挪动设备和管道的情况下，利用受控的清洗液的循环流动，清洗污垢。GMP明确规定制药设备要易于清洗，尤其是更换产品时，对所有设备、管道及容器等按规定必须彻底清洗和灭菌，以消除活性成分及其衍生物、辅料、清洁剂、润滑剂、环境污染物质的交叉污染，消除冲洗水残留异物及设备运行过程中释放出的异物和不溶性微粒，降低或消除微生物及热原对药品的污染。4.1.3.2 在位灭菌(SIP)SIP是制药设

57、备GMP达标的另一个重要方面。可采用SIP的系统主要是无菌生产过程的管道输送线、配制釜、过滤系统、灌装系统、水处理系统等。SIP所需的拆装操作很少，容易实现自动化、从而减少人员原因导致的污染及其他不利影响。其他灭菌方法也值得关注。如：(1)利用空调系统配置的臭氧发生器对洁净区空气灭菌，能杀死多种致病微生物，有较广的扩散性，无死角，不存在任何有毒残留物，没有二次污染，具有良好的环保性；(2)纯化水出口应设置灭菌装置，保证纯化水的出口质量；(3)缓冲室安装的紫外灯对进入洁净区的工具、物料、包材进行灭菌。4 .1.4 在线监测及控制功能在线监测及控制功能主要指设备具有分析、处理系统，能自动完成几个步骤或工序的功能，这也是连线、联动操作和控制的前提。GMP要求药品的生产应具有连续性，且工序传输的时间最短，这样可以减少人及药物的接触时间，缩短药物的暴露时间，这应成为设备设计及设备改造中的重要指导思想。生产实践证明：联动机组或生产线能把前后工艺设备有机地衔接成流水线，有效地克服了由于多次转序而造成的交叉污染。4.1.5 安