药物化学完整版

1、.课程名称： 药 物 化 学任课教师：Xiaosinger联系电话：.第一章、绪论一、药物化学的研究内容和任务二、药物化学发展简史三、建国后我国药物化学的发展和成就四、药物的研究和开发五、药物的质量和标准一、药物化学的研究内容和任务1. 药物的定义及分类药物：对疾病具有预防、治疗和诊断作用或用以调节 机体生理功能的物质。药物一般可分为：预防药、治疗药、诊断药和保健药。药物化学研究的对象是化学药物。.2. 药物化学的定义药物化学：是以辨证的观点和现代科学方法研究化学 药物的合成和变化规律的一门学科。研究内容：化学药物的制备原理、合成路线、构效关系、 生物效应，以及寻找新药的基本途径等。特点：综合

2、性、边缘性、交叉性，专业基础课。.3. 药物化学的主要任务 通过本课程学习，要求掌握常用化学药物的制备原理以及合成路线的设计和评价；熟悉化学药物的结构、理化性质和药理作用的关系；了解新药研究的一般途径和方法。-“临床药物化学”为有效利用现有药物提供理论基础。为生产化学药物提供经济合理的方法和工艺。-“化学制药工艺学”寻求优良新药，不断探索寻求新药的途径和方法。-“新药设计”.二、药物化学发展简史三、建国后我国药物化学的发展和成就.四、药物的研究和开发新药的研究和开发周期一般可分为下述四个阶段：（一） 制定研究计划和实验设计；（二） 临床前研究；（三） 临床实验；（四） 新药上市后，继续收集有关

3、疗效和毒副作用情况的阶段。药物研究和开发的各个环节，要严格控制，符合要求，目的是保证药物的有效和安全。.传统的新药研究与开发的模式传统的新药研究与开发的模式.基因治疗药物基因治疗药物现代新药设计现代新药设计基于疾病发生机制的药物设计基于疾病发生机制的药物设计基于药物作用靶点结构的药物设计基于药物作用靶点结构的药物设计 合理药物设计：依据生物化学、酶学、分子生物学及分子遗传学等领域的研究成果，针对这些基础研究所揭示的包括酶、受体、离子通道、核酸酶、受体、离子通道、核酸等潜在的药物作用的靶点，以及对其结构、功能的深入了解，并参考其内源性配体的化学结构特征来设计新的药物分子，从而发现选择性作用于靶点

4、的新药，减少盲目性，提高新药研究的水平。.五、药物的质量和标准评定药物质量主要须考虑下述两个方面：1. 药物的疗效和副作用；2. 药物的纯度。药典：是国家控制药物质量的标准，是管理药物生产、 检验、供应和使用的依据，具有法律的约束力。中华人民共和国药典简称中国药典分两部出版，一部收载中草药材、中药提取物和制剂、油脂类药材和中成药；二部收载化学药物、抗生素、生化药物以及各类制剂等。.习题1. 药物化学的主要任务是什么？2. 新药研究和开发包括哪几个阶段？3. 评定药物质量主要考虑哪些问题？4. 药典的意义是什么？.和麻醉辅助药（肌肉松弛药）。全身麻醉药作用于中枢神经，使其受到可逆性抑制，从而使意

5、识、感觉和反射消失；局部麻醉药作用于神经末梢和神经干，阻滞神经冲动的传导，使局部的感觉消失；肌肉松弛药又称骨骼肌松弛药或肌松药，作用在神经肌肉接头处，可使骨骼肌完全松弛。 临床上使用的麻醉用药包括：临床上使用的麻醉用药包括：全身麻醉药（全麻药）、局部麻醉药（局麻药）第二章、麻醉用药.第一节、全身麻醉药全身麻醉药分为吸入全麻药及非吸入全麻药。一、吸入全麻药1. 麻醉乙醚结构式：CH3CH2OCH2CH3OHOHCH O O CH CH3H3COOH3Cn 二羟乙基过氧化物 乙亚基过氧化物多聚物.2. 氟烷结构式：CF3 CHBrCl 化学名：1,1,1-三氟-2-氯-2-溴乙烷Zn,CH3OHC

6、F2=CFClHBrCF2Cl CFCl2CF2BrCHFClAlCl3CF3CHBrCl50/重排.3. 甲氧氟烷结构：CH3 O CF2CHCl2化学名：2,2-二氯-1,1-二氟乙基甲醚CFCl2CFCl25%AlCl3CF2ClCCl3Zn,CH3OH40O50O-CF2CFCl2CH3OCF2CHCl2,CH3OH10ONaOH.4. 吸入全麻药的作用机理及代谢脂水分配系数： 脂水分配系数为在平衡时化合物在有机相中的浓度与其在水相中的浓度的比值的对数值即lgP。测定中常用正辛醇，因为正辛醇与脂质的结构相仿，因而可用正辛醇-水测定的lgP表达体内的lgP。机理:.二、非吸入全麻药非吸入

7、全麻药又称静脉麻醉药。用于小手术、诱导全麻和基础麻醉。.1. 盐酸氯胺酮结构： OClNHCH3HCl.化学名：2-邻氯苯基-2-甲氨基-环己酮盐酸盐OHH3PO4AlCl3200Oo ClC6H4COClCOClBr2,CCl4BrCOClOClNHCH3HCl.1)H2NCH32) HCl分离麻醉是选择性的抑制中枢神经系统的某些部位，并同时使某些部位兴奋而产生的麻醉现象。 .2. 羟丁酸钠 结构：HOCH2CH2CH2COONa化学名：-羟丁酸钠ORuO4,CCl4OONaOH,CH3OHH2OHOCH2CH2CH2COONa.第二节、局部麻醉药局部麻醉是病人在意识清醒、但无痛觉的情况下接

8、受外科手术。可卡因（古柯碱，Cocaine）： N CH3OCOCOOCH3.普鲁卡因类结构的特点：H2NCOOCH2CH2N(CH2CH3)2ArCOXC()nN A +=B C A：亲脂性部分、B：中间联接链、C：亲水性部分-CH2- NH- S- O- .1. 盐酸普鲁卡因结构式：H2NCOOCH2CH2NC2H5C2H5HCl.化学名：对-氨基苯甲酸-二乙氨基乙酯盐酸盐， 又名奴佛卡因O2NCH3Na2Cr2O7,H2SO4O2NCOOHHOCH2CH2N(C2H5)2COOCH2CH2NO2NC2H5C2H5H2NCOOCH2CH2NC2H5C2H5Fe,HClpH=4.2HClH2

9、NCOOCH2CH2NC2H5C2H5.HCl,Na2S2O4,NaClpH=4.5-5.0.2. 盐酸丁卡因结构式：化学名： 对-丁氨基苯甲酸-2-二甲氨基乙酯盐酸盐， 又名地卡因。HCl.COOCH2CH2NNH9C4CH3CH3H合成：以苯佐卡因为原料 NH9C4COOC2H5HH2NCOOC2H5CH3(CH2)3BrNa2CO3COOCH2CH2NNH9C4CH3CH3HHOCH2CH2N(CH3)2C2H5ONa,HCl.COOCH2CH2NNH9C4CH3CH3HC2H5OHHCl.3. 盐酸利多卡因结构：化学名：二乙氨基乙酰-2,6-二甲苯胺盐酸盐CH3CH3NHCOCH2N(

10、C2H5)2.H2OHClCH3CH3NH2CH3CH3NO2CH3CH3Fe/HClHNO3/H2SO4CH3CH3NHCOCH2N(C2H5)2NH(C2H5)2CH3CH3NHCOCH2ClClCH2COClHClCH3COCH3TM.4. 甲哌卡因结构：CH3CH3NHCONHCH3+Cl.-化学名：N-(2,6-二甲苯基)-1-甲基-2-哌啶甲酰胺盐酸 盐，又名卡波卡因。KMnO7NCH31) 2) HClNCOOHNCOOHHH2.SOCl2.HClNCOClHHNCOOHCH3CH3HNO3/H2SO4CH3CH3NO2Fe/HClCH3CH3NH2CH3COCH3CH3CH3N

11、HCONH2)HCl/CH3CN 1)(CH3)2SO4/NaOHCH3CH3NHCONHCH3+Cl.-.第三节、肌肉松弛药(1) 非去极化型肌松药：它直接与肌肉细胞膜上的乙酰胆碱受体相结合，阻断了受体与乙酰胆碱的相互结合而使肌细胞膜上的去极化不能发生，肌肉不能收缩。这类药物是与乙酰胆碱竞争膜上的受体，又称竞争型肌松药。非去极化肌松药可被抗胆碱脂酶药拮抗，即可用抗胆碱脂酶药解毒。(2) 去极化型肌松药：这类药物的作用与乙酰胆碱类似，它与肌细胞膜上的受体结合，使肌细胞膜产生去极化。与乙酰胆碱的区别是它不能立即被胆碱脂酶水解，从而使膜的去极化持续一段时间，使肌肉处于松弛状态。去极化肌松药不仅不被

12、抗胆碱脂酶药拮抗，反而会加强其作用。.1. 氯琥珀胆碱结构：CH2COOCH2CH2N(CH3)3CH2COOCH2CH2N(CH3)3+2ClH2O2.化学名：琥珀酸二甲氨基乙酯双氯甲烷盐，又名司可林。 属于去极化型肌松药。 CH2COOHCH2COOHCH2COClCH2COClPCl5+.CHCl3HOCH2CH2N(CH3)3 ClCH2COOCH2CH2N(CH3)3CH2COOCH2CH2N(CH3)3+2ClH2O2.2. 肌安松(CH3)3NCHCHN(CH3)3C2H5C2H52I.+-+HofmannNaClO/NaOHCHCONH2C2H5CHNH2C2H5NaNO2/H

13、ClCH OHC2H5CHCHC2H5C2H5Fe/H2OCHBrC2H5HBr(50%)CHNO2CHO2NC2H5C2H5HNO3/(AC)2OCHNH2CHH2NC2H5C2H5CH3COOHFe/HClCH3I/CaCO3CH3OH(CH3)3NCHCHN(CH3)3C2H5C2H52I.+-+.习题1. 什么是脂水分配系数？2. 根据作用机理，肌松剂可分为哪两类？分别简述其作用机理。3. 根据名称，写出化学结构式及合成路线：（1）盐酸普鲁卡因，即：对-氨基苯甲酸-二乙氨基乙酯盐酸盐（2）甲哌卡因，即：N-(2,6-二甲苯基)-1-甲基-2-哌啶甲酰胺盐酸盐（3）肌安松，即：内消旋3,

14、4-双(对二甲氨基苯基)己烷双碘甲烷盐.第三章、镇静、催眠药和抗癫痫药镇静、催眠药是一类对中枢神经系统有广泛抑制作用的药物，主要用于治疗神经活动的某些轻度病态兴奋症状。睡眠的两种时相:第一节、镇静、催眠药镇静药和催眠药之间并无明确界限，只有量的差别。.一、巴比妥类药物1. 基本性质巴比妥类药物都是巴比土酸的衍生物。又称丙二酰脲。基本结构为： NHNOOORR/R/6543212. 基本合成方法CRR/R/COOCOOR/CH2NH2NX+C2H5ONaR/RNHOOXNHX=O或S.含仲碳的烃基巴比妥药物：+H2CCOOC2H5CNCOH3CRH2CCH3CRH2CCCNCOOC2H5/CHH

15、3CRH2CCNCOOC2H5RCC2H5ONaXR/Catalyst.HHCHCH3CRH2CCNCOOC2H5H+NHONHNOHNONaR/CH3CRH2CHR/CH3CRH2CHOONHNH2CONH2C2H5ONa3. 举例：苯巴比妥结构式：NHNHOOOH5C2123456化学名：5-乙基-5-苯基丙二酰脲，又名鲁米那.CH2COOHH2OCH2CNKCNCH2ClCH2COOC2H5H2SO4C2H5OHNaOCOOC2H5C COOC2H5CC2H5ONaCOOC2H5COOC2H5COOC2H5COOC2H5CH-COCOOC2H5COCOOC2H5CH+H160-1800N

16、HNHOOOH5C2pH4-5HClC2H5BrC2H5ONaH2NCONH2C2H5ONa.4. 构效关系解离常数(pKa)和脂水分配系数(lgP)。副作用： 本类药物能使肝药酶活性增强，从而加速巴比妥类药物本身的代谢失活。因此，反复用药时，会出现药效渐降，剂量递增的耐药现象，而且产生的耐受性对药物的致死剂量并不显著增加，导致用药危险； 本类药物服用过量会引起中毒，常死于呼吸和循环衰竭，属于控制使用的药物。 巴比妥类药物引起的睡眠是非生理性睡眠，对药物产生依赖性和成瘾性；.二、非巴比妥类药物举例：安定结构： NNOClCH3123456789化学名：7-氯-5-苯基-1,3-二氢-1-甲基-

17、2H-苯骈二氮杂卓-2-酮，又叫地西泮本品能产生近似生理性睡眠，醒后几乎无不良反应。 .安定的合成：ClNH2COCl+ZnCl2200 CONH2ClCOH2NOH,HClC2H5OH,Ref.NH2ClCNOHClNNOCH2ClC6H5ClCH2COClHOAc,50 CONaOH(CH3)2SO4NOClNC6H5HOCH3ClNONC6H5OPCl3NOClNC6H5CH3.Or:ClNO2+CH2CNKOH,CH3OH25 30-OCClNC6H5O(CH3)2SO4ClNC6H5OCH3O-O+CH3SO4.ClNHCH3COC6H5Fe/HClC2H5OHC6H5NNOClCH

18、3(CH2)6N4 HClCH3OH.ClCOC6H5NCOCH2ClH3CClCH2COClC6H12.1963年Monnier等报导的一种能促进睡眠物质:促睡眠肽(DSIP。.第二节、抗癫痫药癫痫是脑灰质神经元群过度放电的结果。脑啡肽可能是导致癫痫发病的一个重要因素。分子中凡具有下述结构的化合物，一般都有抗惊厥和镇静作用，其中R多为苯基：CRRCONHCO.1. 苯妥英钠结构式：NHNOONaH5C6H5C6化学名：5,5-二苯基乙内酰脲钠，又名大伦丁钠 -H2ONH3NH2H5C6H5C6CNCNOHH5C6H5C6HCN+COH5C6H5C6H5C6H5C6NHCO2HH2OCONH2

19、H2O-NHNOH5C6H5C6HONHCO2HCNH5C6H5C6CO2.2. 扑米酮结构式：NHNHOOC6H5C2H5化学名：5-乙基-5-苯基-六氢嘧啶-4,6-二酮， 又名美速林C6H5CC2H5COOC2H5COOC2H5C6H5CC2H5CONHCONCSNaNH2CNH2SC2H5ONa/CH3CO2C2H5NHNHOOC6H5C2H5Zn/HClCONHCONHCC6H5CC2H5SHClpH3-3.5.3. 丙戊酸钠结构式： CH3CH2CH2CH3CH2CH2CHCOONa化学名：二丙基乙酸钠，商品名地巴京 H2CCOOC2H5COOC2H5CH3CH2CH2BrC2H5

20、ONaCH3CH2CH2CH3CH2CH2 CCOOC2H5COOC2H51)KOH2)HClCH3CH2CH2CH3CH2CH2 CCOOHCOOH-CO2180 COCH3CH2CH2CH3CH2CH2CHCOOHNaOHpH8-9CH3CH2CH2CH3CH2CH2CHCOONa.习题1. 巴比妥类药物临床应用时可能会伴发什么副作用？2. 根据名称，写出化学结构式及合成路线：（1）苯巴比妥，即：5-乙基-5-苯基丙二酰脲（2）苯妥英钠，即：5,5-二苯基乙内酰脲钠.第四章、精神病治疗药用于治疗精神分裂症、抑郁症及焦虑不安等主要影响精神及行为疾病的药物，称为精神病治疗药。按临床用途可分为三

21、大类：抗精神病药、抗抑郁药、抗焦虑药。本章分三节介绍：一、抗精神病药、二、抗抑郁药、三、抗焦虑药。.第一节、抗精神病药一、吩噻嗪类 抗精神病药作用机理主要是降低中枢神经系统的多巴胺的活性。按化学结构：吩噻嗪类、噻吨类、丁酰苯类等。NS12345678910吩噻嗪环：.1. 盐酸氯丙嗪结构式： NSClCH2CH2CH2N(CH3)2HCl.12345678910合成： CH2=CHCH2OH+ (CH3)2NH(CH3)2NCH2CH2CH2OH0NaOH120-125SOCl2HCl.(CH3)2NCH2CH2CH2Cl50-600NaOH(CH3)2NCH2CH2CH2Cl（1）侧链： .

22、COOHNH2NaNO2HClCOOHN2.Cl Cu2Cl2COOHClCu/NaOHH2NClCOOHNHClFe/- CO2NHClSS/I2NHCl(CH3)2NCH2CH2CH2Cl+NaOHSNSClCH2CH2CH2N(CH3)2NHCl（2）主环：（3）目标物： HCl/C2H5OHTM.2. 奋乃静结构式：NSClCH2CH2CH2NNCH2CH2OHCOOHNH2NaNO2HClCOOHN2.Cl Cu2Cl2COOHClCu/NaOHH2NClCOOHNHClFe/- CO2NHClSS/I2NHCl.+O22-300HNNCH2CH2OHNHHN.6H2OBrCH2CH

23、2CH2ClNNClCH2CH2CH2CH2CH2OH+SNHClNNClCH2CH2CH2CH2CH2OHNSClCH2CH2CH2NNCH2CH2OHNaOH制成庚酸酯或癸酸酯后作用时间延长。 .二、噻吨类及二苯氮杂卓类将吩噻嗪环结构中间的噻嗪环的氮换成碳则成为噻吨类。 1. 泰而登（噻吨类）结构： SClCHCH2CH2N(CH3)2123456789化学名：顺式-2-氯-N,N-二甲基噻吨-9,丙胺 .SHClCOOHNH2NaNO2/HCl0 5-OCOOHN2ClCOOHClSH2SO4SClOClCH2CH2CH2N(CH3)2Mg/SClCH2CH2CH2N(CH3)2HO60

24、 70-OH2SO4SClCHCH2CH2N(CH3)2H2SO4CH2CH2N(CH3)2SHClSClHCH2CH2N(CH3)2分离 ,-泰而登 -型（E） -型（Z）.Na2S2O6NH3COOHNHClNH2ONHClNHP2S5ClNHSNH(CH3)2SO4NaOHNHClNSCH3ClNO2Br+COOHNH2Cu/Na2CO3COOHNHClNO2NHNCH3NHNNCH3ClN2. 氯扎平结构： NHNNCH3ClN.三、丁酰苯类 丁酰苯类药物常具有以下结构特点： 丁酰苯的第4个碳原子必须要有叔氨基； 苯核对位一般均有氟取代； 羰基被还原则作用降低； 三个碳延长、缩短或成支

25、链均降低作用。.例：三氟哌丁苯结构式：OHFCOCH2CH2CH2NCF3.HCl化学名：4-4-羟基-4-(3-氟甲苯)哌啶-4-氟丁酰苯盐酸盐 SOCl2OOClCH2CH2CH2COClAlCl3/CS2ClFCOCH2CH2CH2FCH2NH2CH2=CHCOOCH3CH2N(CH2CH2COOCH3)22)HCl1)CH3ONaCH2NOCOOCH3CH2NO20%HCl.BrCF3MgCH2NCF3OH2)HCl1)H2/Pd-CHHCl.NCF3OHHHCl.NCF3OH+ClFCOCH2CH2CH22)HClNa2CO3/KI1)OHFCOCH2CH2CH2NCF3.HCl.第

26、二节、抗抑郁药抗抑郁药主要作用是抑制神经末梢生物胺（主要是5-羟色胺）的再吸收，及抑制单胺氧化酶以提高单胺的活性。 一、三环类化合物1. 盐酸阿米替林结构式： .CHCH2CH2N(CH3)2 HCl1234567891011.OOO+CH2COOH240OOOCHNaOHCOONaCOCH2H2/Ni,P100 120-OCOONaCH2CH2HClCH2CH2COOHP2O5130 140-O.OClCH2CH2CH2N(CH3)2Mg.HOCH2CH2CH2N(CH3)2HClTM.2. 多虑平结构式： .OCHCH2CH2N(CH3)2 HCl1234567891011NOOHNaOH

27、ZnCH2OOOH/CH3ONa-150 160OCOOHCH2OP2O5/C2H5OH-90 100O.OOClCH2CH2CH2N(CH3)2Mg.OClMgOCH2CH2CH2N(CH3)2HCl.OCH2CH2CH2N(CH3)2HO(1)HCl/(2)NaOH,pH12OCHCH2CH2N(CH3)2CHCOOHCHCOOH (1)NaOH(2)HCl.OCHCH2CH2N(CH3)2 HCl.二、肼类及其它类型1. 肼类及有关化合物属单胺氧化酶抑制剂(MAO inhibitor)。 NCONHNH2NCONHNHCH(CH3)2CHNHNHCOOC2H5H3C异烟肼 异丙烟肼 卡苯

28、肼CH2NCH2CCH3CHCHCCH NH2H2帕吉林 苯环丙胺.2. 其他类型去甲肾上腺素或5-羟色胺再吸收的相对选择性抑制剂。CH2NH2HOHONHOCH2CH2NH2HH5C6NHCH3 诺米芬辛 多巴胺 5-羟色胺.第三节、抗焦虑药抗焦虑药作用可能是在中脑边缘叶降低去甲肾上腺素及5-羟色胺的更新代谢，增强-氨基丁酸（GABA）的活性。 临床主要应用苯骈二氮杂卓衍生物。 例:去甲羟安定结构：ClONC6H5NCH3ClONOHC6H5NH去甲羟安定 安定.NO2ClCH2CN+NaOHC2H5OHONClC6H5Fe/HClC2H5OHClNH2COC6H5NH2OH HCl .C2

29、H5OHClNH2CNOHC6H5ClCH2COClHOAc,50OClNNCH2ClC6H5ONaOHC2H5OHClONNC6H5HO(CH3CO)2OClNOOCOCH3C6H5NHNaOHC2H5OHClONOHC6H5NH.习题1. 丁酰苯类抗精神病药的结构特点？2. 根据名称，写出化学结构式及合成路线：（1）盐酸氯丙嗪，即：2-氯-10-（3-二甲氨基丙基）吩噻嗪盐酸盐（2）奋乃静，即：2-氯-10-3-4-（-羟乙基）哌嗪丙基 吩噻嗪（3）三氟哌丁苯，即：4-4-羟基-4-（3-氟甲苯）哌啶-4-氟 丁酰苯盐酸盐.第五章、解热镇痛药和镇痛药一、解热镇痛药与非甾体消炎药二、镇痛药解

30、热镇痛药的镇痛作用部位一般认为是在外周神经，但也不排除中枢作用。镇痛药的镇痛作用部位主要在中枢。第一节、解热镇痛药与非甾体消炎药解热镇痛药中大部分还兼有优良的消炎抗风湿作用。这类消炎镇痛、抗风湿作用显著的药物列为非甾体消炎药。 .一、解热镇痛药 解热镇痛药主要是花生四烯酸还氧酶的选择性抑制剂，其解热作用按近代研究认为与前列腺素生源合成有关。COOH花生四烯酸 发热：机体发热是由于热源性刺激物（病原体及其毒素、异性蛋白等）的作用，使中枢前列腺素类物质的合成与释放增加所致。这类药物的解热机制是由于选择性抑制了中枢花生四烯酸还氧酶的活性，阻断了前列腺素的合成。. 致痛：一些内源性或外源性化学物质如组

31、胺、5-羟色胺、缓激肽、前列腺素、钾离子、酸性或碱性物质等涂布于神经末梢，即可引起疼痛反应，这类物质称为致痛物质。 痛觉致敏：前列腺素本身致痛作用较弱，但能增强炎症部位组胺及缓激肽类的致痛作用，这种现象称为痛觉致敏。.（一） 水杨酸类1. 乙酰水杨酸结构式： COOHOCOCH3化学名： 邻乙酰氧基苯甲酸，又名阿司匹林OHCOOH(CH3CO)2OCOOHOCOCH32. 阿司匹林衍生物.（二） 乙酰苯胺类1. 醋氨酚HONHCOCH3化学名： 对乙酰氨基苯酚，又名扑热息痛OHHNO3/H2SO4OHNO2OHNH2Fe/HClCH3COOHOHNHCOCH32. 扑炎痛结构式：OCOCH3C

32、OONHCOCH3结构式：.（三） 吡唑酮类主要是吡唑酮-5和吡唑二酮-3,5的衍生物。HNNOOHHNNOH吡唑酮-5衍生物主要有安替比林、氨基比林及安乃近。吡唑二酮-3，5的衍生物主要有保泰松、羟基保泰松、硫氧唑酮及-酮基保泰松等。.1. 安乃近（吡唑酮-5衍生物）结构式：NNOH3CNCH3CH2SO3NaH3C.H2SO4NaNO2NNOH3CNOH3C35 C0NH4HSO3NNOH3CN SO3NH4H3CHO80 C0(NH4)2SO3NNOH3CNHSO3H3CH2SO4NH3NNOH3CNH2H3CNHNH2H2SO41/2.CH3COCH2CONH2HNNOH3C(CH3)

33、2SO4NNOH3CH3C.(CH3)2SO4NaOHHCOOHNNOH3CNHCHOH3CNNOH3CN CHOH3CH3CNNOH3CNHCH3H3CH2SO4NH3C2H5OHHOCH2SO3NaNNOH3CN CH2SO3NaH3CH3C.2. 保泰松（吡唑二酮-3，5衍生物）结构式：NNOOC4H9化学名： 1,2-二苯基-4-丁基吡唑烷-3,5-二酮，又称苯丁唑啉。.二、非甾体消炎药目前认为有以下六类炎症介质，即：组织胺、5-羟色胺等生物胺类；激肽和炎症蛋白酶类；20余种个别的血浆蛋白的补体系统；前列腺素、前列环素、血栓素A2、白三烯类等类脂质介质；溶酶体酶；淋巴因子。在这六类炎症

34、介质中，花生四烯酸代谢产物类脂介质在慢性炎症及过敏反应中起着重要作用。.（一） 吲哚乙酸类这类消炎药中有代表性的是：吲哚美辛消炎痛结构： NH3COCH2COOHCH3CClO化学名： 1-对氯苯甲酰-2-甲基-5-甲氧基吲哚-3-乙酸 .H3CONH N CCH2CH2COOCH3CH3CH3COCH2CH2COOCH3H3CONHNH2+HClC2H5OHH+H+CH2CH2COOCH3CH3H3CONH N C-HH3CONCH3N CHCHCH2COOCH3H+-邻 型重排 -BenzidineH3COCHNH2CH2COOCH3C CH3NH脱氨环化 NH3-NH3COCH3CH2C

35、OOCH3H.NH3COCH3CH2COH2O-DCCNH3COCH3CH2COOC(CH3)3HZnCl2t-C4H9OHNH3COCH2COOHCH3CClO2100CClCOCl.（二） 邻氨基苯甲酸（灭酸）衍生物结构通式：氟灭酸 氯灭酸（抗风湿灵） 甲氯灭酸（抗炎酸） 甲灭酸（扑湿痛） CF3ClCH3ClClCH3H3C_ArCOOHNHAr.（三） 芳基烷酸衍生物布洛芬结构式：(CH3)2CHCH2CHCOOHCH3化学名：2-(4-异丁基苯基)丙酸CH2CH(CH3)2CH3CHCH2CH3(CH3)2CHCH2COCH3(CH3CO)2OAlCl3(CH3)2CHCH2CCHC

36、OOC2H5OCH3ClCH2COOC2H5C2H5ONa(CH3)2CHCH2CHCHOCH32)+-,H CO2NaOH/H2O1)CH3(CH3)2CHCH2CHCOOH2)OH ,H转位 -+ H2NOH HCl1).三、抗痛风药痛风病是体内嘌呤代谢紊乱而引起的一种疾病。按作用特点可分为三大类：1. 抗痛风发作药秋水仙碱、保泰松及吲哚美辛等2. 尿酸排泄剂硫氧唑酮、-酮基保泰松及丙磺舒等3. 尿酸合成阻断剂尿酸是体内次黄嘌呤及黄嘌呤在黄嘌呤氧化酶的作用下生成的。尿酸 别嘌醇 黄嘌呤 NNNNOHOHHOHNNNNOHHNNNNOHHOH次黄嘌呤 NNNNOHH.第二节、镇痛药阿片生物碱

37、及其合成代用品是典型的中枢作用镇痛药，总称为阿片类药物。一、吗啡及其衍生物吗啡是具有菲环结构的生物碱,适用于急性锐痛。纳洛酮及纳屈酮是阿片受体完全拮抗剂。OHONHOORR_CH2CH CH2CH2纳洛酮 纳屈酮 .二、合成镇痛药（一） 4-苯基哌啶类1. 盐酸哌替啶结构式： NH3CC6H5COOC2H5.HClC6H5CH2CNNaNH2/NH3CCH2CH2ClCH2CH2ClNH3CC6H5CNH2SO4H2ONH3CC6H5COOHNH3CC6H5COOC2H5C2H5OHNH3CC6H5COOC2H5.HClHCl/C2H5OH.2. 枸橼酸芬太尼结构式： NNCH2CH2COC2

38、H5CCH2COOHCH2COOHCOOHHO.C6H5CH2CH2N(CH2CH2COOCH3)2CH2 CHCOOCH3C6H5CH2CH2NH2H2/NiC6H5CH2CNNOH3COOCCH2CH2NaOCH3NNCH2CH2C6H5NH2NHNOCH2CH2HCl/H2O, CO2-NNCH2CH2COC2H5H2/Ni(C2H5CO)2OHNNCH2CH2NNCH2CH2COC2H5CCH2COOHCH2COOHCOOHHO.CCH2COOHCH2COOHCOOHHO.（二） 苯基烃胺酮类这是一类含有碱性侧链的镇痛药物。盐酸美沙酮结构式： CCO C2H5CH3CH2CHN(CH3

39、)2.HCl化学名：dl-4,4-二苯基-6-二甲氨基庚酮-3盐酸盐，又名芬那酮。.(C6H5)2CHCNCH3CHClCH2N(CH3)2NaNH2(C6H5)2CCNCH3CH2CHN(CH3)2(C6H5)2CCNCH3CHCH2N(CH3)2(C6H5)2CCH3CH2CHN(CH3)2CNMgBrC2H5C2H5OH/HClCCO C2H5CH3CH2CHN(CH3)2.HCl.（三） 吗啡烃类及苯并吗喃类吗啡烃是吗啡分子去除呋喃环（E环）后的衍生物。在简化吗啡烃结构的研究过程中，打开C环即形成6,7-苯骈吗喃： ABCDNRR123456789HN4321吗啡烃 6,7-苯骈吗喃.

40、喷他佐辛结构式： HOCH3CH3NCH2CH=C(CH3)2化学名：2-二甲丙烯基-5,9-二甲基-2-羟基-6,7-苯骈吗喃，又名镇痛新 本品为非麻醉性镇痛药。.CH3CH3CH=CCH2CNCH3CH2C=CHCNCH3NCCH2COOHCH3COOHC2H5CH3OCCH3CH=CCH2CH2NH2CH3CH3CH2CHCH2CH2NH2CH3NH3/CH3OHH2/NiCH3CH=CCH2CH2NH2CH390-95 C0H3COCH CHCOOCH3OCH3H3COH3CHONH48%HBr48%HBrNHCH3CH3H3COHOCH3CH3NHNaHCO3/DMFBrCH2CH=

41、C(CH3)2HOCH3CH3NCH2CH=C(CH3)2.三、阿片受体和阿片样物质（一） 阿片受体受体：将存在于生物细胞并能与化学治疗剂专一性结合的结构称为受体。有类似“锁与钥匙”的关系。阿片类药物的镇痛作用具有高效性、选择性及立体专属性。这就提示人们脑内有可能存在立体专属性阿片受体。采用不同配基（即药物）与阿片受体结合所显示的作用是研究阿片受体分型及作用机制的一个重要方面。.（二） 阿片样物质阿片样物质是指具有类似吗啡样作用的物质，其中包括内源性阿片样肽（内阿片肽）及其它阿片样物质。阿片受体的存在提示体内可能有相应的阿片样活性物质。如脑啡肽、内啡肽等数十种。特定部位的内阿片肽具有特定的生理

42、作用。（三） 阿片样物质的构效关系酶促降解可能是内阿片肽作用于阿片受体后，终止其生理效应的主要途径。这类肽酶作用的特点是针对某一特定的肽键，对肽分子则无特殊要求。.1. 改变内阿片肽分子部分结构，阻断或延长其酶解作用以增强其药理效应是设计其拟似物的基本原则。2. 内阿片肽结构改造研究的另一目的，是提高它们在组织中分布的选择性或增加它们与受体结合的特异性。增强内阿片肽镇痛活性的另一条途径是肽酶抑制剂的应用。只有脑啡肽酶与阿片受体及内阿片肽分布是一致时，酶的抑制剂才具有镇痛作用。.习题1. 受体？2. 写出下列反应的反应机理：H3CONHN=CCH3CH2CH2COOCH3HClC2H5OHH3C

43、ONCH3CH2COOCH3H3. 根据名称，写出化学结构式及合成路线：（1）醋氨酚，即：对乙酰氨基苯酚（2）布洛芬，即：2-（4-异丁基苯基）丙酸（3）盐酸哌替啶，即：1-甲基-4-苯基哌啶-4-羧酸乙酯盐酸盐.第六章、拟肾上腺素药和抗肾上腺素药一、拟肾上腺素药二、抗肾上腺素药.第一节、拟肾上腺素药拟肾上腺素药是指一类与肾上腺素能神经兴奋时有相似作用的药物，也称拟交感作用药。又因化学结构中多含有氨基，所以亦称拟交感胺。具有兴奋-受体的药物，临床上用于升高血压和抗休克；具有兴奋-受体，尤其是2-受体的药物，临床上用于平喘和改善微循环。肾上腺素受体分为-受体和-受体二种类型。.直接作用药的结构有

44、如下要求： 含一个苯乙胺的母体结构：RCH CH NHRROH 在乙醇胺侧链的氨基-碳原子上引入甲基，一般不引起作用机理的改变，有利于2-受体激动剂的外周血管扩张作用；但没有-甲基者，将更有利于支气管扩张作用； 苯环上羟基可显著地增强拟肾上腺素作用； -醇羟基相连碳原子的立体构型与活性有关； 侧链氨基上被非极性烷基取代时，基团的大小对受体的选择性有密切关系，但氨基上必须保留一个氢未被取代。.间接作用的拟肾上腺素激动剂的结构要求： 在苯丙胺结构的苯环3-和4-位上不含有酚羟基，由于缺乏离子性基团，这样增加口服吸收和进入中枢神经系统的能力，因而这类间接作用药大多数口服有效，并伴有兴奋中枢神经系统的

45、作用； 化合物分子中可以含有-羟基，也可以没有； 氨基氮原子可以是伯胺、仲胺或杂环的一部分； 苯基可以用其它芳基、脂环或烷基代替。 .1. 肾上腺素结构式： HOHOCHCH2NHCH3OH化学名：D-(-)-1-(3,4-二羟苯基)-2-甲氨基乙醇，又名副肾碱。HOHOPOCl3,ClCH2COOHHOHOCOCH2ClCH3NH2HOHOCOCH2NHCH3OHHOHOCHCH2NHCH3dl-H2/Pd C-拆分 l-HOHOCHCH2NHCH3OHd (CHOHCOOH)2-.2. 盐酸多巴胺结构式：HOHOCH2CH2NH2 HCl.化学名：盐酸-3,4-二羟基苯乙胺CH3OHOCH

46、=CHNO2CH3NO2CH3OHOCHOCH3OHOCH2CH2NH2.HClZn-HgHClHOCH2CH2NH2HO.HCl(加压) HCl.3. 盐酸麻黄碱结构式：CCH3CHCl.HHHONHCH3化学名：(-)-1-苯基-2-甲氨基丙醇盐酸盐顶酵母 CHOCH3CHO+CHOHCOCH3CHCCH3NCH3OHCH3NH2H2/Pd C-CCH3CHCl.HHHONHCH3.第二节、抗肾上腺素药抗肾上腺素药是一类能与肾上腺素能受体结合，而无或极少内在活性，不产生或较少产生拟肾上腺素作用，却能阻断肾上腺能神经递质或外源性拟肾上腺素药与受体作用的药物。可分为：-型抗肾上腺素药（-受体阻

47、断剂）、-型抗肾上腺素药（-受体阻断剂）。.OCH2CHNCH2CH2ClCH3+CH3CH2C6H5CH2C6H5OCH2CHN亚铵翁离子R-X-H-X-RCH3CH2C6H5OCH2CHNCH2CH2酚苄明是一种非竞争性的-受体阻断剂，作用较持久。 一、 -受体阻断剂.二、-受体阻断剂-受体阻断剂按化学结构可分为：苯乙醇胺类和芳氧丙醇胺类二种类型。-受体阻断剂的构效关系可大致归纳如下： -受体阻断剂对芳香环及其取代基的结构要求不甚严格； 芳环和环上取代基的位置对1-受体阻断作用的选择性存在一定的关系； 由于芳氧丙醇胺类存在分子内双氢键，这使得芳氧丙醇胺类的-受体阻断作用比苯乙醇胺类强； -

48、受体阻断剂的侧链部分在受体上的结合部分与-激动剂的结合部位相同，它们的立体选择性是一致的，即R-构型比S-构型作用更强； 侧链氨基上取代基对-受体阻断活性的影响大体上与-激动剂相平行。.1. 盐酸普萘洛尔结构式： OCH2CHCH2NHCH(CH3)2 HCl.OH化学名：1-异丙氨基-3-(1-萘氧基)-2-丙醇盐酸盐，又名心得安 ClCH2CH CH2OOCH2CH CH2OOKOCH2CHCH2NHCH(CH3)2OHH2NCH(CH3)2.HClOCH2CHCH2NHCH(CH3)2OHHCl.2. 阿替洛尔结构式： 化学名：又名氨酰心安 H2NCOCH2OCH2CHCH2NHCH(C

49、H3)2 HCl.OH.习题1. 拟肾上腺素药？2. 简述直接作用拟肾上腺素药的结构特点？3. 根据名称，写出化学结构式及合成路线：（1）肾上腺素，即：D-（-）-1-（3，4-二羟苯基）-2-甲氨基乙醇（2）盐酸多巴胺，即：3，4-二羟基苯乙胺盐酸盐（3）盐酸普萘洛尔，即：1-异丙氨基-3-（1-萘氧基）-2-丙醇盐酸盐.第七章、拟胆碱药和抗胆碱药一、拟胆碱药二、抗胆碱药.第一节、拟胆碱药乙酰胆碱：CH3COOCH2CH2N(CH3)3 Cl+.-乙酰胆碱在体内能引起两类效应：（1） 毒蕈碱样作用； （2） 烟碱样作用。乙酰胆碱受体分为：毒蕈碱型胆碱受体（M-胆碱受体） 烟碱型胆碱受体（N-

50、胆碱受体）。.拟胆碱药的主要用途：（1） 利用抑制心血管的作用，治疗痉挛性血管病和阵发性心动过速；（2） 利用收缩平滑肌的作用，用于手术后腹气胀与尿潴留；（3） 利用收缩瞳孔括约肌和睫状肌，降低眼内压以治疗青光眼；（4） 利用对横纹肌的兴奋作用以治疗重症肌无力。.一、直接作用于胆碱受体的拟胆碱药两种类型：（1） 完全拟胆碱药。如：氯化氨甲酰胆碱：（2） 毒蕈碱样作用拟胆碱药。如：氯醋甲胆碱：H2NCOOCH2CH2N(CH3)3 Cl+.-CH3COOCHCH2N(CH3)3 Cl+.-CH3.拟胆碱药结构与活性关系：（1） 乙酰胆碱分子中的三甲铵基阳离子头对拟胆碱活性是必须的；（2） 主链上

51、带有一个甲基侧链时，作用较为持久；（3） 酰基部分以乙酰基或氨甲酰基为最好；（4） 氮原子和氧原子间的距离以相隔二个碳原子为最合适。.1. 氯化氨甲酰胆碱结构：又名：卡巴胆碱+.-H2NCOOCH2CH2N(CH3)3 ClHOCH2CH2Cl N(CH3)3 HOCH2CH2N(CH3)3 Cl+.-H2NCOCl+.-H2NCOOCH2CH2N(CH3)3 Cl.2. 硝酸匹鲁卡品结构：化学名：(3S,4R)-3-乙基-4-(1-甲基咪唑基-5-)甲基-3H-二氢呋喃酮-2-硝酸盐，又名毛果芸香碱。OOC2H5NNCH2CH3 HNO3.H H.抗胆碱酯酶药与乙酰胆碱酯酶结合后很快使其酰化

52、成氨甲酰化胆碱酯酶，而氨甲酰化胆碱酯酶水解复活需要较长时间。二、抗胆碱酯酶药抗胆碱酯酶药就是能阻碍乙酰胆碱与乙酰胆碱酯酶间的生化反应，阻滞乙酰胆碱酯酶对乙酰胆碱的水解，使在神经末梢释放的乙酰胆碱积聚，因而增强并延长了乙酰胆碱的生理作用。CH3COOCH2CH2N(CH3)3 CH3COOH HOCH2CH2N(CH3)3H2O+乙酰胆碱酯酶.1. 毒扁豆碱结构：NNCH3NHCOOCH3CH3CH3又名：依色林，是从毒扁豆中提取的一种生物碱。.本品是可逆性的胆碱酯酶抑制剂。2. 溴化新斯的明结构：化学名：溴化3-(N,N-二甲氨基甲酰氧基)苯基-三甲基铵+.-N(CH3)3 BrOCON(CH

53、3)2N(CH3)2OHCOCl2N(CH3)2OCOClHN(CH3)2N(CH3)2OCON(CH3)2N(CH3)3 BrOCON(CH3)2+.-CH3Br.三、有机磷酸酯的抗胆碱酯酶作用和胆碱酯酶复能药膦酰化酶：PORORO/E膦酰化酶可向二个方向转化： （1） 去膦酰化反应； （2） 膦酰残基上脱烷基化反应。. 化学名：碘化甲基吡啶-2-甲醛肟，又名解磷毒、派姆。有机磷农药解毒剂：碘解磷定结构：NCH=NOHCH3+I.-NCH3CH3INCH3CH3I.-+CH3ONO,EtONaNCH2NOCH3I.-+NCH=NOHCH3+I.-重排.第二节、抗胆碱药解决胆碱能神经过度兴奋引

54、起的病理状态有两种办法：（1） 抑制乙酰胆碱的生物合成或释放；（2） 阻止乙酰胆碱同受体的作用。抗胆碱药就是能阻断乙酰胆碱同受体相互作用的药物。它不能阻碍乙酰胆碱在神经末梢的释放，但可以与胆碱受体结合而阻碍乙酰胆碱同受体相互作用，干扰由胆碱能神经传递引起的生理功能。抗胆碱药分三类：（2） 神经节阻断药；（3） 抗副交感神经药。（1） 箭毒样药物；.一、颠茄生物碱托品醇（以前称莨菪醇）颠茄生物碱是是由3-莨菪醇与不同有机酸形成的酯。(-)莨菪碱（天仙子胺）NOHCH3H托品醇（以前称莨菪醇）.1. 阿托品结构：CH3OCOCHC6H5CH2OHNHNCH3HOCOCHC6H5CH2OH化学名：1

55、H-5H-莨菪烷-3-醇()莨菪酸酯。临床使用硫酸盐。.2. 东莨菪碱（又叫莨菪胺）结构：OCOCHCH2OHC6H5NOCH3H化学名：6,7-环氧-1H-5H-莨菪-3-醇-S(-)-莨菪酸酯.3. 氢溴酸山莨菪碱结构：OCOCHCH2OHC6H5CH3HNHOHBr.化学名：6-羟基莨菪醇-S-莨菪酸酯氢溴酸盐.二、合成抗胆碱药合成抗胆碱药分子设计时有两条原则：（1） 分子中具有同乙酰胆碱相似的结构部分，使它能与受体的活性部位相结合；（2） 分子中还应具有较大的“阻断基团”，通常是环状基团，它能阻断乙酰胆碱的作用。合成抗M-胆碱药基本上可分为：季铵盐和叔胺二大类。.1. 溴化丙胺太林结构

56、：OCOOCH2CH2NCH(CH3)2CH(CH3)2CH3+Br.-化学名：占吨-9-羧酸(2-二异丙胺基)乙酯的甲基溴化物，又名普鲁本辛.COOHClC6H5OHCu/NaOHCOOHOH2SO4OOZn/NaOHOOHNaCNHOAcOCN1) NaOH2) HClOCOOHCH(CH3)2CH(CH3)2HOCH2CH2NOCOOCH2CH2NCH(CH3)2CH(CH3)2OCOOCH2CH2NCH(CH3)2CH(CH3)2CH3+Br.-CH3Br.2. 格隆溴铵结构：CCOONOHCH3CH3+Br.-化学名：-环戊基-羟基苯乙酸-N-甲基-3-吡咯烷酯甲基溴化物，又名胃长宁

57、.CH=CH2COCOOHCOCOOCH3CH3OHKMnO4,CH3Br,MgCOOCH3OHCH2/NiCOHCOOCH3CH3BrN CH3COOCH3OHCNHOCCOONOHCH3CH3+Br.-.3. 盐酸苯海索结构：COHCH2CH2N.HCl化学名：1-环己基-1-苯基-3-(1-哌啶)丙醇盐酸盐，又名安坦 NCOCH2CH2C2H5OHHCHO,HN.HClCOCH3OMgClCCH2CH2NMgClHClH2O COHCH2CH2N.HCl.习题1. 拟胆碱药的主要用途？2. 抗胆碱酯酶药的作用机理？3. 根据名称，写出化学结构式及合成路线：（1）溴化新斯的明，即：溴化3-

58、（N，N-二甲氨基甲酰氧基）苯基三甲基铵（2）溴化丙胺太林，即：咕吨-9-甲酰氧乙基二异丙基甲基溴化铵.第八章、心血管药物主要介绍第一节、强心甙类强心甙是一类天然存在于植物或动物（蟾蜍毒）的药物，能选择性地作用于心脏，增强心肌收缩力，并对心肌自律性、传导性和不应期具有典型效应的药物。降血压药及降血脂药。强心药、 抗心律失常药、抗心绞痛药、.临床应用的强心甙有两类：强心甾烯类及蟾蜍二烯类。RHHOHOOH3CHHHO1234567891011121314151617181920212223RHHOHH3CHHHO12345678910111213141516171819OO强心甾烯类蟾蜍二烯类.

59、对上述强心甙类的构效关系大致可归纳如下：1. 强心甙甙元部分：（4） 甙元中羟基增加极性加强，脂/水分配系数降低，口服吸收较差，相反，亲脂性较大的口服吸收较好。但亲水性强的血浆蛋白结合率低，故易进入心肌，起效快，肾脏排泄亦快，维持时间较短。（1） A-B及C-D环均为顺式，即18-角甲基和14-羟基、19-角甲基与C5的氢分别为顺式，B-C环稠合即C8、C9的氢为反式；（2） 17位连接，不饱和内酯。如改变上述这些结构，则基本或完全失去活性；（3） 3-OH是甙元与糖结合的部位；.2. 糖元部分：甙元3-羟基连接的糖变化较大，其种类及单元数都有很大变化。3-羟基连接的糖在体内被脱去后，3-羟基

60、迅速差向异构化为3-构型而失效，因此可以认为糖有保护羟基构型的作用。所以一般3-羟基连接糖较多活性较强。.第二节、抗心律失常药心律失常:心动过速型、心动过缓型和传导阻滞型等。心律失常是由于不正常冲动的形成及传导障碍所致。 抗心律失常药的“膜稳定作用”或称“膜抑制作用”：指一些药物能限制某些离子的转移，由于降低膜渗透性，可能是阻滞某些离子通道或抑制与离子“载体”相联系蛋白质构型的改变，或阻止“分子闸门”的开启，这种类型的作用称为“膜稳定作用”。抗心律失常药都能抑制异位起搏器的自律性。.1. 奎尼丁结构：NH3COCNHCH=CH2HHOH(R)(S)2. 盐酸普鲁卡因胺结构：H2NCONHCH2