骨科大手术后VTE预防.

1、湘雅二医院骨科湘雅二医院骨科 倪江东倪江东VTE是继缺血性是继缺血性心脏病和卒中之心脏病和卒中之后位列第三的最后位列第三的最常见的心血管疾常见的心血管疾病病据统计，全美据统计，全美因因VTE造成的造成的相关死亡每年相关死亡每年超过超过29.6万例万例DVT预后较差预后较差2年死亡率年死亡率20%8年死亡率则高达年死亡率则高达31%10的院内死的院内死亡是由亡是由PE导致导致VTE严重威胁着人类健康严重威胁着人类健康Giuntini C,Di Ricco G,Marini C etal.Pulmonary embolism.epidemiology.Chest 1995;107:3S-9SHei

2、t JA,et al.Blood.2005;106(11):A910.严重影响患者的生活质量，并导致高额的医疗费用！严重影响患者的生活质量，并导致高额的医疗费用！ 肺栓塞肺栓塞 肺动脉高压肺动脉高压 静脉瓣的不可逆损伤静脉瓣的不可逆损伤 静脉反流静脉反流 血栓后综合征（血栓后综合征（PTS）DVT并发症严重危害患者生活并发症严重危害患者生活DVT并发症严重危害患者生活并发症严重危害患者生活髂股髂股 / 腘腘 / 小腿小腿深静脉血栓形成深静脉血栓形成在静脉取栓过程中挤出静脉血栓在静脉取栓过程中挤出静脉血栓致命性肺栓塞致命性肺栓塞 静脉血栓栓塞（静脉血栓栓塞（VTE）包括：包括：- 深静脉血栓（深

3、静脉血栓（DVT）- 肺栓塞（肺栓塞（PE） 根据临床表现往往不能及根据临床表现往往不能及时准确诊断时准确诊断 将将VTE当作一般的术后反当作一般的术后反应，误认为应，误认为VTE发生率发生率 担心抗血栓药物引起出血担心抗血栓药物引起出血等副作用等副作用 增加患者的医疗费用增加患者的医疗费用 对对VTE所带来的危害认识所带来的危害认识不充分不充分 80致命性肺栓塞致命性肺栓塞有症状有症状 VTE无症状无症状 VTEVTE的产生和形成与以下因素有关的产生和形成与以下因素有关创伤或手术创伤或手术静脉穿刺术化学刺激心脏瓣膜疾病或瓣膜置换术动脉粥样硬化留置导管房颤左心室功能障碍活动受限或瘫痪活动受限或

4、瘫痪静脉机能不全或静脉曲张静脉机能不全或静脉曲张肿瘤、肥胖或妊娠造成的静脉闭塞高凝状态：血管壁损伤：循环淤滞：维柯氏三角维柯氏三角（Virchows triad） 六项单病种质量控制指标六项单病种质量控制指标髋膝关节置换术（一）实施手术前功能评估（属二次、或翻修、或高难复杂全髋）（二）预防抗菌药应用时机。（三）预防术后深静脉血栓形成。（四）手术输血量大于400ml。（五）术后康复治疗。（六）内科原有疾病治疗。创伤骨科的创伤骨科的VTE发生率较高发生率较高历历史史数数据据现现代代数数据据创伤骨科的第一例创伤骨科的第一例PE和和DVT来自尸检来自尸检研究研究120世纪世纪90年代，各项年代，各项先

5、进的检测手段进入先进的检测手段进入临床，证实创伤骨科临床，证实创伤骨科VTE的高发生率的高发生率 21. McCartney J. Pulmonary embolism following trauma. Surg Gynecol Obstet. 1935;61:369-379.2. Sevitt S, Gallagher N. Venous thrombosis and pulmonary embolism: a clinicopathologic study in injured and burned patients. Br J Surg. 1961;48:475-489.ACCPACC

6、P指南：髋部骨折、重度创伤可导致指南：髋部骨折、重度创伤可导致VTEVTE 发生率高达发生率高达80%80%高危极高危低危中危年龄年龄60岁或有危险因素的非大手术；岁或有危险因素的非大手术；4060岁之间，有危险因素岁之间，有危险因素(既往既往VTE病病史、肿瘤、高凝状态史、肿瘤、高凝状态)的大手术。的大手术。年龄年龄40岁，既往有岁，既往有VTE的大手术；髋膝的大手术；髋膝关节置换术，关节置换术，髋部骨折手术髋部骨折手术，重度创伤重度创伤，脊髓损伤脊髓损伤。年龄年龄40岁，较小的外科手术岁，较小的外科手术(30 min以以内内)，无其他危险因素，长期卧床。，无其他危险因素，长期卧床。有危险因

7、素的较小手术；有危险因素的较小手术；4060岁，无岁，无危险因素的非大手术；年龄危险因素的非大手术；年龄40岁，无岁，无危险因素的大手术。危险因素的大手术。远端远端DVT发生率发生率20-40，近端，近端DVT4-8，症状性，症状性PE2-4，致命性，致命性PE0.41。远端远端DVT发生率发生率40-80，近端近端DVT10-20 ，症状性，症状性PE 4-10，致命性致命性PE1-5。远端远端DVT发生率发生率2 ，近端，近端DVT 0.4 ，症状性症状性PE 0.2 ，致命性，致命性PE0.01 。远端远端DVT发生率发生率10%-20，近端，近端DVT2 -4，症状性，症状性PE1-2

8、，致命性，致命性PE 0.1 -0.4。外科患外科患者者VTE危险分危险分级级Chest. 2008;133:381S453S.多种骨折均可导致VTE发生率升高Eriksson BI，Lassen MR (2003) Duration of prophylaxis against venous thromboembolism with fondaparinux after hip fracture surgery: a multicenter， randomized， placebo-controlled， double blind study. Arch Intern Med; 163(11

9、):1337-1342.病种DVT%PE%全部近端全部致命性髋部骨折40-6423-411-111-7.5多发伤 29-638-326-70.1-1脊柱脊髓损伤 47-9017-355-110-0.8骨盆或髋臼骨折 10-6110-292-80.5-2单侧下肢骨折 17-451-81-51单侧下肢骨折单侧下肢骨折-DVT-DVT发病率发病率膝关节及该平面以上骨折病人发生膝关节及该平面以上骨折病人发生DVTDVT的危险性增加的危险性增加 胫骨平台骨折胫骨平台骨折-43%-43% 胫骨干骨折胫骨干骨折 -22%-22% 胫骨远端和胫骨远端和PilonPilon骨折骨折-13%-13%。 Lasse

10、n MR， Borris LC， Nakov RL (2002) Use of the low-molecular- weight heparin reviparin to prevent deep-vein thrombosis after leg injury requiring immobilization. N Engl J Med; 347(10):726-730.美国东部创伤外科学会美国东部创伤外科学会EAST创伤患者创伤患者VTE循证指南：循证指南：循证医学证明创伤是循证医学证明创伤是VTE的危险因素的危险因素创伤后发生创伤后发生VTE的的危险因素危险因素美国东部创伤外科学会美国

11、东部创伤外科学会EASTl 1级建议：级建议：脊髓伤脊髓伤或或脊柱骨折脊柱骨折是是VTE的高危因素。的高危因素。l 2级建议：级建议：高龄高龄增加增加VTE的危险；的危险；严重创伤严重创伤和和大量输血大量输血增加增加VTE的危险；的危险；传统的高危因素包括传统的高危因素包括长骨和骨盆骨折、头部伤长骨和骨盆骨折、头部伤等。等。 I级建议：有确凿的科学依据，通常以前瞻性、随机性、双盲试验为依据级建议：有确凿的科学依据，通常以前瞻性、随机性、双盲试验为依据II级建议：有合理的科学依据和强有力的专家支持意见，通常以前瞻性收集资料的临级建议：有合理的科学依据和强有力的专家支持意见，通常以前瞻性收集资料的

12、临床研究和大型的、资料可靠的回顾性分析床研究和大型的、资料可靠的回顾性分析Frederick BR，et al。 J Trauma，2002,53:142-164.循证医学：循证医学：创伤患者创伤患者VTEVTE相关风险因素分析相关风险因素分析VTE相关风险因素（单变量分析）相关风险因素（单变量分析）风险因素风险因素OR值（值（95% CI）年龄年龄40岁岁2.29 (2.072.55)骨盆骨折骨盆骨折2.93 (2.014.27)下肢骨折下肢骨折3.16 (2.853.51)脊髓损伤和瘫痪脊髓损伤和瘫痪3.39 (2.414.77)脑外伤脑外伤(AIS3)2.59 (2.312.90)卧床时

13、间卧床时间3天天10.62 (9.3212.11)静脉损伤静脉损伤7.93 (5.8310.78)休克（休克（BP90mmHg）1.95 (1.622.34)外科大手术外科大手术4.32 (3.914.77)所有因素均所有因素均P0.001美国一项研究美国一项研究调查调查36个州的个州的268家创伤中心家创伤中心超过超过73万例创万例创伤患者资料，伤患者资料，分析创伤患者分析创伤患者的的VTE的风险的风险因素，因素，90%创伤创伤VTE患者均具备至少一项以上患者均具备至少一项以上VTE风险因素风险因素Frederick A，et al. Am. J. Hematol. 82:777782, 2

14、007.多国指南：创伤是多国指南：创伤是VTE重要的风险因素重要的风险因素美国东部创伤外科学会美国东部创伤外科学会EASTACCP指南推荐创伤患者预防指南推荐创伤患者预防VTE：创伤患者血栓预防创伤患者血栓预防1A具有至少一个具有至少一个VTE危险因素的所有患者，建议在可能的情况下均进行血栓危险因素的所有患者，建议在可能的情况下均进行血栓预防预防1A若无重大禁忌证，建议临床医生在确认足够安全的情况下尽早开始药物预若无重大禁忌证，建议临床医生在确认足够安全的情况下尽早开始药物预防防1B若当前由于活动性出血或出血风险较高而禁用或需延迟应用药物预防时，若当前由于活动性出血或出血风险较高而禁用或需延迟

15、应用药物预防时，推荐采用物理预防推荐采用物理预防1C建议血栓预防持续到出院，包括住院康复期建议血栓预防持续到出院，包括住院康复期有风险因素有风险因素=预防；预防；无禁忌证无禁忌证=药物预防药物预防Chest. 2008;133:381S453S.在临床上血栓预防为什么不能广泛用呢？在临床上血栓预防为什么不能广泛用呢？Geerts选出几条广为流行的有关血栓预防的意见，他认选出几条广为流行的有关血栓预防的意见，他认为这些意见应该被重新考虑。并以问与答的方式论述为这些意见应该被重新考虑。并以问与答的方式论述了为什么血栓预防应该用于交叉学科。了为什么血栓预防应该用于交叉学科。 意见意见1 1：2121

16、世纪，创伤病人中世纪，创伤病人中DVTDVT的发生率很低，不用考虑预防的发生率很低，不用考虑预防答复：答复：这种看法的产生是与外科医生自己的这种看法的产生是与外科医生自己的临床经历临床经历相关相关在临床上血栓预防为什么不能广泛用呢？在临床上血栓预防为什么不能广泛用呢？Kock HJ， Schmit-Neuerburg KP， Hanke J， et al (1995)Thromboprophylaxis with low-molecular崎崎weight heparin in outpatients with plaster-cast immobilisation of the leg. L

17、ancet; 346 (8973):459-461答复：答复：虽然因为预防血栓，伤口部位的血肿更为常见。虽然因为预防血栓，伤口部位的血肿更为常见。但是还没有足够的资料证实应用但是还没有足够的资料证实应用LDUHLDUH或或LMWHLMWH后一定发生大出血。后一定发生大出血。意见意见2 2：应用抗凝剂的并发症应用抗凝剂的并发症- -出血出血在临床上血栓预防为什么不能广泛用呢？在临床上血栓预防为什么不能广泛用呢？Sullivan SD， Davidson BL， Kahn SR， et al (2004) A cost- effectiveness analysis of fondaparinux

18、 sodium compared with enoxaparin sodium as prophylaxis against venous thromboembolism: use in patients undergoing major orthopaedic surgery. Pharmacoeconomics; 22(9):605-620.答复：答复：效价比研究证实：广泛进行预防是划算的效价比研究证实：广泛进行预防是划算的 意见意见3 3血栓预防的费用超过了预防的效益血栓预防的费用超过了预防的效益在临床上血栓预防为什么不能广泛用呢？在临床上血栓预防为什么不能广泛用呢？对于每一位对于每一位

19、VTE患者，预防降低费用患者，预防降低费用VTEVTE有效预防有效预防降低院内外的降低院内外的DVT/PE发生发生降低潜在降低潜在VTEVTE治疗治疗费用费用 VTE 院内：院内：61620.74 元元 院外：院外：45481.24 元元 复发复发VTE： 6528.37 元元 远期并发症远期并发症 PTS：12969.75 元元/年年 CTEPH：74432.05 元元/年年预防预防治疗治疗99.2-161.3 元元/日日基本预防措施基本预防措施物理预防物理预防 药物预防药物预防 中华骨科杂志中华骨科杂志2009年年6月第月第29卷第卷第6期期重在重在 预预防防普通肝素普通肝素 需监测APT

20、T，血小板计数 长期应用肝素可能会导致骨质疏松低分子肝素低分子肝素 无需常规监测 生物利用度接近90 严重出血并发症较少，较安全维生素维生素 K 拮抗剂拮抗剂（口服的常用长期（口服的常用长期抗凝用药，如华法林）抗凝用药，如华法林） 需常规监测INR值 易受许多药物及富含维生素K食物的影响Xa因子抑制剂 高度选择性高度选择性X因子间接抑制剂因子间接抑制剂安全性优良安全性优良其他新型抗凝药物中华骨科杂志中华骨科杂志2009年年6月第月第29卷第卷第6期期Chest 2008;133;381-453延续了延续了LMWH用于骨科用于骨科VTE预防的一线地位预防的一线地位全髋（全髋（THA）或全膝关节置

21、换术（）或全膝关节置换术（TKA）的患者）的患者, 无论其治疗时间，也无论是否联合应用间断充气加无论其治疗时间，也无论是否联合应用间断充气加压装置，推荐压装置，推荐LMWH优于磺达肝癸钠、低剂量普通优于磺达肝癸钠、低剂量普通肝素、阿哌沙班、达比加群与利伐沙班（肝素、阿哌沙班、达比加群与利伐沙班（2B） , 也也优于华法林和阿司匹林（优于华法林和阿司匹林（2C）。）。髋部骨折手术（髋部骨折手术（HFS）的患者）的患者, 无论其治疗时间，无论其治疗时间，也无论是否联合应用间断充气加压装置，推荐也无论是否联合应用间断充气加压装置，推荐LMWH优于磺达肝癸钠、低剂量普通肝素（优于磺达肝癸钠、低剂量普通

22、肝素（2B） , 也优于华法林和阿司匹林（也优于华法林和阿司匹林（2C）。）。N Engl J Med 2008;358:2765-75 随机双盲研究，纳入随机双盲研究，纳入4541例例THR患者，对比了患者，对比了 克赛克赛与口服与口服Xa因子抑制剂利伐沙班因子抑制剂利伐沙班 证实与利伐沙班相比，克赛证实与利伐沙班相比，克赛有减少有减少PE发生的趋势发生的趋势N Engl J Med 2008;358:2765-75依诺肝素有效防止TKR，THR后PE发生风险，不增加大出血风险w在在THR患者中对比克赛患者中对比克赛和利伐沙班的随机双盲和利伐沙班的随机双盲研究：研究：w证实：与利伐沙班相比，

23、克赛证实：与利伐沙班相比，克赛大出血风险有更大出血风险有更低的趋势（低的趋势（0.3%vs0.1%，P=0.18）研究对象：髋、膝关节置换的患者研究对象：髋、膝关节置换的患者样本量：样本量： 利伐沙班组利伐沙班组 n= 2762 低分子肝素组低分子肝素组 n=10361治疗。治疗。研究设计：患者术后采用利伐沙班代替低分子肝素进行下肢研究设计：患者术后采用利伐沙班代替低分子肝素进行下肢 深静脉血栓栓塞的预防。深静脉血栓栓塞的预防。观察终点：观察终点： 在利伐沙班替代应用前、后，评估患者的在利伐沙班替代应用前、后，评估患者的30天切口并发症及天切口并发症及重大出血事件（脑血管事件或消化道出血）的发

24、生率重大出血事件（脑血管事件或消化道出血）的发生率 90天症状性下肢深静脉血栓形成（远端或近端）天症状性下肢深静脉血栓形成（远端或近端） 肺栓塞发生率以及各种原因导致的住院死亡率。肺栓塞发生率以及各种原因导致的住院死亡率。利伐沙班增加切口并发症发生率研究结果：研究结果： 在伤口并发症发生率方面，在伤口并发症发生率方面， 低分子肝素组与利伐沙班组之间差异显著，低分子肝素组与利伐沙班组之间差异显著，低分子肝素组的发生率更低（低分子肝素组的发生率更低（2.81% vs 3.85%；OR = 0.72；95% 可信区可信区间：间：0.58 -0.90；p = 0.005）。）。利伐沙班增加切口并发症发

25、生率J Bone Joint Surg Am. 2012 Sep 5;94(17):1554-8.Wound complications following rivaroxaban administration: a multicenter comparison with low-molecular-weight heparins for thromboprophylaxis in lower limb arthroplasty.Jameson SS, Rymaszewska M, Hui与普通肝素相比，依诺肝素组显著降低与普通肝素相比，依诺肝素组显著降低THA患者的患者的DVT发生率，且术后

26、输血量仅为普通肝素组的一半发生率，且术后输血量仅为普通肝素组的一半051015202530所有 DVT近端 DVTP=0.03P=0.0147.518.52512.5DVT发生率发生率 (%)Planes et al. Thromb Haemost 1988;60(3):407-41000.511.522.53围手术期术后每例患者红细胞输血的平均数量每例患者红细胞输血的平均数量P=0.035依诺肝素普通肝素P=NSMEDENOX研究显示，依诺肝素研究显示，依诺肝素40 mg显著降低第显著降低第14天时天时的静脉血栓事件发生率达的静脉血栓事件发生率达63N Engl J Med 1999;341

27、:793-8000481216全部静脉血栓事件近端深静脉血栓肺栓塞或肺栓塞+深静脉血栓或因肺栓塞死亡 安慰剂 (n=288)依诺肝素 20 mg (n=287)依诺肝素 40 mg (n=291)P=0.037P=0.0002NS患者比例 (%)RRR 63%RRR 65%14.9155.54.94.511.70.30该获益在第110天时仍存在与普通肝素相比，依诺肝素显著降低与普通肝素相比，依诺肝素显著降低TKA患者的患者的DVT发生率达发生率达28，且不增加出血发生率，且不增加出血发生率Colwell et al. Clin Orth Rel Res 1995;321:19-27051015

28、2025303540深静脉血栓发生率深静脉血栓发生率 (%)P=0.02所有接受治疗的患者34.224.6普通肝素（普通肝素（225）依诺肝素（依诺肝素（228）0102030405060深静脉血栓深静脉血栓 + 肺栓塞发生率肺栓塞发生率 (%)行静脉造影的患者P=0.0251.737.2普通肝素（普通肝素（143）依诺肝素（依诺肝素（146）RRR=28%各组之间的出血危险性无差异各组之间的出血危险性无差异051015安慰剂依诺肝素20 mg依诺肝素40 mg注射部位血肿轻度出血严重出血NS患者比例 (%)n=27(7.5%)n=4(1.1%)n=4(1.1%)n=40(11.4%)n=39

29、(10.8%)n=5(1.4%)n=6(1.7%)n=1(0.3%)治疗期间依诺肝素与安慰剂相比，并未显著增加出血和治疗期间依诺肝素与安慰剂相比，并未显著增加出血和其他不良事件的发生率其他不良事件的发生率N Engl J Med 1999;341:793-800权威共识权威共识低分子肝素是不同的低分子肝素是不同的美国药品与食品管理局（FDA）1 “FDA提醒医生和其他卫生专业人员关于提醒医生和其他卫生专业人员关于LMWH应用的要点，某一特应用的要点，某一特定定LMWH不能与其他不能与其他LMWH互换互换”美国胸内科医师学会（ACCP）2 “LMWH是通过不同的方法解聚而成，因此，在一定程度上他

30、们的药代动力是通过不同的方法解聚而成，因此，在一定程度上他们的药代动力学特性和抗凝活性存在差异，并且在临床应用时不可相互替代学特性和抗凝活性存在差异，并且在临床应用时不可相互替代”国际血管医学联盟2006专家共识（ICS）3 “目前欧洲和北美的管理机构认为：不同的目前欧洲和北美的管理机构认为：不同的LMWH是不同的药物制剂。是不同的药物制剂。LMWH各自特定的适应证需要通过临床的确认各自特定的适应证需要通过临床的确认对这些药物进行治疗互换对这些药物进行治疗互换是不合适的是不合适的”世界卫生组织（WHO）4 “本机构认为本机构认为所有的所有的LMWHs在许多方面的确是不同的，包括在许多方面的确是

31、不同的，包括：分子量、生化特性、抗：分子量、生化特性、抗Xa:IIa比等比等 ”1.The UAS Food and Drug Administration(FDA) alert. JAMA, 1993;270:1672.2.Hirsh J, et al. Chest. 2004, 126: 188-203.3.Nicolaides AN, et al. Int Angiol, 2006, 25: 101-61.4.WHO Working Group on Biological Standardization of Unfractionated Heparin,WHO Headquarters

32、, Geneva, Switzerland, 7-8 Sep, 1999.低分子肝素 制备方法 依诺肝素 苄基化后进行碱解聚 那曲肝素 亚硝酸解聚法 达肝素 亚硝酸解聚法 + Ultimol提纯 依诺肝素生产工艺精良，减少杂质含量亚硝酸解聚法: 亚硝酸浓度过低时肝素的解聚不够充分 不能得到符合标准的LMWH 且易残留致癌亚硝酸化合物 欧洲药典：依诺肝素抗欧洲药典：依诺肝素抗Xa/IIaXa/IIa比值最高比值最高4.14.1 抗凝活性最高抗凝活性最高, ,出血风险小出血风险小版权属于赛诺菲安万特公司，仅供内部培训版权属于赛诺菲安万特公司，仅供内部培训 依诺肝素达峰时间最短抗凝起效最快 依诺肝素

33、抗Xa活性存留时间最长 抗凝作用维持时间最长版权属于赛诺菲安万特公司，仅供内部培训版权属于赛诺菲安万特公司，仅供内部培训 药代动力学研究证明：依诺肝素是最好的低分子肝素药代动力学研究证明：依诺肝素是最好的低分子肝素 依诺肝素抗Xa/抗IIa比值最高4:1抗凝效果好，出血风险小 药代动力学特点 达峰时间最短依诺肝素抗凝起效快 半衰期最长依诺肝素抗凝作用持续时间长 生物利用度最高依诺肝素抗凝作用强平均分子量（平均分子量（D）半衰期（半衰期（m）达最大抗达最大抗Xa活性时间（活性时间（h）*依诺肝素依诺肝素4 1702752.35那屈肝素那屈肝素4 4702013.622.822286 100达肝素

34、达肝素Cohen M, et al. Circulation. 2000;102:-826.; Cohen M, et al. J Thromb Thrombolysis.2000; 10:241-246.; Simoons ML, et al.Eur Heart J. 2001 ; 22 :13.; Montalescot G, et al. N Eng J Med 2006;355(10):1006-17.; The FRAXIS study group. Eur Heart J 1999; 20:1553-62. ; Sherman DG, et al. Lancet 2007;369:

35、1347-55. ; The SYNERGY Trial Investigators. JAMA 2004;292:45-54依诺肝素依诺肝素 最充分的循证证据最充分的循证证据抗凝领域超过抗凝领域超过1010年的循证医学证据年的循证医学证据*只有克赛只有克赛在中国拥有内科病人在中国拥有内科病人VTE预防和伴肺栓塞预防和伴肺栓塞DVT治疗的适应症治疗的适应症*2007年年5月美国月美国FDA基于一项里程碑研究基于一项里程碑研究ExTRACT-TIMI25研究结果批准克赛研究结果批准克赛用于急性用于急性ST段抬高型心梗（段抬高型心梗（STEMI）的适应症）的适应症依诺肝素是目前中国批准的适应症依诺

36、肝素是目前中国批准的适应症最多最多的的LMWH LMWH 目前目前唯一唯一拥有拥有PEPE适应症的适应症的LMWHLMWH生生 产产 商商中中 国国 批批 准准 的的 适适 应应 症症V VT TE E预预 防防D DV VT T治治 疗疗适适 应应 症症N NS ST TE EA AC CS S内内 科科外外 科科无无 P PE E合合 并并 P PE E血血 透透克克 赛赛( (依依 诺诺 肝肝 素素 ) )赛赛 诺诺 菲菲 - -安安 万万 特特+ + + +速速 碧碧 林林（ 那那 屈屈 肝肝 素素 ）葛葛 兰兰 素素 史史 克克+ + +法法 安安 明明（ 达达 肝肝 素素 ）辉辉 瑞瑞+ + + 依诺肝素拥有以下特征独特的指纹结构，无法仿制良好的药理学特性最充分的循证医学证据最广泛的适应症Chest 2008;133;381-453骨科大手术患者出院后，推荐血栓预防时间可延骨科大手术患者出院后，推荐血栓预防时间可延长至长至35天。（天。（2 B）骨科大手术患者，住院期间推荐使用抗凝药物与骨科大手术患者，住院期间推荐使用抗凝药物与间断充气加压装置的联合预防。（间断充气加压装置的联合预防。（2