免疫学第七章主要组织相容性复合体ppt课件

1、 第七章第七章 主要组织相容性复合体主要组织相容性复合体major histocompatibility complex, MHC)major histocompatibility complex, MHC)教学目的和要求：教学目的和要求： 掌握掌握;MHC;MHC、HLAHLA的概念；的概念；MHCMHC的基因机构和分的基因机构和分子功能。子功能。熟悉：熟悉：MHCMHC的分子结构遗传学特点。的分子结构遗传学特点。理解：理解：MHCMHC在医学上的意义。在医学上的意义。 第一节第一节 概述概述n移植抗原移植抗原/ /组织相容性抗原：组织相容性抗原：n 引起排斥反应的抗原。引起排斥反应的抗原。

2、n主要组织相容性抗原系统：主要组织相容性抗原系统：n 能引起快而强的排斥反应的抗原。能引起快而强的排斥反应的抗原。n次要组织相容性抗原系统：次要组织相容性抗原系统：n 引起慢而弱的排斥反应的抗原。引起慢而弱的排斥反应的抗原。n主要组织相容性复合体主要组织相容性复合体n 脊椎动物某一染色体上编码主要织相脊椎动物某一染色体上编码主要织相容性抗原、控制细胞间相互识别、调节免疫应容性抗原、控制细胞间相互识别、调节免疫应答的一组紧密连锁的基因群。答的一组紧密连锁的基因群。 如：如：小鼠小鼠MHC H-2复合体复合体 编码编码H-2抗原抗原; 人类人类MHC HLA复合体复合体 编码编码HLA抗原抗原;

3、*HLA（ human leukocyte antigen）：）： 人类白细胞抗原人类白细胞抗原小鼠的MHC：H-2复合体n位于小鼠的第17对染色体n由类、类、类基因组成n类和类基因参与免疫应答的遗传调控n类基因编码补体成分和炎症相关的免疫分子n通常所说为MHC类和MHC类基因人的MHC：HLA复合体nHLAhuman leukocyte antigen) : 最初在人的白细胞上发现的nHLA：即人类白细胞抗原，是人的MHC，位于第6号染色体短臂上的一群紧密连锁的基因群，其编码产物参与免疫应答和免疫调控 第二节第二节 MHC MHC分子的结构和分布分子的结构和分布一一 、MHCMHC分子的结构

4、分子的结构 1.MHC 1.MHC类分子：类分子：HLA-IHLA-I类分子由类分子由链和链和2m2m非共价结合组成非共价结合组成分为胞外区、跨膜区和胞内区分为胞外区、跨膜区和胞内区链的胞外区有链的胞外区有1 1 、22、33三个结构三个结构域域1 1 和和22组成肽结合区结合抗原肽）组成肽结合区结合抗原肽）33和和2m2m组成免疫球蛋白样区组成免疫球蛋白样区33和和T T细胞表面的细胞表面的CD8CD8分子结合分子结合HLAHLA类分子结构示意图类分子结构示意图n肽结合区肽结合区nIgSF区区n跨膜区跨膜区n胞内区胞内区抗原结合槽抗原结合槽antigen binding antigen bi

5、nding cleft) cleft) n由由11和和22结构域组成的肽结合区结构域组成的肽结合区n结合、递呈内源性抗原肽给结合、递呈内源性抗原肽给CD8+TCD8+T细胞细胞n由由2 2个个螺旋和螺旋和8 8个个片层组成片层组成n两端呈封闭状态两端呈封闭状态n容纳容纳8 81111个氨基酸残基组成的抗原肽个氨基酸残基组成的抗原肽n多态性区：决定多态性区：决定HLAHLA类分子多态性的主要类分子多态性的主要部位部位MHC-I类分子结构类分子结构链：链：43KDa链：链：12KDa3与与CD8分子分子结合的部位结合的部位MHC分子结合抗原肽结构示意图分子结合抗原肽结构示意图 2.MHC 2.MH

6、C类分子类分子 HLA-II类分子由类分子由链和链和链组成的异源链组成的异源二聚体糖蛋白）二聚体糖蛋白）分为胞外区、跨膜区和胞内区分为胞外区、跨膜区和胞内区胞外区各有两个结构域胞外区各有两个结构域1 /2、1 /2）1 和和1组成肽结合区结合抗原肽）组成肽结合区结合抗原肽）2和和2组成免疫球蛋白样区组成免疫球蛋白样区2和和T细胞表面的细胞表面的CD4分子结合分子结合肽结合区肽结合区IgSF区区跨膜区跨膜区胞内区胞内区HLAHLA类分子结构示意图类分子结构示意图抗原结合槽抗原结合槽antigen binding antigen binding cleft)cleft)n1 1 和和11结构域组成

7、的肽结合区结构域组成的肽结合区n结合、递呈外源性抗原肽给结合、递呈外源性抗原肽给CD4+TCD4+T细胞细胞n由由2 2个个螺旋和螺旋和8 8个个片层组成片层组成n两端呈开放结构两端呈开放结构n容纳容纳10103030个氨基酸残基组成的多肽个氨基酸残基组成的多肽n多态性区：决定多态性区：决定HLA HLA 类分子多态性的类分子多态性的主要部位主要部位11）MHC-II类分子结构类分子结构链：链：34KDa链：链：29KDa2与与CD4分子分子结合的部位结合的部位MHC分子结合抗原肽结构示意图分子结合抗原肽结构示意图二、二、MHCMHC分子的分布分子的分布经典经典MHC-IMHC-I类分子：类分

8、子： 广泛分布在所有有核细胞表面；广泛分布在所有有核细胞表面； 如：血小板、网织红细胞等；如：血小板、网织红细胞等； 淋巴细胞淋巴细胞最高最高另：滋养层细胞、神经原和精细胞不表达另：滋养层细胞、神经原和精细胞不表达MHC-IMHC-I分子。分子。n经典经典MHCMHC类分子：类分子：n 主要分布于单核主要分布于单核/ /巨噬细胞、树巨噬细胞、树突状细胞和突状细胞和B B细胞等细胞等APCAPC表面；表面；n * *被抗原激活后表达量明显增多；被抗原激活后表达量明显增多；n * *在一定情况下，活化的在一定情况下，活化的T T细胞、胸细胞、胸腺上皮细胞、血管内皮细胞等也表腺上皮细胞、血管内皮细胞

9、等也表达达MHCMHC类分子。类分子。 MHC I MHC I类与类与IIII类分子的特征类分子的特征 特特 征征 MHC I类分子类分子 MHC II类分子类分子 多肽链多肽链 a 链链44-47kD） a链链32-34kD) 2m链链(12kD) 链链29-32kD) 多肽残基位置多肽残基位置 a1和和a2 结构域结构域 a1和和1结构域结构域 与与T细胞细胞 共受体结合共受体结合 a3区结合区结合CD8 2区结合区结合CD4 肽结合槽肽结合槽 容纳容纳8-12残基的肽残基的肽 容纳容纳10-30残基的肽残基的肽 经典成分经典成分 HLA-A、B、C HLA-DP、DQ、DR一、HLA复合

10、体的基因结构HLA基因复合体位于人6p21.31由HLA 类、类、类基因组成HLA-I类基因集中在远离着丝点的一端，包括B、C、A三个座位经典基因）HLAII类基因在复合体中位于近着丝点一端，由DP、DQ、DR三个亚区组成HLA类基因包括编码补体成分的基因和炎症相关基因第三节、MHC的基因组成及遗传学特点（一HLA 类基因n经典的HLA 类基因：HLA-A、HLA-B、HLA-C三个基因座位，参与内源性抗原的递呈和免疫调控n非经典的HLA 类基因：HLA-E、HLA-F、HLA-G等基因座位，参与免疫调控nMHC 类链相关基因MIC）：功能基因和假基因（二） HLA II类基因n经典的HLA

11、II类基因：HLA-DP、HLA-DQ、HLA-DR亚区，参与外源性抗原的递呈和免疫调控n抗原加工相关基因：n HLA-DM：HLA-DMA/DMB-正调作用n HLA-DO：HLA-DOA/DOB-负调作用n TAP基因n LMP基因参与内源性抗原的加工参与内源性抗原的加工nTAPtransporter associated with antigen processing)：编码抗原加工相关：编码抗原加工相关转运体，参与内源性抗原加工中抗原肽转运体，参与内源性抗原加工中抗原肽的转运的转运nLMPlow molecular weight peptide)：编码蛋白酶编码蛋白酶LMP2和和LMP

12、7，是免疫蛋白，是免疫蛋白酶体的组成成分，参与内源性抗原的加酶体的组成成分，参与内源性抗原的加工工（三） HLA 类基因n中央区基因：位于HLA 类和 类基因之间n补体基因和炎症相关基因三、HLA复合体的遗传特征n从遗传水平上调控免疫应答功能n单元型遗传n共显性遗传n多态性n连锁不平衡单元型遗传单元型遗传haplotypes)haplotypes)n单元型：紧密连锁在一条染色体上的HLA各位点的基因组合。nHLA单元型作为一个单位遗传给下一代。n基因型：HLA基因在体细胞两条染色体上的组合。nHLA 单元型终生不变，可作为个体的遗传标志共显性遗传共显性遗传nHLA基因均为显性基因，都能编码相应

13、的分子n位于一对同源染色体上对应位置的一对基因称为等位基因。n每对等位基因都能转录、翻译成抗原，共同表达于细胞膜上多态性现象多态性现象polymorphismpolymorphism）n多态性：是指在一随机婚配的群体中，染色体同一基因座位有两种以上基因型，即可能编码两种以上的产物。n一般认为，HLA复合体通过基因突变、基因重组、基因转换等机制可导致其基因结构发生变异，这是HLA多态性产生的基础。连锁不平衡连锁不平衡linkage disequilibrium) linkage disequilibrium) 由于HLA复合体的各座位是紧密连锁的，若各座位的等位基因随机组合构成单元型，则某一单元

14、型别的出现频率应等于组成该单元各基因频率的乘积。某些基因比其他基因能更多或更少地连锁在一起，从而出现连锁不平衡。第四节、第四节、MHCMHC分子的功能分子的功能一、参与加工提呈抗原抗原提呈细胞T淋巴细胞HLA抗原肽T细胞受体抗原二、参与T细胞限制性识别抗原肽HLAT细胞受体CD4/CD8(HLA-II/I类抗原识别受体)抗原提呈细胞T细胞三、参与T细胞分化及自身耐受的建立HLA分化免疫细胞带自身抗原的细胞T建立中枢性自身耐受T四、参与免疫应答的调节调控HLA分子的表达水平活化活化抗原提呈细胞T淋巴细胞一、HLA与器官移植 进行组织器官移植时，往往因供受者之间的HLA型别不同而发生移植排斥反应，

15、其排斥反应的强弱依次为：无亲缘关系者亲属同胞同卵孪生儿 第四节第四节 HLA HLA与医学与医学二、二、MHC与免疫应答及与免疫应答及T细胞的分化细胞的分化（一参与抗原提呈与（一参与抗原提呈与MHC限制性限制性 MHC限制性限制性MHC restriction）：）：TCR对抗原肽和与其形成复合物的对抗原肽和与其形成复合物的MHC分子进分子进行双重识别。即在识别行双重识别。即在识别APC或靶细胞表面或靶细胞表面抗原肽的同时，还需识别与抗原肽结合成抗原肽的同时，还需识别与抗原肽结合成复合物的自身复合物的自身MHC分子。分子。（二参与对免疫应答的遗传控制（二参与对免疫应答的遗传控制 免疫应答基因免疫应答基因Ir）：）：HLA类基因区类基因区（三参与免疫细胞分化（三参与免疫细胞分化 1. MHC抗原参与早期抗原参与早期T细胞在胸腺的分化细胞在胸腺的分化 2. 建立建立T细胞对自身抗原的中枢性耐受细胞对自身抗原的中枢性耐受 三、三、HLA与疾病的关系与疾病的关系 （一（一R.R (relative risk，相对危险率，相对危险率) R.R值越大相关性越强。值越大相关性越强。 （二举例（二举例 1. 强直性脊柱炎与强直性脊柱炎与B27 2. 胰岛素依赖性糖尿病胰岛素依赖性糖尿病IDDM与与DR3、DR4 如：90%以上的强直性脊柱