抗菌药物合理应用讲座

1、基层医疗机构基层医疗机构抗菌药物常见不良反应抗菌药物常见不良反应及药物合理应用及药物合理应用1内内 容容n抗菌药物临床应用现状抗菌药物临床应用现状n基层对抗菌药物基层对抗菌药物应用的误区应用的误区n抗菌药物的不合理使用抗菌药物的不合理使用n抗菌药物不良反应及预防抗菌药物不良反应及预防n抗菌药物的合理应用抗菌药物的合理应用2 一、抗菌药物应用现状一、抗菌药物应用现状n抗菌药物的临床地位：抗菌药物的临床地位：n感染的治疗与预防感染的治疗与预防n涉及临床各个科室涉及临床各个科室n品种多、消耗量大品种多、消耗量大3不合理用药的结果不合理用药的结果n不合理用药现象的普遍存在，导致不合理用药现象的普遍存在

2、，导致:n 药品不良反应的发生药品不良反应的发生ADRs (占到占到1/3)n 医药资源浪费和医药费用增加医药资源浪费和医药费用增加n 增加真菌感染发生率增加真菌感染发生率n 诱导细菌产生耐药诱导细菌产生耐药u不合理用药不合理用药- - -是细菌产生耐药性的重要原因。是细菌产生耐药性的重要原因。 4 抗感染面临的挑战抗感染面临的挑战n革兰阳性菌：革兰阳性菌：nMRSAMRSA，MRSEMRSEnVREVREnPRSPPRSPn革兰阴性菌：革兰阴性菌：n产产ESBLESBL和和AmpCAmpC的肠杆菌科细菌的肠杆菌科细菌n多药耐药多药耐药(MDR)(MDR)铜绿假单胞菌铜绿假单胞菌n泛耐药泛耐药

3、(PDR(PDR）鲍曼不动杆菌）鲍曼不动杆菌nNDM-1NDM-1超级细菌超级细菌面对面对上百种上百种抗菌药物抗菌药物?5目前导致患者发病及死亡的重要原因目前导致患者发病及死亡的重要原因-“ESKAPE”“ESKAPE”耐药耐药Enterococcus faecium屎肠球菌 Staphylococcus aureus金黄色葡萄球菌 Klebsiella pneumoniae肺炎克雷伯菌 Acinetobacter baumannii鲍氏不动杆菌 Pseudomonas aeruginosa绿脓杆菌 Enterobacter species肠产气杆菌属 6n全球性的问题全球性的问题n使发病率、

4、死亡率、医疗成本增加使发病率、死亡率、医疗成本增加n医院和社区均可发生医院和社区均可发生n20112011年年4.74.7号世界卫生日号世界卫生日nNo action today, no cure tomorrow.n2012年年“健康有益长寿健康有益长寿 ” 细细 菌菌 耐耐 药药7抗微生物药物抗微生物药物抗生素类抗生素类化学合成化学合成抗菌药物抗菌药物抗病抗病毒药毒药抗寄抗寄生虫病生虫病抗麻抗麻风药风药抗结抗结核病药核病药具有抗菌具有抗菌药物作用药物作用的中药制的中药制剂剂B-内酰胺类内酰胺类氨基糖氨基糖甙类甙类四环四环素类素类酰胺酰胺醇类醇类多肽类多肽类大环内大环内酯类酯类抗真抗真菌类菌

5、类林可霉林可霉素类素类磺胺类磺胺类 呋喃类呋喃类硝咪硝咪唑类唑类喹喏酮喹喏酮类类青霉素类青霉素类头孢菌素头孢菌素碳青霉碳青霉烯类烯类单环单环B-内酰胺类内酰胺类头霉素类头霉素类氧头孢类氧头孢类青霉青霉素素G耐酶耐酶青霉素青霉素广谱青广谱青霉素类霉素类第一代第一代头孢菌素头孢菌素第二代第二代头孢菌素头孢菌素第三代第三代头孢菌素头孢菌素第四代第四代头孢菌素头孢菌素二、基层抗菌药物临床应用误区及分析二、基层抗菌药物临床应用误区及分析n1、发（烧）热使用抗菌药物。n 发（烧）热有可能是其他原因引起，如果不查明原因使用抗菌药物，有可能对病因或发热原因不明的病人掩盖其典型的临床症状（如肿瘤等）或难于检出病

6、原体，造成诊断和治疗延误。n2、用抗菌药物治疗感冒。n 虽然抗菌药物能抗细菌和某些微生物，但是不能抗病毒，而感冒大多属病毒感染，随意使用只会增加副作用、使细菌产生耐药性；n3、抗菌药物药越贵越好n 实际上药品并不是“便宜没好货，好货不便宜”的普通商品，只要用的合理，几分钱的药物也可能达到药到病除的疗效；n n4、药物越新越好，新药比旧药好n 由于新药上市时间较短，很多新的、严重的不良反应还没有被发现，很可能造成身体伤害。n6、只要是抗菌药物就能消炎，为使疾病早日痊愈有时同时使用几种抗菌药物。n 每种抗菌药物抗菌谱不同，如果用药不当，轻则达不到理想的疗效可使药效降低，重则增加药物毒副作用。n 而

7、且对无细菌感染的炎症使用抗菌药物既无治疗效果，又可造成病人毒副作用和经济负担。n7、预防感染可以使用抗菌药物n 并不是什么感染都可以预防用药，应严格按照抗菌药物临床用用指导原则进行使用。n8、广谱抗菌药优于窄谱抗菌药n 大量使用广谱抗菌药物容易造成继发二重感染，同时也增加了细菌耐药性的产生。 9、多种抗菌药物联合应用效果好n 抗菌药物并不是使用的种类越多效果就越好。要注意联合用药中的相加、增强、拮抗等，否则可能出现疗效不增加而毒性增加的情况，浪费了金钱，伤害了自身。 10、过于频繁的更换使用n 既达不到疗效，也影响对抗菌药物临床疗效和不良反应的判定。 n11、打针比口服疗效快n 一旦感染，总是

8、要求注射抗菌药物治疗，不是依据病情合理选用治疗药物。n12、病情较重时尚能按时按量服药，一旦病情缓解，随心所欲改变服药时间和用量。n 要知道抗菌药物的药效分为时间依赖和浓度依赖，如果达不到有效的血药浓度，或达不到作用时间，不但不能彻底杀灭细菌，反而会使细菌产生耐药性；对于确属细菌感染的病，要根据引起疾病的不同菌种选择相应的药物； 三、抗菌药物在临床的不合理使用三、抗菌药物在临床的不合理使用n1、无指征滥用抗菌药物：非感染性发热者，往往是边用抗生素治疗，边做检查。其中一些病毒性感染无抗生素使用指征，滥用抗生素现象普遍存在。n2、选择不当：要注意病人的肝、肾功能及有无过敏史，有过敏史的药物要慎用或

9、不用 。n3、用药不当：（1）用药量偏高或偏低n （2）用药时间过长，无效而不及时更换或调换频繁 n （3）给药方法不当：时间依赖性抗生素一日一次给药14三、抗菌药物在临床的不合理使用三、抗菌药物在临床的不合理使用n4、不合理配伍：n（1）速效抑菌剂与繁殖期杀菌剂联合应用 n（2）青霉素与庆大霉素合用，两药混合后，青霉素的-内酰胺环可使庆大霉素失活。青霉素与氯霉素合用，青霉素的杀菌作用可与氯霉素合用而受到阻碍。 n（3）红霉素与林可霉素合用，两药均作用于细菌核糖体50s亚基。n（4）理化性质改变引起的配伍不当（青霉素加入氨茶碱后混合液pH8 ，庆大霉素与氨茶碱注射液同瓶滴注，庆大霉素在碱性条件

10、下作用增强，毒副作用也增加。等） 三、抗菌药物在临床的不合理使用三、抗菌药物在临床的不合理使用n5、感染尚未控制而过早停药或感染已控制而不及时停药。 n6、病原体对抗菌药物耐药后继续使用该药。 n7、发生二重感染时未及时停药或改用其他抗菌药物n8、溶媒选择不当：红霉素以10%葡萄糖液为溶媒（弱酸性红霉素降效） ，葡萄糖注射液100ml + 青霉素钠 ，葡萄糖注射液150ml + 氨苄西林钠舒巴坦钠（弱酸性葡萄糖注射液中分解较快 ）n9、过分依赖抗菌药物而忽略了必要的外科处理和综合治疗。 四、抗菌药物的不良反应n 抗菌药物是临床治疗感染性疾病最重要手段。这类药物的应用使许多严重感染（如感染性心内

11、膜炎、结核性脑膜炎等）的预后大有改观，使感染性疾病的病死率显著下降。但抗菌药物的应用也引起许多不良反应，甚至引起严重后果。n对抗菌类药物的不良反应要充分重视。 （一） 变态反应 几乎所有的抗菌药物都能引起变态反应，其临床表现包括皮疹、过敏性休克、血清病样反应、药物热、血管神经性水肿、溶血性贫血、嗜酸性粒细胞增多症、再生障碍性贫血、剥脱性皮炎等。 过敏性休克青霉素引起过敏性休克最常见，其发生率为41510万，病死率约为510。链霉素、磺胺类、四环素类、大环内酯类、氯霉素、林可霉素、利福平等偶可引起过敏性休克。 变态反应可发生在任何给药途径甚至在皮试时。有变态反应病史或家族史者容易发生过敏性休克，

12、多数患者可于注射后分钟内发生。 主要临床表现为呼吸道阻塞、循环衰竭、中枢神经系统症状及皮肤过敏反应等。重症患者可在短时间内死亡，故须分秒必争就地抢救，立即皮下注射0.5 %肾上腺素0.5.0ml，必要时可重复应用。还可选用血管活性药物、扩容剂、肾上腺皮质激素类药物，并辅以吸氧等急救措施。药热多数药热发生在用药后712天，热型为弛张热或稽留热，可同时伴有皮疹。应用-内酰胺类、氨基糖苷类、万古霉素及两性霉素B后均可发生。药热的主要诊断依据为：(1) 用药后感染得到控制，但体温反而上升，退热药常无作用；(2) 体温虽高，但一般情况良好；(3) 伴有皮疹或嗜酸粒性细胞增多；(4) 停用抗菌药物后体温可

13、于12日内迅速下降。 皮疹几乎所有抗菌药物都可引起皮疹，皮疹几乎所有抗菌药物都可引起皮疹，但以但以青霉素、链霉素、磺胺类、氨苄西林青霉素、链霉素、磺胺类、氨苄西林等等引起者多见。皮疹可为荨麻疹、斑丘疹、猩引起者多见。皮疹可为荨麻疹、斑丘疹、猩红热样或湿疹样皮疹，严重者可表现为出血红热样或湿疹样皮疹，严重者可表现为出血性紫癜、剥脱性皮炎、大疱表皮松解萎缩性性紫癜、剥脱性皮炎、大疱表皮松解萎缩性皮炎等。初次用药者可在用药后皮炎等。初次用药者可在用药后7 71010天出天出现，再次接触者则可于数小时至天内现，再次接触者则可于数小时至天内发生，停药后多于发生，停药后多于1 13 3天内消退。青霉素或天

14、内消退。青霉素或链霉素生产车间的工人可发生接触性皮炎。链霉素生产车间的工人可发生接触性皮炎。静脉快速滴注静脉快速滴注万古霉素万古霉素可引起组胺释放，产可引起组胺释放，产生生“红人综合征红人综合征”。四环素类四环素类可引起光过敏可引起光过敏性皮炎。性皮炎。 其他如：血清病样反应及血管神经性水肿多见于应用青霉素后，一般并不严重，但血管神经性水肿如发生在脑部或呼吸道，则可能危及生命。 （二）肾毒性 肾脏是多数抗菌药物的主要排泄器官。药物通过肾小球滤过或经过肾小管分泌，有些药物在肾小管再吸收或在肾小管中浓缩，容易损伤肾脏或因在肾脏蓄积而产生肾毒性。 磺胺类、氨基糖苷类、多粘菌素类、两性霉素B、万古霉素

15、、-内酰胺类、四环素类等均能引起肾功损害，引起蛋白尿、管型尿，血尿、尿量改变（增多或减少）、尿液pH改变（大多自酸性转为碱性），并可引起肾功减退、氮质血症、尿钾排出增多等。肾功损害程度与剂量及疗程密切相关（间质性肾炎除外）。 肾损害一般于用药后36日发生，大多具可逆性，停药后可逐渐恢复。但少数病人可出现急性肾功衰竭或尿毒症。 （三）神经精神系统不良反应 中枢神经系统毒性中枢神经系统毒性青霉素青霉素在全身用在全身用药剂量过大或静脉注射速度过快时，对大脑药剂量过大或静脉注射速度过快时，对大脑皮质产生直接刺激作用，可引起肌阵挛、惊皮质产生直接刺激作用，可引起肌阵挛、惊厥、癫痫、昏迷，称为厥、癫痫、昏

16、迷，称为“青霉素脑病青霉素脑病”，一，一般在用药般在用药242472 72 小时内出现。当脑脊液中小时内出现。当脑脊液中青霉素浓度超过青霉素浓度超过8 u/ml8 u/ml时，即可因大脑皮质时，即可因大脑皮质兴奋性增高而诱发癫痫，停药后大多可恢复。兴奋性增高而诱发癫痫，停药后大多可恢复。 异烟肼、环丝氨酸等剂量过大时，亦可造成脑内谷氨酸脱羧酶活性下降,引起维生素B6缺乏和脑内-氨基丁酸（GABA）水平降低而诱发癫痫。 鞘内或脑室内注射青霉素类、氨基糖苷类、多粘菌素B、两性霉素B时,治疗剂量即可引起起头痛、颈项强直、呕吐、感觉过敏、背及下肢疼痛等；若注入较大剂量，则可引起高热、惊厥、昏迷、尿潴留

17、、呼吸和循环衰竭,甚至可引起死亡。 耳毒性 耳毒性是氨基糖苷类的重要毒性反应之一，造成第八对脑神经损害(影响耳蜗或前庭功能或二者兼有之)。表现为耳鸣、耳饱满感、听力减退、耳聋或眩晕、平衡失调等。剂量过大、疗程过长、合用其他耳毒性药物或患者处于某些生理病理情况（老年、婴幼儿、失水、缺氧、肾功减退等）时,氨基糖苷类的耳毒性更易出现。应用氨基糖苷类时应注意掌握剂量，疗程不宜超过2周，有条件时可进行血药浓度监测。孕妇不宜采用此类药物，以防引起胎儿第八对脑神经损害。 神经肌肉接头阻滞作用 氨基糖苷类、多粘菌素类、林可霉素及四环素偶可引起神经肌肉接头阻滞作用，大剂量快速静注或胸、腹腔内局部应用可引起四肢软

18、弱、呼吸抑制、严重者可危及生命。 其他 长期应用氯霉素、乙胺丁醇有引起视神经炎的可能。氨基糖苷类、多粘菌素类、异烟肼、呋喃类及磺胺类药可引起周围神经炎，普鲁卡因青霉素、氯霉素、环丝氨酸、异烟肼等可引起精神症状。 （四）血液系统不良反应 氯霉素对血液系统的毒性最为常见，表现为贫血、白细胞减少，严重者可引起再生障碍性贫血。-内酰胺类、两性霉素B可引起溶血性贫血。氯霉素、磺胺类、-内酰胺类、氟胞嘧啶、四环素类、氨基糖苷类、两性霉素B、灰黄霉素等偶可引起粒细胞缺乏或血小板减少，停药后可恢复。头孢孟多、头孢哌酮、拉他头孢、头孢噻吩、头孢唑啉以及青霉素、羧苄西林等可引起出血，大多与用量过大有关。 （五）消

19、化系统不良反应 消化道不良反应抗菌药物通过直接刺激作用或诱发肠道菌群失调，引起二重感染，产生恶心、呕吐、食欲减退、舌炎、腹泻等症状。 肝脏损害许多抗菌药物及其代谢产物的直接毒性作用或因过敏反应而并发肝脏损害。红霉素酯化物（红霉素月桂酸盐）、四环素类、抗结核药物（异烟肼、利福平）、两性霉素B、 磺胺药等均可引起肝脏损害。红霉素月桂酸盐还可引起胆汁淤积性黄疸。 四环素可引起急性或亚急性肝细胞脂急性肝细胞脂肪变性，临床表现酷似病毒性肝炎。青霉素类、头孢菌素类、氟喹诺酮类、林可霉素类、大环内酯类、灰黄霉素等均偶可引起短暂血清转氨酶升高。 1、二重感染应用抗菌药物，尤其是广谱抗菌药后，体内敏感菌被抑制，

20、而未被抑制的耐药菌则可乘机大量繁殖，出现菌群失调，造成二重感染。老年人、婴幼儿、原有恶性病变、大手术、器官移植、长期应用糖皮质激素或免疫功能低下者较易发生。病原菌多为耐药程度较高的金葡菌、某些G(-)杆菌、真菌等。 新生儿应用大剂量氯霉素可引起“灰婴综合征”。 四环素类可在牙齿及骨骼沉积。 局部刺激作用肌内注射青霉素钾盐引起局部激烈疼痛，许多抗菌药物静脉注射或静滴后可引起血栓性静脉炎。 为预防抗菌药物不良反应的发生，选药时应考虑药物不良反应，采用适宜的剂量和疗程，用药过程中严密观察可能发生的一切反应，并进行必要的实验室检查。毒性较强的抗菌药物如氨基糖苷类、两性霉素B、万古霉素等应慎用，在老年人

21、、婴幼儿、孕妇等尤需特别注意。五、抗菌药物的合理使用1.根据药效学选择根据药效学选择2.根据药动学选择根据药动学选择3.根据不良反应选择根据不良反应选择4.不同人群的选择不同人群的选择5.其他：药代动力学其他：药代动力学/药效动力学参数等药效动力学参数等抗菌药物的抗菌药物的临床选择临床选择临床选用抗菌药物的原则 n临床应根据患者的实际病情，综合考虑感染的病原体、药物敏感实验和药物的抗菌谱进行选择。n在选用抗菌药物时应遵循“能窄不广、能低不高、能少不多”的原则，即尽量使用抗菌谱窄、老一代的抗菌药物，减少不必要的抗菌药物的联合应用。n口服制剂能控制感染的就不用针剂，肌内注射能控制感染的就不用静脉滴

22、注。 药敏结果与临药敏结果与临床疗效符合率在床疗效符合率在80%80%左右左右1、根据药效学合理选用、根据药效学合理选用 品种选择品种选择掌握联合用药的适应证掌握联合用药的适应证1.单一药物不能控制的混合感染或严重感染：n需氧菌及厌氧菌混合感染需氧菌及厌氧菌混合感染n胸腹部严重创伤并发的感染、胃肠穿孔后腹膜炎、胸腹部严重创伤并发的感染、胃肠穿孔后腹膜炎、感染性心内膜炎或败血症等重症感染感染性心内膜炎或败血症等重症感染2.病因未明又危及生命的严重感染：先联合用药，待确诊后再调整用药3.需长程治疗但易产生耐药性的感染：如结核病、深部真菌病4.提高药物的抗菌活性或降低毒副作用如两性霉素B+氟胞嘧啶治

23、疗隐球菌脑膜炎5.一般药物不易渗透的感染部位：中枢神经系统根据抗菌药物对微生物作用方式选择联合用药根据抗菌药物对微生物作用方式选择联合用药联合用药结果：联合用药结果：+协同协同 +拮抗拮抗 + 相加或无关相加或无关 +相加或协同相加或协同 +无关或相加无关或相加 +相加相加2、根据药代动力学选用3、根据不良反应选用抗菌药物的不良反应可分为A型和B型类型A型B型分类毒性反应、激发反应、副作用变态反应、特异性反应剂量相关性有无发现时间多在上市前多在上市后发生频率常见少见死亡率低高给药方案调整减量或停药停药（A、B型不良反应的特点）型不良反应的特点）抗菌药物的不良反应抗菌药物过敏反应肝毒性肾毒性血液

24、毒性神经毒性青霉素+头孢菌素+氨基糖苷类+大环内酯类+四环素类+注：注：+，表示不良反应发生率较高，反应严重；，表示不良反应发生率较高，反应严重；+，表示不良反应发生率低，表示不良反应发生率低，反应较轻反应较轻老年人抗菌药物使用老年人抗菌药物使用新生儿抗菌药物的合理使用新生儿药物体内过程的特点：体内酶系统不成熟 影响药物的代谢灭活肾脏发育不全 影响经肾排泄的药物细胞外液容量较大 药物消除相对缓慢血浆蛋白结合药物能力较弱 游离药物浓度高 抗抗菌菌药药物物治治疗疗原原则则原则：原则：用药量宜适当减少；用药量宜适当减少；避免应用毒性明显的药物（见下页表）避免应用毒性明显的药物（见下页表）尽量避免肌注

25、给药尽量避免肌注给药抗菌药物在孕妇中的应用n妊娠期药物体内过程的特点： 血浆容量增大、肾血流增多、药物分布容积增大，给药剂量宜略增； 对某些药物的毒副作用较敏感； 某些药物可通过胎盘，对胎儿产生不良反应n抗菌药物的应用原则： 药物对母体和胎儿有一定毒性或影响应避免在妊娠过程中使用； 有至畸作用的药物在妊娠早期不宜应用； 某些药物可引起新生儿严重不良反应，妊娠后期不宜用。甲硝唑呋喃妥因抗菌药物血胎盘屏障通透性婴儿婴儿/ /母体血药浓母体血药浓度比值度比值* *100%100%药物药物5010050100四环素、氯霉素、氟喹诺酮类、羧苄西林、四环素、氯霉素、氟喹诺酮类、羧苄西林、磺胺药、磺胺药、T

26、MPTMP、呋喃妥因、呋喃妥因30503050庆大霉素、链霉素、卡那霉素、二性霉素庆大霉素、链霉素、卡那霉素、二性霉素B B、普鲁卡因青霉素、青霉素、氨苄西林、头普鲁卡因青霉素、青霉素、氨苄西林、头孢哌酮、克林霉素孢哌酮、克林霉素10301030妥布霉素、阿米卡星、苯唑西林、头孢唑妥布霉素、阿米卡星、苯唑西林、头孢唑啉、头孢曲松、红霉素碱啉、头孢曲松、红霉素碱1010头孢噻吩、头孢拉丁头孢噻吩、头孢拉丁用药原则用药原则：避免使用或慎用具有肝毒性，或主要在肝内代谢、经肝避免使用或慎用具有肝毒性，或主要在肝内代谢、经肝胆系统排泄、且血药浓度显著升高的抗菌药胆系统排泄、且血药浓度显著升高的抗菌药肾功

27、能减退患者抗菌药物的应用药的基本原则：n尽量避免使用肾毒性抗菌药物，确有应用指证时，必须调整给药方案；n药物的体内过程，即药代动力学特点，检测血药浓度，调整给药方案；n抗菌药物经血液透析或腹膜透析后可清除的程度n脑脊液中抗菌药物的浓度n脑脊液中浓度较高的抗菌药有：甲硝唑、复方新诺明、替硝唑、氟康唑。n炎症时脑脊液中浓度较高的抗菌药物有：青霉素G、哌拉西林、头孢拉啶、头孢哌酮、头孢噻肟、头孢曲松、头孢呋辛、阿莫西林、环丙沙星、氧氟沙星、阿米卡星。5、根据不同组织器官中抗菌药物的分布合理选择n尿中浓度较高的抗菌药物n一般情况下尿中浓度较高的抗菌药物有：青霉素类、头孢菌素类（除头孢哌酮外）、氨基糖甙类、喹诺酮类、呋喃类、四环素类、磺胺类。n碱性尿中活性增强的抗菌药有：氨基糖甙类、红霉素、林可霉素、磺胺类。n酸性尿中活性增强的抗菌药有：青霉素类、头孢菌素类、呋喃妥因、喹诺酮类、四环素类、抗菌增效剂。n骨组织