第八章 化学物质与核酸相互作用

1、第八章第八章化学物质与核酸的化学物质与核酸的相互作用相互作用核核酸酸重要的生重要的生命物质基命物质基础，对生础，对生物的生长物的生长发育和繁发育和繁殖等有重殖等有重要作用。要作用。化化学学物物质质与与核核酸酸相相互互作作用用破坏其模板作用破坏其模板作用使核酸链断裂，使核酸链断裂，影响基因调控。影响基因调控。影响表达功能。影响表达功能。研究核酸的结构和功能研究核酸的结构和功能抗肿瘤、病毒药物机制抗肿瘤、病毒药物机制癌变机理和预警标示物癌变机理和预警标示物作作用用的的效效果果生生物物探探针针相互作用的亲和力相互作用的亲和力及键合选择性及键合选择性作用模式及其作用模式及其生物活性之间的关系生物活性之

2、间的关系研研究究内内容容化化学学物物质质的的类类型型各类核酸探针各类核酸探针药物药物诱变剂和致癌物诱变剂和致癌物荧光探针、电化学荧光探针、电化学探针等，如：吖啶、探针等，如：吖啶、吩噻嗪、喹啉类分子、吩噻嗪、喹啉类分子、金属卟啉类分子等。金属卟啉类分子等。抗肿瘤、抗病毒的抗肿瘤、抗病毒的药物，如药物，如: :顺铂、阿顺铂、阿霉素等。霉素等。多环芳烃类分子，多环芳烃类分子，如如: :苯并芘等。苯并芘等。第一节第一节 化合物致突变作用化合物致突变作用 n基因一般认为是稳定的，但其稳定性也不是绝对的，基因一般认为是稳定的，但其稳定性也不是绝对的， DNADNA结构的改变将导致相应蛋白质一级结构（氨基

3、结构的改变将导致相应蛋白质一级结构（氨基酸顺序）的变化，从而引起生物特征或性状发生变酸顺序）的变化，从而引起生物特征或性状发生变异。所以，一切生物的变异和进化都可以认为是由异。所以，一切生物的变异和进化都可以认为是由于于DNADNA结构的改变而引起蛋白质组成和性质变化的结构的改变而引起蛋白质组成和性质变化的结果。生物体内的基因（结果。生物体内的基因（DNADNA）在许多物理、化学、）在许多物理、化学、生物等因素的影响下也会发生变化。生物等因素的影响下也会发生变化。 nDNADNA核苷酸顺序或数目发生改变常常是核苷酸顺序或数目发生改变常常是DNADNA在复制过在复制过程中出现错误产生的。由于程中

4、出现错误产生的。由于DNADNA是具有复制功能的是具有复制功能的分子，一旦分子，一旦DNADNA碱基顺序出错，它就会通过复制机碱基顺序出错，它就会通过复制机制遗传下去。由于制遗传下去。由于DNADNA碱基顺序的改变引起生物遗碱基顺序的改变引起生物遗传性状显著变化的现象，称为基因传性状显著变化的现象，称为基因“突变突变”。 一、基因突变的类型一、基因突变的类型单碱基改变单碱基改变大段损伤大段损伤插入插入重复重复缺失缺失化学本质化学本质移码移码碱基置换碱基置换移位移位突变的结果突变的结果 1 1，碱基置换，碱基置换 n碱基置换是某一碱基碱基置换是某一碱基配对性能改变或脱落配对性能改变或脱落而引起的

5、突变。此时而引起的突变。此时首先在首先在DNADNA复制时会使复制时会使互补链的相应位点配互补链的相应位点配上一个错误的碱基，上一个错误的碱基，即发生错误配对。即发生错误配对。n这一错误配上的碱基这一错误配上的碱基在下一次在下一次DNADNA复制时却复制时却能按正常规律配对，能按正常规律配对，于是一对错误的碱基于是一对错误的碱基置换了原来的碱基对，置换了原来的碱基对，最终产生碱基对置换最终产生碱基对置换或简称碱基置换。或简称碱基置换。 n原来的嘌呤被另一原来的嘌呤被另一种嘌呤置换，或原种嘌呤置换，或原来的嘧啶被另一种来的嘧啶被另一种嘧啶置换，都称为嘧啶置换，都称为转换；转换；n原来的的嘌呤被任

6、原来的的嘌呤被任一种嘧啶置换，或一种嘧啶置换，或与此相反，原来的与此相反，原来的嘧啶被任一种嘌呤嘧啶被任一种嘌呤置换，都称为颠换置换，都称为颠换。n无论是转换还是颠换都只涉及一对碱基，无论是转换还是颠换都只涉及一对碱基，是名符其实的点突变，其结果可造成一是名符其实的点突变，其结果可造成一个三联体密码子的改变；此时可能出现个三联体密码子的改变；此时可能出现同义密码、错义密码或终止密码。同义密码、错义密码或终止密码。n由于错义密码所编码的氨基酸不同，于由于错义密码所编码的氨基酸不同，于是基因表达产物的蛋白质有可能受到某是基因表达产物的蛋白质有可能受到某种影响，终止密码可使所编码的蛋白质种影响，终止

7、密码可使所编码的蛋白质肽链缩短。肽链缩短。2 2，移码，移码 n移码是移码是DNADNA中增加或减少了一对或几对不等于中增加或减少了一对或几对不等于3 3的倍数的碱基对所造成的突变。的倍数的碱基对所造成的突变。n由于碱基序列所形成的一系列三联体密码子相由于碱基序列所形成的一系列三联体密码子相互间并无标点符号，于是从受损位点开始密码互间并无标点符号，于是从受损位点开始密码子的阅读框架完全改变，故称移码。子的阅读框架完全改变，故称移码。n其结果是从原始损伤的密码子开始一直到信息其结果是从原始损伤的密码子开始一直到信息末端的氨基酸序列完全改变；也可能使读码框末端的氨基酸序列完全改变；也可能使读码框架

8、改变其中某一点形成无义密码，于是产生一架改变其中某一点形成无义密码，于是产生一个无功能的肽链片段，移码较易成为致死性突个无功能的肽链片段，移码较易成为致死性突变。变。 n如：少了或多了一对或几对碱基如：少了或多了一对或几对碱基. .3,3,大段损伤大段损伤 n大段损伤是大段损伤是DNADNA链大段缺失或插入。这种损伤有时可链大段缺失或插入。这种损伤有时可跨越两个或数个基因，涉及数以千计的核苷酸。跨越两个或数个基因，涉及数以千计的核苷酸。 n缺失的片段远远小于光学显微镜可观察到的染色体缺缺失的片段远远小于光学显微镜可观察到的染色体缺失，故称小缺失。失，故称小缺失。n它往往是它往往是DNADNA断

9、裂的结果，有时在减数分裂过程中发断裂的结果，有时在减数分裂过程中发生错误联合和不等交换也可造成小缺失。小缺失通常生错误联合和不等交换也可造成小缺失。小缺失通常可引起突变。可引起突变。n小缺失游离出来的小缺失游离出来的DNADNA片段可整合到另一染色体某一片段可整合到另一染色体某一位置而形成插入。每次整合都可发生突变。小缺失的位置而形成插入。每次整合都可发生突变。小缺失的片段也可倒转后仍插入原来位置而造成基因重排。片段也可倒转后仍插入原来位置而造成基因重排。二、二、化学诱变剂及其作用原理化学诱变剂及其作用原理 n能够提高生物体突变频率的物质即为诱变能够提高生物体突变频率的物质即为诱变剂。大多数诱

10、变剂在诱发生物体发生突变剂。大多数诱变剂在诱发生物体发生突变的同时造成生物体的大量死亡。的同时造成生物体的大量死亡。n诱变剂的作用原理很多，目前使用的诱变诱变剂的作用原理很多，目前使用的诱变剂基本上可分为物理诱变因子、化学诱变剂基本上可分为物理诱变因子、化学诱变剂和生物诱变因子三大类。剂和生物诱变因子三大类。n下表列出了一些常用的化学诱变剂类型、下表列出了一些常用的化学诱变剂类型、性质、作用机制和主要生物学效应。性质、作用机制和主要生物学效应。 部分常用化学诱变剂的类型及作用部分常用化学诱变剂的类型及作用 名称名称性质性质作用机制作用机制主要生物学效应主要生物学效应亚硝酸（亚硝酸（HNOHNO

11、2 2）脱 氨 基 诱 变脱 氨 基 诱 变剂剂碱基脱氨基作碱基脱氨基作用用DNADNA交联；交联；碱基缺失；碱基缺失；碱基对的转换碱基对的转换5-5-氟尿嘧啶（氟尿嘧啶（5-FU5-FU）5-5-溴尿嘧啶（溴尿嘧啶（5-BU5-BU）碱基类似物碱基类似物代替正常碱基代替正常碱基掺入到掺入到DNADNA分分子中子中碱基对转换碱基对转换吖啶黄、吖啶橙吖啶黄、吖啶橙移码诱变剂移码诱变剂插入碱基对之插入碱基对之间间碱基排列产生码碱基排列产生码组移动组移动氮介氮介(NM)(NM)、乙烯亚胺乙烯亚胺(EI)(EI)、硫酸二、硫酸二乙酯乙酯(DES)(DES)、甲基磺酸、甲基磺酸乙酯乙酯(EMS)(EMS

12、)、亚硝基胍、亚硝基胍(NTG)(NTG)、亚硝基甲基脲、亚硝基甲基脲(NMU)(NMU)烷 化 剂 （ 双烷 化 剂 （ 双功能）功能）烷 化 剂 （ 单烷 化 剂 （ 单功能）功能）碱基烷基化作碱基烷基化作用用DNADNA交联；交联；碱基缺失；碱基缺失；引起染色体畸变引起染色体畸变碱基对的转换或碱基对的转换或颠换颠换1 1，烷化剂类，烷化剂类 n烷化剂类化合物是能与一个或几个核酸碱基起化烷化剂类化合物是能与一个或几个核酸碱基起化学反应，从而引起学反应，从而引起DNADNA复制时碱基配对的转换而发复制时碱基配对的转换而发生遗传变异的化学物质。这是一类在微生物诱变生遗传变异的化学物质。这是一类

13、在微生物诱变育种中普通使用的化学诱变剂。育种中普通使用的化学诱变剂。 n烷化剂类诱变剂诱发突变的原理是由于这些诱变烷化剂类诱变剂诱发突变的原理是由于这些诱变剂分子中有一个或多个活性烷基，它们能够转移剂分子中有一个或多个活性烷基，它们能够转移到到DNADNA分子中电子云密度极高的化点上去置换氢原分子中电子云密度极高的化点上去置换氢原子进行烷化反应。如在子进行烷化反应。如在DNADNA分子中最可能的烷化位分子中最可能的烷化位点似乎是鸟嘌呤的点似乎是鸟嘌呤的N-7N-7、N-3N-3位、腺嘌呤的位、腺嘌呤的N-3N-3位、位、胞嘧啶的胞嘧啶的N-3N-3位等。胸腺嘧啶不能发生烷化作用。位等。胸腺嘧啶

14、不能发生烷化作用。 SCH2CH2ClCH2CH2ClNCH2CH2ClCH2CH2ClHOCH2CH2OCH2CHCHCH2OCH3CH2SOOOCH3CH3SOOOCH3NHCH2CH2SOOCH3CH2OOCH2CH3CH3NNCH2CH2OCO硫芥子气氮芥环氧乙烷二环氧丁烷乙基磺酸甲酯甲基磺酸甲酯乙烯亚胺硫酸二乙酯-丙酸内酯重氮甲烷H3CNNOCOCH2CH3OCH3CH2NCH3CH2NOCH3NNOCNHNHNO2N-亚硝基-N-甲基烷尿二乙基亚硝胺N-甲基-N-硝基-N-亚硝基胍碱基环氮原子的烷基化反应碱基环氮原子的烷基化反应 n在一定条件下，碱基环上的氮原子可以发生烷基化反在一

15、定条件下，碱基环上的氮原子可以发生烷基化反应。应。n在同样条件下，在同样条件下，U U和和T T基本上不起反应。应用基本上不起反应。应用CHCH2 2N N2 2作为作为烷基化剂，则所有碱基都能发生上述反应。烷基化剂，则所有碱基都能发生上述反应。HNN+H2NOCH3NNRNNRN+NNH2CH3NN+NH2CH3NNRNNNH2N+NRCH3N+NRCH3HNNH2NON+NNH2ORCH3烷基化后的生物学效应烷基化后的生物学效应nDNADNA分子中的碱基烷基化后的生物学效应主分子中的碱基烷基化后的生物学效应主要是，鸟嘌呤的要是，鸟嘌呤的N-7N-7位烷化后，由于分子重位烷化后，由于分子重量

16、加大，使其与核糖的结合链容易发生水量加大，使其与核糖的结合链容易发生水解作用而脱落。解作用而脱落。n鸟嘌呤脱落形成缺口，在生物体自行修补鸟嘌呤脱落形成缺口，在生物体自行修补过程中容易产生错误而引起碱基对排列顺过程中容易产生错误而引起碱基对排列顺序的改变，引起遗传密码子的改变而产生序的改变，引起遗传密码子的改变而产生基因突变。基因突变。 nDNADNA分子中的鸟嘌呤是酮式结构与胞嘧啶正常分子中的鸟嘌呤是酮式结构与胞嘧啶正常配对。烷化后的鸟嘌呤常以烯醇式结构存在。配对。烷化后的鸟嘌呤常以烯醇式结构存在。烯醇式鸟嘌呤由于化学结构的对应关系不能与烯醇式鸟嘌呤由于化学结构的对应关系不能与胞嘧啶配对而与胸

17、腺嘧啶错误配对，便产生碱胞嘧啶配对而与胸腺嘧啶错误配对，便产生碱基对的转换。基对的转换。 NNOCH3OHPPPPPPNNNNNOHHHCH2CH2NHCH2CH2ClG ： Tn烷化鸟嘌呤的错误配对是烷化剂诱变的烷化鸟嘌呤的错误配对是烷化剂诱变的主要原因。脱嘌呤作用结果往往是致死主要原因。脱嘌呤作用结果往往是致死作用多于诱变作用。作用多于诱变作用。n此外其产生的生物学效应还有烷化后的此外其产生的生物学效应还有烷化后的烷基与另一链上的鸟嘌呤的烷基与另一链上的鸟嘌呤的N-7N-7位烷化而位烷化而产生产生DNADNA链间的交联。链间的交联。n烷化后的碱基由于烷化部分带上活性烷烷化后的碱基由于烷化部

18、分带上活性烷基所产生的重量造成碱基开环。基所产生的重量造成碱基开环。 2 2，碱基类似物诱变剂，碱基类似物诱变剂 n某些化学诱变剂是与天然碱基化学结构十某些化学诱变剂是与天然碱基化学结构十分接近的类似物，它能掺入到分接近的类似物，它能掺入到DNADNA分子中而分子中而引起遗传变异，即碱基类似物诱变剂。引起遗传变异，即碱基类似物诱变剂。n这类诱变剂包括这类诱变剂包括5-5-溴尿嘧啶溴尿嘧啶(5-BU)(5-BU)、5-5-氟氟尿嘧啶、尿嘧啶、5-5-氨基尿嘧啶、氨基尿嘧啶、6-6-氯胸腺嘧啶、氯胸腺嘧啶、2-2-氨基嘌呤、氨基嘌呤、6-6-氯嘌呤和氯嘌呤和8-8-氮鸟嘌呤等类氮鸟嘌呤等类似物。似

19、物。 n碱基类似物诱发基因突变是导致碱基对的转换，碱基类似物诱发基因突变是导致碱基对的转换，也可回复突变。也可回复突变。n如如5-5-溴尿嘧啶是胸腺嘧啶的结构类似物，它在生溴尿嘧啶是胸腺嘧啶的结构类似物，它在生物体内以烯醇式和酮式互变结构存在。物体内以烯醇式和酮式互变结构存在。n当当5-5-溴尿嘧啶以烯醇式状态存在时，它能与鸟嘌溴尿嘧啶以烯醇式状态存在时，它能与鸟嘌呤相配对，当以酮式状态存在时它能与腺嘌呤相呤相配对，当以酮式状态存在时它能与腺嘌呤相配对。配对。n因此，在机体缺乏胸腺嘧啶时，因此，在机体缺乏胸腺嘧啶时，5-5-溴尿嘧啶较容溴尿嘧啶较容易掺入到易掺入到DNADNA分子中去。在掺入过

20、程中，会出现两分子中去。在掺入过程中，会出现两种情况：种情况： (1)(1)掺掺入入错错误误 n如果如果5-5-溴尿嘧啶以烯醇式状态溴尿嘧啶以烯醇式状态“错误地错误地”掺掺入到入到DNADNA分子中正常的非互补碱基的相对位置分子中正常的非互补碱基的相对位置上时，则其相对位置上是鸟嘌呤而不是腺嘌上时，则其相对位置上是鸟嘌呤而不是腺嘌呤。呤。n在掺入后的第一次复制时，在掺入后的第一次复制时，5-5-溴尿嘧啶又以溴尿嘧啶又以酮式状态与腺嘌呤相配对，则在第二次复制酮式状态与腺嘌呤相配对，则在第二次复制以后就引起碱基对从以后就引起碱基对从G G：C C A A：T T的转换。的转换。 NNOBrRPOH

21、NNNNRPHNHHO 鸟嘌呤(G) 5-溴尿嘧啶(5-BU)(2)(2)复复制制错错误误 n当当5-5-溴尿嘧啶以酮式状态正确地掺入到溴尿嘧啶以酮式状态正确地掺入到正常互补碱基的相对位置上时，则正常互补碱基的相对位置上时，则5-5-溴溴尿嘧啶的相对化置上是腺嘌呤，在掺入尿嘧啶的相对化置上是腺嘌呤，在掺入后的第一次复制时，由于它变为烯醇式后的第一次复制时，由于它变为烯醇式状态而错误地与鸟嘌呤配对，则在第二状态而错误地与鸟嘌呤配对，则在第二次复制以后次复制以后5-5-溴尿嘧啶又引起碱基对从溴尿嘧啶又引起碱基对从A A：T TG G：C C转换。转换。 NNOOHBrRPNNNNNHHRP 腺嘌呤

22、(A) 5-溴尿嘧啶(5-BU)3 3，移码诱变剂，移码诱变剂 n有些大分子能以静电吸附形式嵌入有些大分子能以静电吸附形式嵌入DNADNA单链的碱基单链的碱基之间或之间或DNADNA双螺旋结构的相邻多核苷酸链之间，称双螺旋结构的相邻多核苷酸链之间，称嵌入剂。它们多数是多环的平面结构，特别是三嵌入剂。它们多数是多环的平面结构，特别是三环结构，其长度为环结构，其长度为0.68nm0.68nm，恰好是，恰好是DNADNA单链相邻碱单链相邻碱基距离的两倍。基距离的两倍。n如果嵌入到新合成的互补链上，就会使之缺少一如果嵌入到新合成的互补链上，就会使之缺少一个碱基，如果嵌入到模板链的两碱基之间就会使个碱基

23、，如果嵌入到模板链的两碱基之间就会使互补链插入一个多余的碱基。无论多或少互补链插入一个多余的碱基。无论多或少1 1个碱基个碱基都会造成移码。都会造成移码。n如表阿霉素在较低浓度如表阿霉素在较低浓度(50(50 g/ml)g/ml)作用作用30min30min，即，即可显示明显的嵌合效应且不可逆转。可显示明显的嵌合效应且不可逆转。吖啶类化合物吖啶类化合物n这类诱变剂包括吖啶黄、吖啶橙等吖啶类化合物。这类诱变剂包括吖啶黄、吖啶橙等吖啶类化合物。n吖啶类化合物插入吖啶类化合物插入DNADNA双螺旋的邻近碱基对之间使双螺旋的邻近碱基对之间使DNADNA链拉长，两个碱基对之间的距离由链拉长，两个碱基对之

24、间的距离由3.4A3.4A 增大到增大到6.8A6.8A ，同时由于吖啶类化合物的插入，造成，同时由于吖啶类化合物的插入，造成DNADNA链链上碱基的添加或缺失，这样在上碱基的添加或缺失，这样在DNADNA复制时，突变点复制时，突变点以下的碱基配对发生错误，引起所有遗传密码的转以下的碱基配对发生错误，引起所有遗传密码的转录、翻译错误而造成突变。录、翻译错误而造成突变。n这种由于遗传密码移动而产生的突变体称为码组错这种由于遗传密码移动而产生的突变体称为码组错位突变体。位突变体。 NH2NNH2NNH2前黄素前黄素 5-5-氨基吖啶氨基吖啶吖吖啶橙啶橙吖啶类化合物向吖啶类化合物向DNADNA链中间

25、插入的示意图链中间插入的示意图 4 4，脱氨基诱变剂，脱氨基诱变剂 n有些化学物可对碱基产生氧化作用，改变或破坏碱有些化学物可对碱基产生氧化作用，改变或破坏碱基的化学结构，有时引起链断裂。基的化学结构，有时引起链断裂。n例如，亚硝酸能使腺嘌呤和胞嘧啶发生氧化脱氨，例如，亚硝酸能使腺嘌呤和胞嘧啶发生氧化脱氨，分别变为次黄嘌呤和尿嘧啶；羟胺能使嘧啶分别变为次黄嘌呤和尿嘧啶；羟胺能使嘧啶C-6C-6位位的氨基变为羟氨基。这些改变都会造成转换型碱基的氨基变为羟氨基。这些改变都会造成转换型碱基置换。置换。亚硝酸亚硝酸n亚硝酸是常用的脱氨基诱变剂，其作用机理主要是脱亚硝酸是常用的脱氨基诱变剂，其作用机理主

26、要是脱去碱基分子中的氨基使腺嘌呤去碱基分子中的氨基使腺嘌呤(A)(A)脱去氨基变成次黄脱去氨基变成次黄嘌呤嘌呤(H)(H)、胞嘧啶、胞嘧啶(C)(C)变成尿嘧啶变成尿嘧啶(U)(U)，鸟嘌呤，鸟嘌呤(G)(G)变成变成黄嘌呤黄嘌呤(X)(X)。n胞嘧啶核苷在亚硝酸作用下，可以形成重氮盐，再转胞嘧啶核苷在亚硝酸作用下，可以形成重氮盐，再转变为尿嘧啶核苷。因此生物体内亚硝酸的存在有可能变为尿嘧啶核苷。因此生物体内亚硝酸的存在有可能改变改变DNADNA的碱基组成。的碱基组成。NNNH2ORHONONNN2+ORH2ONNOHORHNNOROAT AT HC HCGCGC的转换的转换 n腺嘌呤脱去氨基

27、变成次黄腺嘌呤脱去氨基变成次黄嘌呤后，其嘌呤后，其b b位位C C原子部分原子部分变为酮基不能按原来的配变为酮基不能按原来的配对原则与胸腺嘧啶对原则与胸腺嘧啶(T)(T)相联，相联，因为因为T T的的b b位位C C原子上也是酮原子上也是酮基，而只能与基，而只能与b b位位C C原子是原子是氨基的胞嘧啶氨基的胞嘧啶(C)(C)配对。配对。n同理，胞嘧啶脱去氨基转同理，胞嘧啶脱去氨基转变为尿嘧啶，不能与鸟嘌变为尿嘧啶，不能与鸟嘌呤配对，只能与腺嘌呤配呤配对，只能与腺嘌呤配对。便造成对。便造成ATATHCHCGCGC和和GCGCUAUATATA碱基对的转换，碱基对的转换，从而引起遗传信息的错误从而

28、引起遗传信息的错误而造成突变。而造成突变。NNNNHNHHPPP(A)NNOOCH3HPPP(T)NNNNHPPPO(H)NNOPPPNHH(C)NNNNHPPPONHH(G)NNOPPPNHH(C)四、化学致癌物质及其作用机制四、化学致癌物质及其作用机制 n癌症是严重危害人类健康的疾病之一，据医学专癌症是严重危害人类健康的疾病之一，据医学专家估计，各国的发病率均在家估计，各国的发病率均在1%1%以上，占死亡人数以上，占死亡人数的的12%12%15%15%。n人类癌症约有人类癌症约有80%80%90%90%是受环境因素影响而产生是受环境因素影响而产生的，其中化学致癌物是环境中的主要致癌因素，的

29、，其中化学致癌物是环境中的主要致癌因素，因此，深刻认识癌症产生的环境因素并进行有效因此，深刻认识癌症产生的环境因素并进行有效的防治就成了生命科学领域中的重大研究课题。的防治就成了生命科学领域中的重大研究课题。n化学致癌物化学致癌物(chemical earcinosen)(chemical earcinosen)使正常细胞使正常细胞转化为癌细胞称为致癌转化为癌细胞称为致癌(carcinogenesis)(carcinogenesis)。 化学致癌物化学致癌物n能引起癌症的化学物质称为化学致癌物。化学致能引起癌症的化学物质称为化学致癌物。化学致癌物可分为直接致癌物、间接致癌物和促癌物三癌物可分为

30、直接致癌物、间接致癌物和促癌物三大类。大类。n直接致癌物是指进入机体后不需经体内代谢转化，直接致癌物是指进入机体后不需经体内代谢转化，直接作用于细胞中的大分子化合物直接作用于细胞中的大分子化合物(RNA(RNA、DNADNA、蛋、蛋白质等白质等) )而引起癌症的物质，如某些烷化剂、亚硝而引起癌症的物质，如某些烷化剂、亚硝酰胺类物质。酰胺类物质。n间接致癌物是指在体内需经代谢活化才与大分子间接致癌物是指在体内需经代谢活化才与大分子化合物结合的致癌物，如多环芳烃类、亚硝胺类、化合物结合的致癌物，如多环芳烃类、亚硝胺类、芳香胺等。芳香胺等。n促癌物是指本身并不致癌，但当它与致癌物同时促癌物是指本身并

31、不致癌，但当它与致癌物同时作用时，能明显地强化致癌的一类物质，如巴豆作用时，能明显地强化致癌的一类物质，如巴豆油、丙酮、酚、氧化铁粉尘和咖啡因等。油、丙酮、酚、氧化铁粉尘和咖啡因等。n大多数化学致癌物属于间接致癌物。大多数化学致癌物属于间接致癌物。n体内活化作用主要靠脏脏中的微粒体混合功能体内活化作用主要靠脏脏中的微粒体混合功能氧化酶进行，使原来未经活化不具有致癌性的氧化酶进行，使原来未经活化不具有致癌性的化学物质化学物质-前致癌物变成近致癌物，最终变成前致癌物变成近致癌物，最终变成有活性的终致癌物，而与生物大分子化合物结有活性的终致癌物，而与生物大分子化合物结合，在远离作用部位引起癌肿。合，

32、在远离作用部位引起癌肿。n有机致癌物大致可分为多环芳烃类、芳香胺类、有机致癌物大致可分为多环芳烃类、芳香胺类、偶氮类、亚硝胺类及亚硝酰胺类、烷化剂类、偶氮类、亚硝胺类及亚硝酰胺类、烷化剂类、内酯类、性激素、霉菌毒素等等。其中内酯类、性激素、霉菌毒素等等。其中多环芳多环芳烃、亚硝胺及霉菌毒素烃、亚硝胺及霉菌毒素是环境中三类最普遍最是环境中三类最普遍最重要的致癌物。重要的致癌物。 1 1烷烷化化剂剂类类这类具有烷化作用的有机物分子，其中这类具有烷化作用的有机物分子，其中某些功能基团有致癌作用，素有某些功能基团有致癌作用，素有“化学化学射线射线”之称。之称。芥子毒气，工业原料中的异丙油、硫芥子毒气，

33、工业原料中的异丙油、硫酸二甲酯、氯甲甲醚、二氯甲醚、氯乙酸二甲酯、氯甲甲醚、二氯甲醚、氯乙烯、氯丁二烯，药物氮芥、环磷酰胺等烯、氯丁二烯，药物氮芥、环磷酰胺等可诱发人皮肤、呼吸系统、消化系可诱发人皮肤、呼吸系统、消化系统、神经系统和造血系统的肿瘤统、神经系统和造血系统的肿瘤2 2，多环芳烃类（，多环芳烃类（PAHPAH）苯能抑制造血苯能抑制造血系统，慢性苯系统，慢性苯中毒会使血细中毒会使血细胞总数降低或胞总数降低或继发再生障碍继发再生障碍性贫血，长期性贫血，长期接触高浓度的接触高浓度的苯会引起白血苯会引起白血病病多环芳香烃简称多环芳香烃简称PAHPAH主要存在于煤主要存在于煤, ,石油石油焦油

34、和沥青中，也焦油和沥青中，也可由含碳氢元素的可由含碳氢元素的化合物不完全燃烧化合物不完全燃烧产生，各种机动车产生，各种机动车辆内燃机所排出的辆内燃机所排出的废气中，香烟的烟废气中，香烟的烟雾及露天焚烧雾及露天焚烧( (包括包括烧荒烧荒) )等等现已发现的致癌性多现已发现的致癌性多环芳烃及其衍生物有环芳烃及其衍生物有400400余种，其中余种，其中3,4-3,4-苯并芘致癌性强，是苯并芘致癌性强，是致癌性多环芳烃的代致癌性多环芳烃的代表。二环芳烃是不致表。二环芳烃是不致癌的。三环芳烃的两癌的。三环芳烃的两个异构体蒽和菲本身个异构体蒽和菲本身都无致癌活性，但其都无致癌活性，但其某些甲基衍生物可致某

35、些甲基衍生物可致癌。癌。多多环环芳芳香香烃烃 3,4-3,4-苯并芘苯并芘n3,4-3,4-苯并芘分布极其广泛，从大气到土壤，从城市苯并芘分布极其广泛，从大气到土壤，从城市到农村，从海洋到森林，几乎到处都有它的存在。到农村，从海洋到森林，几乎到处都有它的存在。据估计，由各种来源，每年排放到大气中的据估计，由各种来源，每年排放到大气中的3,4-3,4-苯苯并芘高达并芘高达50005000余吨。余吨。n世界卫生组织证明，蛋白质、脂肪和碳水化合物等世界卫生组织证明，蛋白质、脂肪和碳水化合物等加热时，如果加热时，如果“烧焦烧焦”，就会产生，就会产生3,4-3,4-苯并芘。苯并芘。n因此，因此，3,4-

36、3,4-苯并芘已被列为研究癌的标准致癌剂和苯并芘已被列为研究癌的标准致癌剂和环境污染的监测项目之一。环境污染的监测项目之一。多环芳烃多环芳烃-DNA-DNA加合物加合物3 3，芳香胺类，芳香胺类 n芳香胺为染料合成和药物化工等的重要原料，需在体内芳香胺为染料合成和药物化工等的重要原料，需在体内代谢酶系活化后才有致癌性。代谢酶系活化后才有致癌性。n它们可分为芳香胺和芳香酰胺，前者如它们可分为芳香胺和芳香酰胺，前者如 - -萘胺、萘胺、4-4-氨基氨基联苯、联苯胺，后者如联苯、联苯胺，后者如2-2-乙酰氨基芴。乙酰氨基芴。n芳香胺主要引起职业性膀胱癌，多数已被禁止使用。芳香胺主要引起职业性膀胱癌，

37、多数已被禁止使用。n值得注意的是，目前市场上销售的许多染发剂即为此类值得注意的是，目前市场上销售的许多染发剂即为此类物质，有致突变性，可使美发师和消费者增加患癌物质，有致突变性，可使美发师和消费者增加患癌( (如白如白血病血病) )的风险。的风险。n2-2-萘胺是对人体致癌作用最强的化学物质之一。萘胺是对人体致癌作用最强的化学物质之一。1-1-萘萘胺、胺、2-2-氨基氨基-1-1-萘酚、萘酚、2-2-氨基氨基-6-6-萘酚等也有致癌活性。萘酚等也有致癌活性。联苯胺类中有联苯胺类中有2020多种是致癌的多种是致癌的. .n芳香胺致癌的途径主要是呼吸道或皮肤吸收，不少人芳香胺致癌的途径主要是呼吸道

38、或皮肤吸收，不少人认为，接触大量认为，接触大量2-2-萘胺、联苯胺多年后，发病率几乎萘胺、联苯胺多年后，发病率几乎可达可达100%100%。联苯胺除引起膀胱癌外，还会引起直肠癌、。联苯胺除引起膀胱癌外，还会引起直肠癌、肺癌、口腔癌等。肺癌、口腔癌等。 4 4，偶氮染料，偶氮染料 n芳香族偶氮化合物含有偶氮基团芳香族偶氮化合物含有偶氮基团(-N(-NN-)N-)，多数，多数与芳香基因相连，少数则连接于杂环基团或烃链与芳香基因相连，少数则连接于杂环基团或烃链上，属间接致癌物。上，属间接致癌物。n偶氮苯本身不致癌，但它的衍生物致癌，如奶油偶氮苯本身不致癌，但它的衍生物致癌，如奶油黄、偶氮萘、酸性猩红

39、等，有广泛的工业用途，黄、偶氮萘、酸性猩红等，有广泛的工业用途，主要引起职业性肝脏肿瘤。主要引起职业性肝脏肿瘤。n对对- -二甲氨基偶氮苯又称奶油黄或基黄，曾用作二甲氨基偶氮苯又称奶油黄或基黄，曾用作食用色素，现发现它可在体内代谢产生有致癌性食用色素，现发现它可在体内代谢产生有致癌性的终致癌物，因此已停止使用。的终致癌物，因此已停止使用。 几种偶氮染料的分子结构几种偶氮染料的分子结构 苏丹红（一号）苏丹红（一号） 5 5，亚硝基化合物，亚硝基化合物(NOC)(NOC) nNOCNOC为具有为具有R-N(N0)-RR-N(N0)-R结构的一类化合物，结构的一类化合物，能溶于水和脂肪中，可在人体内

40、外环境中能溶于水和脂肪中，可在人体内外环境中合成，具有使合成，具有使DNADNA烷化的作用。烷化的作用。n其前体物广泛分布于环境中，是大众性暴其前体物广泛分布于环境中，是大众性暴露的一类致癌物，几乎对所有的实验动物露的一类致癌物，几乎对所有的实验动物都有致癌性。都有致癌性。n它们可分为亚硝胺、亚硝酰胺、亚硝基氨它们可分为亚硝胺、亚硝酰胺、亚硝基氨基酸等。基酸等。几种几种N-N-硝基化合物的分子结构硝基化合物的分子结构 n亚硝胺为间接致癌物，如二甲基亚硝胺、甲基亚硝胺为间接致癌物，如二甲基亚硝胺、甲基节基亚硝胺等。节基亚硝胺等。n亚硝酰胺在化学性质上比亚硝胺更为活泼，是亚硝酰胺在化学性质上比亚硝

41、胺更为活泼，是一种直接致癌物，可直接作用于机体受其暴露一种直接致癌物，可直接作用于机体受其暴露的部位，使之发生癌变。的部位，使之发生癌变。n由于长期以来缺乏有效的化学分析手段，对天由于长期以来缺乏有效的化学分析手段，对天然性亚硝酰胺所知甚少。然性亚硝酰胺所知甚少。n目前对这类物质的认识，主要来自对其人工合目前对这类物质的认识，主要来自对其人工合成品和前体物的研究。摄入这类物质成品和前体物的研究。摄入这类物质( (如如MNNG)MNNG)，可诱发实验动物腺胃癌。可诱发实验动物腺胃癌。 n某些食物如鱼、腌肉中均有一些硝酸盐、亚硝酸盐某些食物如鱼、腌肉中均有一些硝酸盐、亚硝酸盐和胺类化合物存在，特别

42、在鱼制品加工时，不论是和胺类化合物存在，特别在鱼制品加工时，不论是晒干、烟熏或装罐均可导致仲胺大量增加。晒干、烟熏或装罐均可导致仲胺大量增加。n一系列寄生菌中含有硝基还原酶，在室温下贮存食一系列寄生菌中含有硝基还原酶，在室温下贮存食品，可以迅速促使硝酸盐转化为亚硝酸盐，如菠菜、品，可以迅速促使硝酸盐转化为亚硝酸盐，如菠菜、白菜、酸菜在缺氧条件下腌制贮存时，在寄生菌作白菜、酸菜在缺氧条件下腌制贮存时，在寄生菌作用下可使大量硝酸盐还原成亚硝酸盐。用下可使大量硝酸盐还原成亚硝酸盐。n在腌制肉类和鱼类食品时，为了保持食品色泽新鲜，在腌制肉类和鱼类食品时，为了保持食品色泽新鲜，都要加入亚硝酸盐和硝酸盐作

43、为防腐剂、发色剂和都要加入亚硝酸盐和硝酸盐作为防腐剂、发色剂和护色剂。这些食品添加剂也是亚硝基化合物前体的护色剂。这些食品添加剂也是亚硝基化合物前体的来源。来源。n因此，胃癌与吃腌菜和腌制食品有关。低温可抑制因此，胃癌与吃腌菜和腌制食品有关。低温可抑制细胞，不使硝酸盐还原成亚硝酸盐，故冰箱低温保细胞，不使硝酸盐还原成亚硝酸盐，故冰箱低温保存食物有利于健康存食物有利于健康。 6 6，生物毒素，生物毒素(Biotoxins)(Biotoxins)n生物毒素为源自各种生物体、分子结构各异的天然性化学生物毒素为源自各种生物体、分子结构各异的天然性化学致癌物，需经代谢活化才能发挥致癌作用。致癌物，需经代

44、谢活化才能发挥致癌作用。n目前已经发现的这类致癌物，主要来自植物和微生物。主目前已经发现的这类致癌物，主要来自植物和微生物。主要引起消化系统肿瘤。要引起消化系统肿瘤。n广泛存在于植物中的吡咯啉碱广泛存在于植物中的吡咯啉碱( (例如农吉利甲素、千里光例如农吉利甲素、千里光碱碱) )，蕨菜等植物中广泛存在的黄酮类衍生物，蕨菜等植物中广泛存在的黄酮类衍生物( (例如黄酮醇、例如黄酮醇、漆黄素漆黄素) )，铁树果实中的苏铁索，生姜和肉桂中的黄樟素，铁树果实中的苏铁索，生姜和肉桂中的黄樟素，白蘑菇中的伞菌氨酸和甲基肼等。白蘑菇中的伞菌氨酸和甲基肼等。n有真菌性和放线菌性的，前者如黄曲霉毒素、杂色曲霉毒有

45、真菌性和放线菌性的，前者如黄曲霉毒素、杂色曲霉毒素、镰刀菌毒素等，后者如阿霉素、放线菌素素、镰刀菌毒素等，后者如阿霉素、放线菌素D D、博来霉、博来霉素、丝裂霉素素、丝裂霉素C C等抗癌药物。等抗癌药物。 几种生物毒素的分子结构几种生物毒素的分子结构 黄曲霉毒素黄曲霉毒素n黄曲霉毒素是由一种名为黄曲霉菌生物体产生的一类毒素黄曲霉毒素是由一种名为黄曲霉菌生物体产生的一类毒素的总称，是多种结构相似的杂环混合物。的总称，是多种结构相似的杂环混合物。n已发现的黄曲霉毒素及其衍生物有已发现的黄曲霉毒素及其衍生物有2020余种，分别用余种，分别用B B、G G、M M、P P、U U符号表示。符号表示。n

46、其中其中B1B1的致癌性最强，其致癌性比奶油黄强的致癌性最强，其致癌性比奶油黄强900900倍，比二甲倍，比二甲基亚硝胺大基亚硝胺大7575倍，致癌所需的最短时间为倍，致癌所需的最短时间为2424周，是已知致周，是已知致癌物中最强的一种肝癌致癌剂。癌物中最强的一种肝癌致癌剂。 B1B1也是最强的毒物之一比也是最强的毒物之一比砒霜大砒霜大1010倍以上，比敌百虫大倍以上，比敌百虫大2525倍。倍。n黄曲霉毒素耐热，在黄曲霉毒素耐热，在0.1MPa0.1MPa压力下，加热到压力下，加热到10021002小时，小时，约减少约减少80%80%，其裂解温度为，其裂解温度为280280，所以在一般烹调温度

47、下，所以在一般烹调温度下难以消除。难以消除。 7 7，无机元素及其化合物无机元素及其化合物 n六价格六价格(Cr(Cr6+6+) )、镍、镍(Ni)(Ni)、三价砷、三价砷(As(As3+3+) )、铍、铍(Be)(Be)、氡及其子体均为人类致癌物。镉、氡及其子体均为人类致癌物。镉(Cd)(Cd)以及无机铅对人类可能有致癌性。以及无机铅对人类可能有致癌性。n在我国，对含六价铬的重铅酸钾还在许多在我国，对含六价铬的重铅酸钾还在许多实验室作为实验室作为“洗液洗液”的成分之一常规使用，的成分之一常规使用，严重污染水源，发达国家已经禁用。致癌严重污染水源，发达国家已经禁用。致癌性元素主要引发皮肤肿瘤和

48、呼吸系统肿瘤。性元素主要引发皮肤肿瘤和呼吸系统肿瘤。镍及其化合物镍及其化合物n镍及其化合物镍及其化合物(Nickel compounds)(Nickel compounds)具有致癌作用具有致癌作用的镍及其化合物，主要是指羰基镍的镍及其化合物，主要是指羰基镍Ni(CO)Ni(CO)4 4。其。其污染源主要是冶炼镍矿石及其他含镍金属矿石时，污染源主要是冶炼镍矿石及其他含镍金属矿石时，燃烧生成的镍粉尘遇到热的一氧化碳而生成的。燃烧生成的镍粉尘遇到热的一氧化碳而生成的。n含镍汽油添加剂亦可与汽车内燃机废气中的一氧含镍汽油添加剂亦可与汽车内燃机废气中的一氧化碳生成羰基镍。一般认为镍进入机体后，与核化碳

49、生成羰基镍。一般认为镍进入机体后，与核糖核酸糖核酸(RNA)(RNA)聚合酶结合，进而影响聚合酶结合，进而影响DNADNA复制机制，复制机制，导致诱发细胞突变。导致诱发细胞突变。 第二节第二节 小分子药物与小分子药物与DNADNA的相互作用的相互作用 n小分子与小分子与DNADNA的相互作用是以的相互作用是以DNADNA为靶分子的各种物为靶分子的各种物质生物效应的分子基础，其键合状态可能是导致癌质生物效应的分子基础，其键合状态可能是导致癌变、突变及细胞死亡的重要环节；另一方面能够与变、突变及细胞死亡的重要环节；另一方面能够与DNADNA结合的小分子很多又是临床上广泛应用的抗癌结合的小分子很多又

50、是临床上广泛应用的抗癌药物，因此，小分子化合物对药物，因此，小分子化合物对DNADNA的分子识别研究的分子识别研究发展特别迅速。发展特别迅速。n虽然与虽然与DNADNA相互作用的小分子药物的数量非常之多，相互作用的小分子药物的数量非常之多，但其作用方式归纳起来大致可分为共价结合、非共但其作用方式归纳起来大致可分为共价结合、非共价结合和剪切作用三种。价结合和剪切作用三种。化合物与化合物与DNADNA的结合方式的结合方式n根据根据DNADNA分子结构特点，作用分子结构特点，作用于于DNADNA的小分子药物一般又分的小分子药物一般又分为烷化剂（包括交联剂）、为烷化剂（包括交联剂）、嵌入剂、嵌入剂、D

51、NADNA沟区结合剂以及沟区结合剂以及DNADNA断裂剂。断裂剂。n许多新型的许多新型的DNADNA结合剂常常具结合剂常常具有双重特点，如将具有选择有双重特点，如将具有选择性的沟区结合剂或嵌入剂上性的沟区结合剂或嵌入剂上连接烷化剂、催化水解、氧连接烷化剂、催化水解、氧化的活性基团形成专一性的化的活性基团形成专一性的新型烷化剂、断裂剂或断裂新型烷化剂、断裂剂或断裂剂。剂。1 1，靶向，靶向DNADNA小沟小沟区的非共价作用区的非共价作用nDNADNA双螺旋的表面有两个凹下去的槽，一个大槽和一双螺旋的表面有两个凹下去的槽，一个大槽和一个小槽，分别称为大沟和小沟。大沟区中有大量的个小槽，分别称为大沟

52、和小沟。大沟区中有大量的氢键受体和供体，它们的亲和力决定了该区有较强氢键受体和供体，它们的亲和力决定了该区有较强的序列识别能力，主要结合一些特异性蛋白。的序列识别能力，主要结合一些特异性蛋白。n分子量小于分子量小于1 0001 000的小分子，包括一些抗生素，主要的小分子，包括一些抗生素，主要作用于小沟区。这是由于作用于小沟区。这是由于DNADNA小沟区常常处于一种空小沟区常常处于一种空穴状态，易受外界物质的攻击。穴状态，易受外界物质的攻击。n小分子药物与小分子药物与DNADNA作用主要是与胸腺嘧啶基作用主要是与胸腺嘧啶基C-2C-2位的位的羰基氧或腺嘌呤基羰基氧或腺嘌呤基N-3N-3位的氮原

53、子形成氢键，虽然同位的氮原子形成氢键，虽然同样的基团在样的基团在GCGC碱基对上也存在，但鸟嘌呤上的氨基碱基对上也存在，但鸟嘌呤上的氨基对氢键的形成有空间位阻作用。对氢键的形成有空间位阻作用。沟区结合剂的结构特征沟区结合剂的结构特征n典型的小沟区结合的药物分子具有以下特征：典型的小沟区结合的药物分子具有以下特征：n1 1，由几种简单的芳香杂环结构如呋喃、吡咯、咪唑或苯环，由几种简单的芳香杂环结构如呋喃、吡咯、咪唑或苯环构成平面共轭体系；构成平面共轭体系；n2 2，整个分子常常呈，整个分子常常呈“月牙月牙”形状；形状；n3 3，分子两端一般含有碱性的氨基、咪基或胍基。，分子两端一般含有碱性的氨基

54、、咪基或胍基。n这些芳环由扭转自由的键来连接，由此产生合适的扭转力来这些芳环由扭转自由的键来连接，由此产生合适的扭转力来匹配小沟区内的螺旋曲线，取代沟区中的水分子并与匹配小沟区内的螺旋曲线，取代沟区中的水分子并与DNADNA双双螺旋链个沟区的碱基对边缘通过螺旋链个沟区的碱基对边缘通过氢键、范德华力、静电相互氢键、范德华力、静电相互作用在小沟中的作用在小沟中的ATAT富集区与富集区与DNADNA形成一种三明治的结构，具形成一种三明治的结构，具有一定的有一定的特异性。特异性。（1 1）偏端霉素）偏端霉素(distamycin)(distamycin) n偏端霉素对偏端霉素对DNADNA的的ATAT

55、富集区有高选择性，尤其与富集区有高选择性，尤其与5 5 -AAATT-3-AAATT-3 序列的结合性非常好。具有很强的抗序列的结合性非常好。具有很强的抗病毒和抗肿瘤活性由于它在体内有很强的不良反病毒和抗肿瘤活性由于它在体内有很强的不良反应应, ,没有用于临床。没有用于临床。n此类抗肿瘤抗生素能够对称地位于型此类抗肿瘤抗生素能够对称地位于型DNADNA小沟的小沟的中间，分子中的每一个酰胺键均与相邻的碱基腺中间，分子中的每一个酰胺键均与相邻的碱基腺嘌呤的嘌呤的(3)(3)和另一条链上的胞嘧啶的和另一条链上的胞嘧啶的(2)(2)形成形成桥型的氢键。桥型的氢键。 n将咪唑环引入偏端霉素类似物中将咪唑

56、环引入偏端霉素类似物中 咪唑环的咪唑环的可以与鸟嘌呤可以与鸟嘌呤(2)(2)的氨基形成氢键，以期获的氨基形成氢键，以期获得对得对GCGC碱基对具有识别功能的小分子，提高寡碱基对具有识别功能的小分子，提高寡聚酰胺的识别特异性；聚酰胺的识别特异性；n偏端霉素的核心结构是寡聚的吡咯酰胺，分子偏端霉素的核心结构是寡聚的吡咯酰胺，分子中不含手性中心，容易合成。几个偏端霉素类中不含手性中心，容易合成。几个偏端霉素类似物，并发现它们对肝癌细胞、胃癌细胞有显似物，并发现它们对肝癌细胞、胃癌细胞有显著的抑制作用；著的抑制作用；n用荧光与圆二色散谱研究了它们与小牛胸腺用荧光与圆二色散谱研究了它们与小牛胸腺DNAD

57、NA、鱼精、鱼精DNADNA的相互作用。经过筛选寻求高活的相互作用。经过筛选寻求高活性、高选择性、低细胞毒性的基因选择药物。性、高选择性、低细胞毒性的基因选择药物。偏端霉素与偏端霉素与AAATT AAATT 的的2:12:1复合物复合物偏端霉素与偏端霉素与AATTAATT的的1:11:1复合物复合物(2)(2)纺锤霉素纺锤霉素(netropsin)(netropsin) nNetropsinNetropsin是一种抗病毒物质，是一种抗病毒物质，DickersonDickerson及合作者及合作者已经得到了已经得到了nertopsinnertopsin结合到结合到DNADNA双螺旋结构双螺旋结构

58、d(CGCGAATTCGCG)2d(CGCGAATTCGCG)2的结晶，通过的结晶，通过X X射线衍射得到了在射线衍射得到了在小沟区形成的复合物的晶体结构，小沟区形成的复合物的晶体结构，netropsinnetropsin结合到结合到DNADNA双螺旋的双螺旋的AATTAATT中心，并取代了该区域中的寡核苷中心，并取代了该区域中的寡核苷酸水合骨架部分。酸水合骨架部分。n它的特异性与指向中心的酰胺它的特异性与指向中心的酰胺NHNH基和基和DNADNA小沟处的腺嘌呤碱基的小沟处的腺嘌呤碱基的N-3N-3及胸腺嘧啶碱及胸腺嘧啶碱基的基的O-2O-2形成氢键有关。它通过范德华力形成氢键有关。它通过范德

59、华力与与DNADNA沟区边缘的原子接触而保持在沟区沟区边缘的原子接触而保持在沟区中心。中心。n另外，由于该药物为二价阳离子物质，另外，由于该药物为二价阳离子物质，故其与故其与DNADNA之间的静电作用也会增加之间的静电作用也会增加ATAT结结合的特异性。合的特异性。(3)SN 6999(3)SN 6999 n药物药物SN6999SN6999具有高具有高ATAT碱基对碱基对选择性，结合在选择性，结合在DNADNA小沟区小沟区。它本身具有抗疟药氯喹及。它本身具有抗疟药氯喹及其他类似的化合物所具有的其他类似的化合物所具有的能够与能够与DNADNA嵌插的喹啉环。嵌插的喹啉环。n通过通过2D-NMR2D

60、-NMR的方法研究了的方法研究了SN SN 69996999与寡聚序列与寡聚序列d(GCATTAATGC)d(GCATTAATGC)所形成的所形成的1 1：1 1的络合物在溶液中的细微的络合物在溶液中的细微结构。结构。n结果表明化合物的确结合在结果表明化合物的确结合在小沟区，而且确证了它不像小沟区，而且确证了它不像喹啉那样与喹啉那样与DNADNA发生嵌插结发生嵌插结合，药物的弯月形曲线正好合，药物的弯月形曲线正好适合双螺旋的小沟区，像其适合双螺旋的小沟区，像其它沟区结合分子一样与它沟区结合分子一样与ATAT碱碱基对形成氢键。基对形成氢键。 (4) Hoechst 33258Hoechst 33