Ⅱ型糖尿病之胰岛素抵抗(最终)课件

1、型糖尿病之胰岛素抵抗(最终)型糖尿病之胰岛素抵抗(dkng)第一页，共三十九页。型糖尿病之胰岛素抵抗(最终)血糖血糖(xutng)变化机制及胰岛素对血糖变化机制及胰岛素对血糖(xutng)的调节的调节第二页，共三十九页。型糖尿病之胰岛素抵抗(最终)胰岛素对血糖的调节(tioji) 血糖去路增强，来源减弱促进葡萄糖进入肝外细胞促进葡萄糖进入肝外细胞加速糖原合成，抑制糖原分解加速糖原合成，抑制糖原分解加快糖的有氧氧化加快糖的有氧氧化(ynghu)(ynghu)抑制肝内糖异生抑制肝内糖异生减少脂肪动员减少脂肪动员第三页，共三十九页。型糖尿病之胰岛素抵抗(最终)l 促进葡萄糖进入(jnr)肝外细胞脂肪

2、细胞等通过葡萄糖转运蛋白摄取葡萄糖， 从而加速(ji s)对葡萄糖的利用第四页，共三十九页。型糖尿病之胰岛素抵抗(最终)l 加速(ji s)糖原合成，抑制糖原分解胰岛素 磷酸二酯酶 cAMP水解 PKA失活 糖原合酶被活化(huhu)，磷酸化酶被抑制激活激活(j hu)水解水解胰岛素通过激活磷酸二酯酶降低cAMP水平，使糖原合酶被活化，磷酸化酶被抑制从而加速糖原合成，抑制糖原分解第五页，共三十九页。型糖尿病之胰岛素抵抗(最终)l 加快(ji kui)糖的有氧氧化胰岛素 丙酮酸脱氢酶磷酸酶 丙酮酸脱氢酶 促进乙酰CoA生成 胰岛素通过激活丙酮酸脱氢酶磷酸酶而使丙酮酸 脱氢酶活化(huhu)，加快

3、糖的有氧氧化激活激活(j hu)水解水解第六页，共三十九页。型糖尿病之胰岛素抵抗(最终)l 抑制(yzh)肝内糖异生草酰乙胺 磷酸烯醇式丙酮酸胰岛素抑制磷酸烯醇式丙酮酸羧基(su j)酶的合成而抑制糖异生磷酸(ln sun)烯醇式丙酮酸羧基酶第七页，共三十九页。型糖尿病之胰岛素抵抗(最终)l 减少(jinsho)脂肪动员胰岛素 激素(j s)敏感性脂肪酶 脂肪动员减少 葡萄糖分解胰岛素通过抑制脂肪组织内的激素敏感性脂肪酶减少脂肪动员而已葡萄糖分解获取能量抑制抑制(yzh)第八页，共三十九页。型糖尿病之胰岛素抵抗(最终)胰岛素抵抗及引发抵抗的相关胰岛素抵抗及引发抵抗的相关(xinggun)因因素

4、素第九页，共三十九页。型糖尿病之胰岛素抵抗(最终)胰岛素抵抗胰岛素抵抗(dkng)胰岛素抵抗主要表现为胰岛素促进外周组织胰岛素抵抗主要表现为胰岛素促进外周组织肌肉、脂肪组织）摄取和利用葡肌肉、脂肪组织）摄取和利用葡萄糖以及抑制肝葡萄糖输出的效应减弱萄糖以及抑制肝葡萄糖输出的效应减弱(jinru)，需机体分泌较多的胰岛素，需机体分泌较多的胰岛素方能代偿此种缺陷方能代偿此种缺陷2型糖尿病发病(f bng)机制之第十页，共三十九页。型糖尿病之胰岛素抵抗(最终)引发胰岛素抵抗的有关(yugun)因素之 代谢异常阻碍胰岛素信号转导胰岛素信号转导的任何环节出现障碍， 均会使胰岛素的生理作用减弱，导致胰岛素

5、抵抗。（1 1）长期高血糖（葡萄糖毒性）长期高血糖（葡萄糖毒性(d xn)(d xn)作用）作用）（2 2）游离脂肪酸升高（脂毒性作用）游离脂肪酸升高（脂毒性作用）第十一页，共三十九页。型糖尿病之胰岛素抵抗(最终)长期长期(chngq)(chngq)高血糖（葡萄糖毒性作用）高血糖（葡萄糖毒性作用）慢性高血糖可通过两种机制(jzh)引发胰岛素抵抗：己糖胺途径强化己糖胺途径强化 高血糖至细胞内二酰甘油（高血糖至细胞内二酰甘油（DAGDAG）增多）增多，后者为第二信使，可激活蛋白激酶C（PKC），PKC这一丝氨酸激酶使胰岛素信号通路中的蛋白丝氨酸磷酸化而阻碍信号转导。在生理状态下，细胞内葡萄糖的一部

6、分通过酶的催化转变为葡萄胺，用于蛋白翻译后的修饰，形成糖蛋白，在高血糖的状态下，此代谢途径被强化，组织内尿嘧啶二磷酸N-乙酰葡萄胺(UDP-Glc-Nac)增多，诱发胰岛素抵抗。升高的的尿嘧啶二磷酸N-乙酰葡萄胺(UDP-Glc-Nac)可使胰岛素信号转导系统中的信号蛋白或转录因子丝（苏）氨酸磷酸化位点糖基化，从而影响其功能使信号传导系统受阻。第十二页，共三十九页。型糖尿病之胰岛素抵抗(最终)游离脂肪酸升高（脂毒性游离脂肪酸升高（脂毒性(d xn)(d xn)作用）作用）脂毒性是指增高的游离脂肪酸(FFAs)浓度或增高的细胞内脂含量在致糖尿病形成中的作用。2型糖尿病患者及肥胖症患者空腹血浆FF

7、A较不胖的正常人为高，餐后血FFA的抑制于2型糖尿病患者也受损。而试验表明血FFA上升伴有胰岛素抵抗出现。过量FFA于外周靶组织阻碍胰岛素的效应，已有证据(zhngj)表明在以下水平引起胰岛素效应的缺陷： 葡萄糖被摄入肌肉组织 葡萄糖转变为6-磷酸葡萄糖 糖原合成第十三页，共三十九页。型糖尿病之胰岛素抵抗(最终)作用作用(zuyng)(zuyng)机制机制人类中也观察(gunch)到FFA引起PI-3K活化受损大鼠接受(jishu)游离脂肪酸滴注甘油三酯及乙酰辅酶A含量增加 激活PKC异形体 IRS蛋白丝氨酸磷酸化 阻碍胰岛素刺激的PI-3激酶级联反应活化 葡萄糖转运障碍第十四页，共三十九页。

8、型糖尿病之胰岛素抵抗(最终)引发胰岛素抵抗(dkng)的有关因素之细胞因子（1 1）肿瘤坏死因子（肿瘤坏死因子（TNF-TNF-）：主要由脂肪细胞产生，此细胞因子表达增加与肥胖的程度及血浆胰岛素浓度呈正相关。胰岛素信号通路之一胰岛素信号通路之一：胰岛素胰岛素受体IRS（胰岛素受体底物(d w)）PI-3KAKT/PKB（催化丝氨酸和苏氨酸残基的蛋白质磷酸化）PKC糖转运直接机制直接机制：TNF-可直接作用于胰岛素信号转导系统，激活一些丝氨酸激酶，从而增强胰岛素受体底物IRS-1、IRS-2的丝氨酸磷酸化。这些底物的磷酸化可引发胰岛素受体酪氨酸自身磷酸化的减少及受体酪氨酸激酶活力的降低；另一方面

9、又降低IRS与受体相接的能力以及与下游转导途径（如PI-3K）的相互作用间接机制间接机制：TNF-刺激脂肪细胞分泌瘦素，后者可引起胰岛素抵抗 TNF-可通过刺激脂肪分解，提高有力脂肪酸水平，后者引胰岛素抵抗 TNF-负调过氧化物酶体增生激活受体基因的表达，抑制PPAR-的合成和功能 第十五页，共三十九页。型糖尿病之胰岛素抵抗(最终)引发胰岛素抵抗的有关(yugun)因素之细胞因子（2）瘦素瘦素：瘦素的代谢效应与胰岛素相拮抗。瘦素促进脂肪分解，抑制(yzh)脂肪合成，刺激糖原异生。作用机制作用机制：通过激活其受体一种酪氨酸激酶-2活化，后者激活信号转导和转录激活因子，再将信号下传。在胰岛素信号转

10、导途径和瘦素信号通路之间存在着交叉联系。第十六页，共三十九页。型糖尿病之胰岛素抵抗(最终)肥胖肥胖(fipng)发展为胰岛素抵抗、发展为胰岛素抵抗、 2型糖尿病的机制型糖尿病的机制第十七页，共三十九页。型糖尿病之胰岛素抵抗(最终)肥胖是产生胰岛素抵抗的重要因素。在肥胖是产生胰岛素抵抗的重要因素。在2 2型糖尿病，肥胖独立地引起或型糖尿病，肥胖独立地引起或与糖尿病协同加重与糖尿病协同加重2 2型糖尿病的胰岛素抵抗。型糖尿病的胰岛素抵抗。 其原因为：其原因为：（1）肥胖者皮质醇分泌增加(zngji)，研究表示，多种精神及躯体应激因子复合作用导致下丘脑垂体肾上腺负反馈调节紊乱 （2）肥胖者外周淋巴组

11、织胰岛素受体减少，亲和力降低第十八页，共三十九页。型糖尿病之胰岛素抵抗(最终)（3）正常时脂肪组织的功能主要为储存及释放能量，并分泌一系列生物活性物质与神经系统胃肠胰腺共同调控摄食行为，物质代谢，保持能量平衡及内环境稳定。 脂肪细胞在进食后将脂酸以合成甘油三酯的形式储存，在进食时将甘油三酯水解。 进食高热量，脂肪细胞体积增大，早起只是在细胞内关于合成甘油三酯的酶表达增加，血脂酸浓度基本不变，对胰岛素敏感程度(chngd)不变，表现为超重，当继续保持高热量饮食，脂肪因子分泌发生变化，单核细胞化学吸引蛋白（MCP-1），使单核细胞数目增多，呈现炎症早期状态，单核细胞跟米促炎症因子，造成慢性炎症状态

12、。使骨骼肌肝脏胰岛素出现抵抗，胰岛素分泌功能缺陷。第十九页，共三十九页。型糖尿病之胰岛素抵抗(最终)除此还有瘦素（肥胖者血清瘦素水平提高，提示存在瘦素抵抗）抵抗素，脂联素（促进游离脂肪酸FFA氧化）肥胖者通过与其他胰岛素抵抗相关的危险因素共同作用（高血压，高尿酸血症，血脂紊乱），直接或间接(jin ji)的引起胰岛素抵抗第二十页，共三十九页。型糖尿病之胰岛素抵抗(最终)糖尿病饮食治疗(zhlio)、运动治疗(zhlio)饮食治疗：健康饮食的原则是，脂肪占总热量的30%以下，饱和脂肪酸占总热量的10%以下，无肾功能减弱者，蛋白质占总热量的约15%，多食富含可溶性纤维的碳水化合物，限制单糖在饮食中

13、的量，总热量以维持患者的体重指数在正常范围内而定。鼓励摄入新鲜的水果和蔬菜，但应作为热量摄入的一部分计算在总热量内。避免或少量(sholing)饮酒，若需要，应作为总热量摄入的一部分计算在内第二十一页，共三十九页。型糖尿病之胰岛素抵抗(最终)运动治疗：规律性的运动有益于血糖的控制，可降低心血管疾病发生的相关危险因素。并利于体重的控制。同时对高危人群，规律性的运动可预防2型糖尿病的发生。对于那些没有慢性并发症且血糖控制良好的糖尿病患者，各种程度的运动均可进行。需知运动可增加低血糖发生的危险性，尤其是采用胰岛素治疗的患者，经长时间、剧烈(jli)的运动后，更易发生低血糖。应当注意，运动治疗可增加糖

14、尿病足部损伤的危险性，另外，运动治疗前要排除患者排除患者有无缺血性心脏病的可能第二十二页，共三十九页。型糖尿病之胰岛素抵抗(最终)磺脲类二甲(r ji)双胍2型糖尿病降糖药物型糖尿病降糖药物第二十三页，共三十九页。型糖尿病之胰岛素抵抗(最终)Part One磺脲类第二十四页，共三十九页。型糖尿病之胰岛素抵抗(最终)l 基本(jbn)信息磺脲类药物是治疗2型糖尿病常用的药物，主要通过促进(cjn)胰岛素的分泌，使胰岛素分泌增加，从而降低血糖。磺脲类可使空腹血糖下降3.33.9mmol/L，HbAlc（糖化血红蛋白）下降1.5%2%。磺脲类药物常见的副作用是低血糖，尤其对年老体弱或肝、肾功能不良的

15、患者。此外，磺脲类药物可使体重轻度增加。第二十五页，共三十九页。型糖尿病之胰岛素抵抗(最终)l 作用(zuyng)机制磺脲类+SURATP敏感的钾离子通道关闭胰岛素分泌磺脲类药物的作用机制是与胰岛细胞膜上ATP敏感的钾离子通道的调节亚单位(dnwi)，即磺脲类受体（SUR）结合，促进ATP敏感的钾离子通道关闭，以促进胰岛素分泌。第二十六页，共三十九页。型糖尿病之胰岛素抵抗(最终)使用磺脲类药物单药治疗，疗效会随着时间推移渐差，主要是由于2型糖尿病的自然病程中随着病程延长，细胞功能的损害会逐渐加重。一般来说，各种磺脲类药物的降糖作用是相近(xin jn)的。若因某一种磺脲类药物治疗未达血糖控制标

16、准，而换用另一种磺脲类药物也难以达到目的第二十七页，共三十九页。型糖尿病之胰岛素抵抗(最终)l 磺脲类与二甲双胍联合磺脲类与二甲双胍联合(linh)(linh)治疗治疗应用最早、最广泛的口服降糖药的联合应用优点：联合应用较单用两者之一对空腹、餐后血糖及HbAlc的降低效果皆加强，对脂代谢也有益(yuy)，体重的增加较单用磺脲类明显减少。由于二甲双胍增加胰岛素敏感性而不刺激其分泌，血浆胰岛素水平上升不会过高。联合治疗方法：（1）单用磺脲类疗效减退时，加用二甲双胍。（2）原来用二甲双胍效果渐差时合用磺脲类。第二十八页，共三十九页。型糖尿病之胰岛素抵抗(最终)l 磺脲类与格列酮类联合磺脲类与格列酮类

17、联合(linh)(linh)应用应用磺脲类为胰岛素促泌剂，格列酮类为胰岛素增敏剂，两者联合应用(yngyng)也可发挥优势。效果：加强糖代谢控制，血胰岛素较单用磺脲类时降低，从而潜在保护细胞的功能，可推迟磺脲类继发失效的出现。第二十九页，共三十九页。型糖尿病之胰岛素抵抗(最终)Part two二甲(r ji)双胍第三十页，共三十九页。型糖尿病之胰岛素抵抗(最终)l 基本(jbn)信息药品名称 二甲双胍英文名称 Metformin分子式 C4H11N5化学名 1，1-二甲双胍盐酸盐中文(zhngwn)别名 甲福明；降糖片英文别名 Dimethylbiguanide; Difrex药品类型 基本药

18、物适应症 型糖尿病第三十一页，共三十九页。型糖尿病之胰岛素抵抗(最终)l 适应症BAC二甲双胍片首选用单纯饮食控制及体育锻炼治疗(zhlio)无效的2型糖尿病，特别是肥胖的2型糖尿病。本品与胰岛素合用，可减少胰岛素用量，防止(fngzh)低血糖发生。可与磺酰脲类降血糖药合用(hyng)，具协同作用第三十二页，共三十九页。型糖尿病之胰岛素抵抗(最终)l 作用(zuyng)机制BAC通过增加胰岛素与胰岛素受体的结合，促进(cjn)周围组织细胞(肌肉等)对葡萄糖的利用抑制(yzh)肝糖原异生作用，因此降低肝糖输出抑制肠壁细胞摄取葡萄糖第三十三页，共三十九页。型糖尿病之胰岛素抵抗(最终)本品的降糖机制

19、和磺脲类不同，它不通过刺激胰岛素分不通过刺激胰岛素分泌泌，其降糖作用主要是增加周围组织糖的无氧酵解无氧酵解，增加糖的利用，这一作用的主要部位在小肠，动物试验证实本品可增加小肠的无氧酵解，使空肠对糖的利用增加20。与胰岛素作用不同，即本品无促使(csh)脂肪合成的作用，对正常人无明显降血糖作用，因此，一般不引起低血糖一般不引起低血糖。抑制肝糖元异生，由于减少糖元异生引起继发基础血糖减低而降低基础肝糖输出。通过增加胰岛素与胰岛素受体的结合增加胰岛素与胰岛素受体的结合，增加胰岛素对血糖的清除作用。由于胰岛素抵抗是NIDDM的特点，本品通过增加胰岛素受体数量减少者的受体结合点和增加低亲和性的结合点的数

20、量从而改善NIDDM病人对胰岛素的敏感性。动物试验证明本品还有受体后作用，使胰岛素刺激的糖元生成增加，胰岛素受体磷酸化作用增加和使酪氨酸激酶活性增加。第三十四页，共三十九页。型糖尿病之胰岛素抵抗(最终)l 相互作用与抗凝药抗凝药并用，需调整抗凝药的剂量。琼脂类琼脂类可减少本品的吸收，服用甲氰咪胍能减少本品的肾脏排出，应注意。有恶心、呕吐、厌食、腹泻等胃肠道反应。肝、肾功能不全者、糖尿病昏迷、急性发热者等忌用。大剂量时可阻断三羧酸循环，导致丙酮大剂量时可阻断三羧酸循环，导致丙酮酸在细胞内堆积，丙酮酸又部分转化酸在细胞内堆积，丙酮酸又部分转化(zhunhu)(zhunhu)为乳酸，可造成乳酸性酸中为乳酸，可造成乳酸性酸中毒毒。由于糖利用不足，