聚天冬氨酸衍生物的研究进展及其在药物控释和组织工程领域中的应用

1、聚天冬氨酸衍生物的研究进展及其在药物控释和组织工程领域中的应用综述专论化工科技,2011,19(2):6469SCIENCE&TECHNoI0(3YINCHEM1CALINDUSTRY聚天冬氨酸衍生物的研究进展及其在药物控释和组织工程领域中的应用*孙莺,吴若峰(上海大学材料学院,上海201800)摘要:聚天冬氨酸衍生物是一种具有良好生物相容性,生物降解性的新材料.作者综述了聚天冬氨酸衍生物的研究进展,介绍了共聚法,一般开环法,开环交联法制备聚天冬氨酸衍生物,以及近几年聚天冬氨酸衍生物作为共价大分子复合体,胶束药物栽体,水凝胶药物载体在药物控释方面的研究进展,及其在组织工程支架上

2、的应用.关键词:聚天冬氨酸衍生物;药物控释;组织工程中图分类号:O63文献标识码:A文章编号:100805l1(2011)02006406聚氨基酸如聚谷氨酸,聚天冬氨酸,聚赖氨酸等,具有类似蛋白质的酰胺键结构,是一种生物可降解材料,具有良好的生物相容性,无毒性,易被生物体吸收等优点,故在药物控制释放体系,组织工程等领域有着广泛的应用llj.在这些聚氨基酸中,聚天冬氨酸成为该领域的研究热点.聚天冬氨酸及其衍生物是一大类有着众多用途的可降解高分子材料,其合成路线短,操作简单,产物收率高,生物相容性好,具有较好的亲水性,易于同其它化合物进行修饰反应,一些药物与其羧酸形成酰胺基团而被键合到聚天冬氨酸分

3、子链上,形成大分子药物,聚天冬氨酸在药物控制释放领域得到广泛的应用57.将天冬氨酸与a一羟基酸(乳酸,羟基乙酸)进行共聚反应,使共聚物侧基上带有活性基团,克服了聚乳酸,聚羟基乙酸主链无活性基团的不足,可用作组织工程支架材料j.1聚天冬氨酸衍生物的制备1.1共聚法通过共聚方法可以在聚天冬氨酸的分子链上引入具有一定功能的官能团,从而改善其性能.收稿日期-20101222作者简介:孙莺(1982),女,上海人,上海大学助理实验师,主要从事新型高分子的合成与研究.*2009年上海高校选拔培养优秀青年教师专项基金楼伟建等lg将L天冬氨酸与氨基乙酸研细混合,加入质量分数85的磷酸,在旋转蒸发仪上加热至16

4、0,真空减压到3200Pa,反应4h,趁热加N,N一二甲基甲酰胺(DMF),使固体充分溶解,在沉淀剂中析出,过滤,制得天冬氨酸一氨基乙酸共聚物.用pH=7.4的磷酸缓冲液,胰蛋白酶缓冲液及P珈肝代谢酶对共聚材料进行体外降解实验.结果表明,该系列材料在体外有一定的降解性.Shinoda等l1o将I天冬氨酸和丙交酯混合,通氮去氧,加热至180.C,氮气氛围,搅拌反应2.5h后,减压至400Pa,反应3h,温度降至160,继续反应21h,冷却加入DMF中,过滤,滤液在pH=5.8的蒸馏水中沉淀,烘干,得到聚(丁二酰胺一CO乳酸)(PAL),PAL在NaOH中水解,得到PALNa.聚(天冬氨酸一co-

5、%酸),随着天冬氨酸的含量增加,共聚物的热失重速率加快,随着乳酸含量的增加,共聚物的降解速率增加.Jiang等ll将I,天冬氨酸和赖氨酸混合,加入质量分数85的磷酸,室温搅拌15min,加热至160,减压(667Pa)反应3.5h,反应物在蒸馏水中溶解,过滤,滤液用NaOH调pH到1O,无水乙醇沉淀,过滤,烘干,制备得到聚(天冬氨酸一CO一赖氨酸).除了与氨基酸共聚外,天冬氨酸还可以与聚乙二醇形成嵌段共聚物.Kataoka等对聚天冬氨笫2期孙博,等.柴人冬氮峻衔物的研究逃腮及其药物控释和组织程领域tl自q应fJ?65?酸一聚乙二醇嵌段共聚物(PASPPEG)进行了许多研究,他们由甲氧基一氨基聚

6、乙二醇引发NCA聚合,制备PASPPEG嵌段共聚物aE12,13,制备过程见图1.won等由苄氧羰基一I,天冬氨酸酐在酸I生催化剂下与PEG预聚,再进一步缩聚,制备了一种可生物降解的含侧基的PASPPEG共聚物b,且在真空160反应1h,所得预聚体的平均分子量增加11倍,反应过程见图2.ooCOOBzHc,./-JPEG-PBLA/c.HcbzHN?.,/cooH融熔聚合图1PEGASP嵌段共聚物a的制备oCbz-HNSOCI2.HLJ预聚合.Cbz0.一.1.2开环法聚天冬氨酸制备过程中的中间体聚丁二酰胺(PSI)是一种活性很强的线性聚酰亚胺,开环法是在PSI中加入开环介质,使其开环,例如P

7、SI可以很容易地被氨基开环,在聚天冬氨酸分子链上引入多种官能团,使其应用更为广泛.O成大明等E以二乙醇胺中的胺基开环PSI,制备聚(a,fl-N-(2一二羟乙基)一DL-5冬酰胺)(PDHEA),反应式见图3,并将乙酰水杨酸(ASA)键合到PDHEA上,研究了不同分子量的复合体对载药率及药物缓释性能的影响.oN(cH2cH2oH)2H+NH尺.人CON(CH2CHz/OH)2HPDHEAcooH图3PDHEA的制备Kang等口.分别将PSI和十八胺溶于DMF中,混合搅拌,加热至70,反应24h,并与NaOH中,室温水解3h,制备得到了聚(天冬氨酸一十八胺),并研究其在水溶液中的自聚合现象.曾灿

8、等¨1用甲氧基单末端氨基聚乙二醇(PEG-NH)与PSI反应,制备得到聚(天冬氨酸一g聚乙二醇),将此与抗癌药物阿霉素(ADR)反应.接枝共聚物对ADR的包封率最高可达29.7,载药率可达12.7,而且载药后形成的纳米粒子表现出较好的肿瘤抑制性.1.3交联法交联是制备聚天冬氨酸水凝胶最常用的方一一?66?第l9卷法.Giammona等l用肼对PSI进行改性生成聚天冬酰肼(PAHy),然后用交联剂乙二醇二缩水甘油醚(EGDGE)的乙醇溶液逐滴加入PAHy的磷酸缓冲溶液中,25搅拌30min,6O反应20h,制备得到PAHyEGDGE水凝胶.吴军等l】9l以天冬氨酸为原料,合成PSI,采

9、用氨基封端的聚乙二醇作为交联剂,制备出聚天冬酰胺水凝胶,研究了PS1分子量及交联剂分子量和用量对水凝胶溶胀性能的影响,并以甲硝唑为药物模型,研究聚天冬氨酸水凝胶在37,pH一4.6的介质下的药物控制释放性能.郭锦棠等_2._采用两步交联法,首先用赖氨酸作为内交联剂对PSI进行开环反应,以侧基的形式引入聚合物链中,然后用戊二醛为表面交联剂进行交联反应,从而形成水凝胶.研究了反应温度,反应时问,赖氨酸及戊二醛用量对水凝胶溶胀性能的影响及水凝胶对pH的敏感性能.2聚天冬氨酸衍生物在药物控释和组织工程上的应用2.1聚天冬氨酸衍生物在药物控释的应用21.1大分子药物复合体由于天冬氨酸具有多个官能团,所以

10、无论均聚还是共聚,都保留着部分活性基团,因此将所需键合的药物经化学方法处理后,可与聚天冬氨酸衍生物以共价键的方式结合制得高分子载体药物.Giammona等2ll以水合肼开环PSI制备了聚天冬酰肼,用水溶性碳亚胺(EDC)将抗菌药Ofloxation键合到PAHy上,制得PAHyOfloxation.动物体内降解实验结果表明PAHylOfloxation复合物无毒性,无免疫反应.他们还研究了大分子药物复合体PHEAE聚(a,N羟乙基一D,I,天冬酰胺)-Ketoprofen,PHEANaproxen,PHEA-Diflunisalu在pH值为5.5和7.4时的水解情况,发现酯酶可以使药物分子和聚

11、合物之间的酯键断裂,药物缓慢地从复合体中释放出来.陈汐敏等Is5以l天冬氨酸和谷氨酸制备了天冬氨酸一谷氨酸共聚物一甲硝唑(PAMTI)纳米粒子,对其化学结构,微观形貌和粒径进行了表征,研究了PAG-MTI纳米粒子的载药量及体外释放性能.结果表明,合成的PAG-MTI纳米粒子为球形,平均粒径198.9nm,载药量可达l2,体外释放实验表明,由于甲硝唑是以共价键一酯键的方式结合在高聚物分子的主链上,故PACT-MTI的释药速率明显延缓,释放1h与24h,累积释放百分比分别为12.19和47.51.王成运等2将I,天冬氨酸在Ho/三乙胺混合溶剂中直接均相开环聚PSI,合成a,p-聚N一2(丁二酸基)

12、一I,天冬酰胺(PSAA).以PSAA和PASP为载体,与顺式二氯二氨合铂()(CDDP)络合,合成了PSAACDDP和PASPCDDP大分子药物.载体PSAA和PASP对Be17402肝癌细胞的毒性均低于同浓度的聚赖氨酸,PSAA-CDDP的水溶性良好,载药量达到了14.6,其药物控制释放性能较好,在50h内可以达到缓慢匀速的释放.21.2胶束药物载体两亲性聚合物在水中会自发形成核一壳聚合物胶束,具有适当的大小和结构,其中亲水片段构成胶束的外壳,疏水片段聚集成核,许多不易进行键合反应的疏水性药物可通过物理包埋的方式进入胶束内核,既有效提高药物的水溶性及机体利用率,且能部分阻止药物的降解.Ta

13、o等将聚(,#-N一羟乙基D,L一天冬酰胺)(PHEA)和乙交酯在无溶剂,无催化剂的情况下,反应制备两亲性接枝共聚物聚EN一(2一羟乙基)一I,天冬酰胺g一聚乙交酯(PHEAgPGA),PHEA是亲水端,PGA是疏水端,共聚物中PGA疏水片段含量越高,玻璃化转变温度越高,降解速率越缓慢.PHEAgPGA一1PHEA中(-OH):(乙交酯)一50:5O由于亲水片段含量高,可以通过直接溶解法制备聚胶束纳米粒子,平均粒径为49nm,PHEAgPGA-2EPHEA中(OH):(乙交酯)一20:8o通过透析法制备得到粒径为113nm的聚胶束纳米粒子.聚胶束纳米粒子的体外药物释放研究表明,PHEA_g_P

14、GA胶束纳米粒子药物对强的松具有一定的载药能力,PHEAgPGA一1的载药量为1.3%,PHEAgPGA一2的载药量为2.4,由于PHEAgPGA-2比PHEA-gPGA-1的粒子尺寸大且疏水片段含量高,所以PHEA-g-PGA2的药物释放速率比较慢.Tao等还研究PHEAgPLLA聚EN一(2一羟乙基)一I天冬酰胺一g一聚乳酸两亲性聚胶束纳米粒子对N3一邻甲苯甲酰基一氟脲嘧啶(TFu)的药物释放性能2引.2孙,等.求人冬胺,f物的研究进展及药物控扦干¨【领域t的tl?67?赵军等以I天冬氨酸为原料,利用酸催化聚合成PSI,再经与含有伯氨基的亲水化合物和疏水化合物开环反应,得到新型接

15、枝聚天冬氨酸(苄基聚乙二醇一g聚天冬氨酸).采用透析法制备的聚合物胶束平均粒径113.6nrn,符合载药胶束的要求;研究结果表明,两亲性接枝聚天冬氨酸胶束对抗癌药物甲氨喋呤具有一定的载药能力,载药量可达到1O.25,其体外释药曲线符合FickII扩散动力学模型.刘晓英等l3()通过甲氧基单末端氨基聚乙二醇开环PSI,再进一步碱解和胺解制备了两种带异种电荷的PASP衍生物PASPgPEG和PDEAgPEG(聚乙二胺基天冬酰胺g一聚乙二醇),两种聚天冬氨酸衍生物在磷酸缓冲液中形成了以PEG为壳,聚天冬氨酸复合物为核的聚离子胶束.该聚胶束的平均粒径为70nm,且粒径分布较窄,但体系的稳定性受溶液pH

16、和盐离子强度影响很大;刘晓英等用戊二醛交联该离子胶束核内部的胺,有效的提高了稳定性,即使在高pH值和高盐溶液浓度下,交联的聚离子胶束也能稳定存在,并保持较长时间不解离,为进一步应用于负载生物蛋白和带碱性药物奠定了基础.213水凝胶药物载体水凝胶是一种具有三维网络结构的新型高分子材料,水凝胶在水中溶胀并能保持大量水,吸水后具有生物材料”软而湿”等特点,并且对外界的条件刺激能产生相应的体积形变,使其成为设计各种仿生材料(如眼球的晶状体,人造脏器以及人造皮肤等),药物控制释放体系等的优选材料.在种类众多的水凝胶中,智能性水凝胶,可生物降解的水凝胶是当前研究的热点.丁跃芹等3制备了聚天冬氨酸交联温敏性

17、水凝胶,选用牛血清蛋白(BSA)和5一氟尿嘧啶(5Fu)作为模型药物,采用包埋法制备载药水凝胶,研究了水凝胶的载药和释放性能.水凝胶对BSA和5-Fu的包埋率均大于98,BSA的体外释放实验表明,凝胶中丙烯酸含量越高,BSA的释放速率越低,交联剂用量对BSA的释放速率影响不明显;5-Fu的体外释放实验表明,37时,5一Fu的释放速率是随着丙烯酸含量的增加而减少的,25时,5Fu的释放速率是随着丙烯酸含量的增加而增加的.Cao等l=.制备了一种新颖的聚天冬氨酸一乙基纤维素互穿凝胶(PASPEC),该凝胶具有良好的亲水性和pH敏感,PASPEC互穿凝胶溶胀性随着pH值的增加而增加.比较PASP凝胶

18、和PASP_EC互穿凝胶的溶胀性能和降解性能,实验表明,两种凝胶都具有良好的生物降解性,PASPEC互穿凝胶由于EC的加入,疏水作用阻碍了水分子充分浸润凝胶网路,减缓了凝胶的降解.以萘普生钠为模型药物研究了凝胶释药动力学,PASP凝胶和PASPEC互穿凝胶在模拟胃液(pH一1.05)中萘普生10h的释放率分别为56和2.8,在模拟肠液(pH一6.8)中10h的释放率分别为93.3和46.3,PASPEC互穿凝胶由于其pH敏感性和EC疏水作用下,使得萘普生钠的释放速率减缓了,这种释放规律也说明该互穿凝胶有望作为口服药物的载药材料.MichiakiKumagai等.副用聚乙二醇一天冬氨酸嵌段共聚物

19、(PEG-PASP)包覆氧化铁纳米粒制成了一种新颖的磁响应显影药剂应用于癌变组织的造像.纳米凝胶微粒平均粒径为70nm,粒径分布很窄.嵌段共聚物中PASP的羧酸基团与微粒表面铁离子通过螯合作用,使PEG-PASP紧密结合在氧化铁纳米粒子表面,该微粒表现出良好的生物相容性和稳定性.将微粒注射进移植有肿瘤的小鼠体内,核磁共振成像发现凝胶微粒富集在癌变组织处,说明这种嵌段共聚物包覆氧化铁微粒有望成为新型的肿瘤靶向显影剂.2.2聚天冬氨酸衍生物在组织工程支架的应用理想的骨组织工程支架材料不仅要求具有优良的理化性能,而且必须具有良好的生物相容性.除了达到生物材料的一般要求,如:无毒,不致癌,不致畸等之外

20、,还要有利于种子细胞的粘附,增殖,甚至调控种子细胞的分化,激活细胞内特异性基因表达以及细胞内信号的传导.郝杰等_34通过本体开环共聚方法合成了聚丙交酯/乙交酯/天冬氨酸一聚乙二醇(PIGAEAsPPEG)多元共聚物并检测其细胞相容性,为骨组织工程生物材料的研制和改进提供实验依据,并以PIGA作对比,分别复合骨髓基质细胞(BMsCs)进行体外培养,通过相差显微镜和扫描电镜观察,BMSCs在PIGA一ASPPEG表面的黏附,扩展和增殖情况均优于PIGA.PIGAEASpPE(3具有良好的细胞相容性,有望成为骨髓基质细胞的载体应用于骨组织工程.郝杰?68?化工科技第19卷等l3Il_还对此多元共聚物

21、进行了过敏实验,急性全身毒性实验和植人实验,实验结果表明该材料中不存在致生物体过敏的低分子物质,且没有明显的急性全身毒性反应,植入实验表明,实验动物伤口均一期愈合,8周内组织反应较轻,未见大量炎性细胞,吞噬细胞和巨细胞反应,8周时该材料大部分降解,由肌肉组织充填,因此,PIGA一ASPPEG有望成为一种新的骨组织工程支架材料.KaralYilmaz等将I一天冬氨酸引入到聚乳酸一聚乙二醇一聚乳酸三嵌段共聚物中,制备了聚乳酸一聚乙二醇聚天冬氨酸共聚物(PILAPEO-PASP),I一天冬氨酸片段的引入,可提高共聚物的生物相容性.示差扫描量热(DSC)和环境扫描(ESEM)电镜结果显示PLLA_PE

22、()IPASP具有结晶性,但其表面结构呈脆性,KaralYilmaz等将高分子量聚(I,乳酸乙醇酸)共聚物PLGA(85/15)-qPLIAPE&PASP共聚物进行混合,改善其表面脆性,并对混合高聚物进行了小白鼠纤维细胞的体外固定和成长实验ESEM结果表明(PIIA/PEO/PAsp)与PIGA混合物断面部分呈现高度多孑L结构,(PIIA/PEO/PAsp)/PLGA接种细胞72h后有非常大数量的细胞附着于混合物结构孔隙的表面上,PLGA(85/15)共聚物和(PILA/PEO/PAsp)/PIGA混合物都能与大量的细胞附着和繁殖,且细胞在(PLLA/PEO/PAsp)/PLG

23、A混合物上的生长细胞要比PIGA的多.3结束语聚天冬氨酸衍生物是一类环境友好型和可生物降解性的高分子材料,具有良好的生物相容性和亲水性,易于同其它化合物反应进行修饰,通过寻求新的改性手段,聚天冬氨酸衍生物在药物控释体系,组织工程等领域将会有更广泛的应用前景.参考文献1E23AfsanehLavasanifar,JohnSamuel,GlenSKwon.Poly(ethyleneoxide)blockpoly(aminoacid)micellesfordrugdeliveryJ.AdvancedDrugDeliveryReviews,2002,54(2):169190.Kensuke0sada,

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