国内外医疗器械不良事件监测

1、国内外医疗器械不良事件监测工作进展国家药品不良反应监测中心张素敏2007年6月 成都 前 言v医疗器械作为近代科学技术的产品已经广泛医疗器械作为近代科学技术的产品已经广泛应用于疾病的预防、诊断、治疗、保健和康应用于疾病的预防、诊断、治疗、保健和康复。复。v具有风险，尤其是与人体长期接触、长期使具有风险，尤其是与人体长期接触、长期使用、植入人体的。用、植入人体的。国外医疗器械不良事件监测工作现状全球协调工作组（GHTF）概述vGlobal Harmonization Task Force (GHTF)v成立于1992年；v管理机构和工业界的非正式联合组织；v加拿大、欧共体、日本和美国；v澳大利亚

2、于1993年加入。全球协调工作组（GHTF）概述v宗旨： 为制定和修订医疗器械报告系统规范的机构提供不具有强制约束力的指南,为其制定医疗器械报告规范提供参考。组织机构v下设五个工作组（STUDY GROUP）：v第一工作组：医疗器械法规v第二工作组：医疗器械不良事件监测v第三工作组：质量管理体系v第四工作组：质量管理体系审核v第五工作组：临床安全性研究第二研究组（第二研究组（SG2）最终文件）最终文件1. 1. 任务和使命任务和使命的陈述的陈述 2. 2. 生产商向管理部门报告的最少数据生产商向管理部门报告的最少数据3. 3. 美国、欧洲、加拿大、澳大利亚和日本医疗器械不良事件报告体系美国、欧

3、洲、加拿大、澳大利亚和日本医疗器械不良事件报告体系比较比较 4. 4. 医疗器械制造商或其授权代理商的不良事件报告指南医疗器械制造商或其授权代理商的不良事件报告指南5. 5. 医疗器械：上市后监控：国家授权管理机构报告医疗器械：上市后监控：国家授权管理机构报告交流交流标准标准6. 6. 医疗器械制造商、代理人报告用户使用错误的建议医疗器械制造商、代理人报告用户使用错误的建议7. 7. 医疗器械制造商报告不良事件通用数据格式医疗器械制造商报告不良事件通用数据格式8. 8. 医疗器械制造商医疗器械不良事件报告趋势医疗器械制造商医疗器械不良事件报告趋势9. 9. 全球权威人士医疗器械报告全球权威人士

4、医疗器械报告10.10.医疗器械不良事件报告时限医疗器械不良事件报告时限11.11.医疗器械警戒信息分析指南医疗器械警戒信息分析指南报告类型v首次报告：制造商提交的有关报告事件的最初信息，这些信息并不完全，还需要一些补充。v跟踪报告：对首次报告的补充报告，其中的信息为首次未包含的内容。v最终报告 指制造商提交的有关不良事件的最终报告。最终报告也可能就是首次报告。v趋势报告 指根据SG2 N36进行趋势分析后得出的信息-医疗器械制造商报告不良事件通用数据格式（医疗器械制造商报告不良事件通用数据格式（N7） 报告范围v非预期的死亡、严重伤害事件或重大公共卫生威胁事件v所有其它可报告事件 -医疗器械

5、制造商报告不良事件通用数据格式（医疗器械制造商报告不良事件通用数据格式（N7） 报告时限（报告时限（N33R11N33R11） v导致非预期的死亡或严重伤害，或造成严重公众健康威胁的不良事件，制造商必须立即报告；v所有需上报的不良事件，也应该尽快上报，但是不能晚于获知后30个日历日。 -医疗器械不良事件报告时限（医疗器械不良事件报告时限（N33R11） v美国医疗器械不良事件监测器械与放射卫生器械与放射卫生CDRH 食品药品管理局食品药品管理局 FDA生物评价生物评价CBER食品安全营养食品安全营养CFSAN药品审评中心药品审评中心CDER兽用医药中心兽用医药中心CVM生物毒性中心生物毒性中心

6、NCTR委员会委员会OC法规办公室法规办公室ORA中心办公室中心办公室OCD监测与生物统计办公室监测与生物统计办公室OSB依从性办公室依从性办公室OC制度管理办公室制度管理办公室OSM器械评价器械评价ODE卫生与工业规划卫生与工业规划OHIP化验室器械安全评价化验室器械安全评价OIVDDES科技办公室科技办公室OST不良事件收集、分析、处理不良事件收集、分析、处理美国医疗器械不良事件监测美国医疗器械不良事件监测法规依据：美国联邦法规21CFR PART 803 Medical Device Reporting 806 Medical device, reports of corrections

7、 and removals; 820 Quality System Regulations1 1、从、从19841984年至年至20022002年年FDAFDA共收到共收到 医疗器械不良事件报告医疗器械不良事件报告报告共报告共130130万万余份余份平均每年平均每年7 7万余份万余份2 2、19921992年至年至20022002年的年的1010年间，美国年间，美国FDAFDA共收到血管共收到血管内支架不良事件内支架不良事件19691969例，其中死亡例，其中死亡125125例，严重伤害例，严重伤害12271227例，功能障碍例，功能障碍617617例。例。美国医疗器械不良事件监测报告范围：报

8、告范围：（1）已经或者可能出现死亡或者严重伤害；（2）医疗器械故障（3）如果医疗器械再次出现故障可能导致死亡或者严重伤害；美国医疗器械不良事件监测报告时限：v用户、经销商10日报告：即在获知不良事件10个工作日内报告给制造商，死亡报告同时报FDA；v生产商5日和30日报告：死亡、严重伤害及器械故障不良事件30天内向FDA报告；若必须采取补救措施以防止产生实质性伤害风险，则应在5个工作日内提交报告。 美国医疗器械不良事件监测不需要报告的事件：v未发生的事件；v其他公司的医疗器械；v有资格进行医疗评定的人员，认为医疗器械没有造成或者不可能造成死亡或者严重伤害事件；vFDA豁免的条款803.19欧盟

9、医疗器械不良事件监测v术语：警戒术语：警戒（Vigilance）Vigilance: The reporting of serious incidents to the relevant authority 欧盟医疗器械不良事件监测警戒的目的：v减少不良事件的重复发生；v使生产商和管理当局的信息及时沟通，以便采取纠正措施；v确保恰当执行纠正措施；欧盟医疗器械不良事件监测v报告范围： 医疗器械故障、标识不清、指导说明模糊而导致的或者可能导致的病人或者使用者的死亡或者健康状况的严重恶化；欧盟医疗器械不良事件监测报告时限：v生产商10天报告：死亡或者严重伤害v生产商30天报告：濒临事件v加拿大医疗器

10、械不良事件监测加拿大卫生部上市后监测计划加拿大卫生部上市后监测计划 医疗器械不良事件报告MDR-第57-61条v自愿报告 -使用者 -医院v强制报告-生产商-进口商强制性报告的范围（MDR-59条）（1）生产商和进口商应当报告涉及加拿大销售的发生在加拿大境内或者境外的以下事件：v器械故障或者有效性降低或者器械标签或者使用说明不充分以及v已经导致病人、使用者或者其他人员的死亡或者健康状况的严重恶化；或者再次出现时可能出现上述情况；（2）发生在加拿大境外的不良事件不需报告除非：生产商已经向事件发生国管理部门说明，有意采取纠正措施或者管理部门要求生产商采取纠正措施报告时限（MDR-60条） 报告时限

11、（MDR-61条）1998- 2006年，加拿大卫生部共收到可疑医疗年，加拿大卫生部共收到可疑医疗器械不良事件报告器械不良事件报告34000多例多例英国医疗器械不良事件监测收集范围：所有与医疗器械有关的不良事件 报告时限：尽快报告表格：根据医疗器械的种类设计有十种不同的表格：v英国英国20012001年共收到年共收到7 7，896896例与医疗器械有关的不例与医疗器械有关的不良事件，发布了良事件，发布了5656个安全性警报（个安全性警报（AlertsAlerts）；）；v 法国医疗器械不良事件监测组织机构：v法国卫生产品安全局（AFSSAPS）下设医疗器械警戒司，主要负责上市后医疗器械的不良事

12、件监测和再评价工作，下设四个处；v国家医疗器械警戒委员会（15名相应领域专家+5名律师），负责对严重的不良事件或者相关信息进行评估，并向AFSSAPS提交相应的监管建议；报告范围：v所有涉及医疗器械的，能够引起或者可能引起病人、使用者或者第三方死亡、或者健康状况的严重恶化的事件； 自2000年至2005年，法国AFSSAPS共收到医疗器械不良事件40，329起；v72%来自医疗机构，17%来自生产企业，其他11%；v医疗消耗品49%；设备25%；无源植入物22%；有源植入物4%；v共分析处理15，559起，其中，涉及缺陷14%，使用错误23%；约28%未找到原因。各国的比较（不同点1）报告表格

13、：v两种表：供生产企业和使用单位用（美国，澳大利亚）v1种表：（加拿大、法国和中国）；v多种表：（英国）；不同点（2）报告的强制性要求：v美国，加拿大、澳大利亚对生产企业采取强制性报告；v 未见英国有特殊要求。共同点（1）v组织机构都设在政府监督管理部门： -美国FDA； -加拿大卫生部 -澳大利亚治疗产品局（TGA），医疗器械不良事件报告调查计划（IRIS）； -英国药品和保健产品管理局（MHRA） -法国卫生产品安全局（AFSSAPS） 共同点（2，3）v都收集濒临事件（Near Incident），虽然事件发生时没有造成患者或者使用者的死亡或者严重伤害，但事件再次发生的情况下可能造成患者

14、或者使用者的死亡或者严重伤害的事件。v死亡或者严重伤害事件是各国关注的重点。v我国医疗器械不良事件监测工作进展医疗器械的定义 单独或者组合使用于人体的仪器、设备、器具、材料单独或者组合使用于人体的仪器、设备、器具、材料或者其他物品，包括所需要的软件；其用于人体体表及或者其他物品，包括所需要的软件；其用于人体体表及体内的作用体内的作用不是用药理学、免疫学或者代谢的手段获不是用药理学、免疫学或者代谢的手段获得得，但是可能有这些手段参与并起一定的辅助作用；其，但是可能有这些手段参与并起一定的辅助作用；其使用旨在达到下列预期目的：使用旨在达到下列预期目的：（一）对疾病的预防、诊断、治疗、监护、缓解；（

15、一）对疾病的预防、诊断、治疗、监护、缓解；（二）对损伤或者残疾的诊断、治疗、监护、缓解、（二）对损伤或者残疾的诊断、治疗、监护、缓解、补偿；补偿；（三）对解剖或者生理过程的研究、替代、调节；（三）对解剖或者生理过程的研究、替代、调节；（四）妊娠控制。（四）妊娠控制。医疗器械的分类一类：通过常规管理足以保证其安全性、有效性的医疗一类：通过常规管理足以保证其安全性、有效性的医疗器械，如器械，如外科用手术器械（刀、剪、钳），手术衣，手术帽等外科用手术器械（刀、剪、钳），手术衣，手术帽等二类：对其安全性、有效性应当加以控制的医疗器械，如二类：对其安全性、有效性应当加以控制的医疗器械，如血压血压计、体温

16、计、心电图机、脑电图机等计、体温计、心电图机、脑电图机等三类：植入人体；用于支持、维持生命；对人体具有潜在危三类：植入人体；用于支持、维持生命；对人体具有潜在危险，对其安性、有效性必须严格控制的医疗器械，如险，对其安性、有效性必须严格控制的医疗器械，如心脏起搏心脏起搏器、医用磁共振成像设备、植入式人工器官、血管支架、血管器、医用磁共振成像设备、植入式人工器官、血管支架、血管内导管、一次性使用输液器等内导管、一次性使用输液器等医疗器械监管现状医疗器械监管现状医疗器械监督管理生产企业许可标准管理产品注册管理日常监督管理不良事件监测质量体系考生产企业许可证管理生产企业许可证管理v开办开办第一类第一类

17、医疗器械生产企业，应当在领取营业执医疗器械生产企业，应当在领取营业执照后照后3030日内向日内向省级药监局省级药监局书面书面告知告知。v开办开办第二类、第三类第二类、第三类医疗器械生产企业，应当经医疗器械生产企业，应当经省省级药监局级药监局审查批准，并审查批准，并发给发给医疗器械生产企业许医疗器械生产企业许可证可证。无。无医疗器械生产企业许可证医疗器械生产企业许可证的，工商的，工商行政管理部门不得发给营业执照。行政管理部门不得发给营业执照。 -医疗器械生产监督管理办法（局令第12号）生产企业许可证管理生产企业许可证管理v医疗器械生产企业许可证医疗器械生产企业许可证有效期有效期5 5年，有年，有

18、效期届满应当重新审查发证。效期届满应当重新审查发证。v医疗器械生产企业在取得医疗器械产品生产医疗器械生产企业在取得医疗器械产品生产注册证书后，方可生产医疗器械。注册证书后，方可生产医疗器械。 -医疗器械生产监督管理办法（局令第12号）生产企业数量v11，847家（截止到2005年底）；v55%分布在北京、上海、天津、广东、江苏、浙江等6个省（直辖市）；v生产企业数量每年以超过10%的增长率快速增长。 质量体系考核v申请第二、三类医疗器械生产企业质量体系考核，均有所在地省、自治区、直辖市药品监督管理部门受理并组织考核；v国家规定的部分三类医疗器械由所在地省、自治区、直辖市药品监督管理部门受理后，

19、报国家局，由国家局组织考核；v考核合格通知的有效期为四年；在有效期内申请同类产品注册，不再进行考核。 -医疗器械生产企业质量体系考核办法（局令第22号）标准管理v标准是上市前质量控制的指标之一，标准的要求是产品安全性审查的依据。v条例第十五条规定：生产医疗器械，应当符合医疗器械国家标准；没有国家标准的，应当符合医疗器械行业标准。标准分类标准分类v国家标准 (GB, GB/T)、行业标准 (YY, YY/T)、注册产品标准 (ZCB)v现行标准701项（国家标准162项，行业标准539项）医疗器械注册管理v境内一类：由设区的市级药监局审查批准，并境内一类：由设区的市级药监局审查批准，并发给产品注

20、册证书；注册证有效期四年。发给产品注册证书；注册证有效期四年。 v境内二类：由省级药监局审查批准，并发给产境内二类：由省级药监局审查批准，并发给产品注册证书；注册证有效期四年。品注册证书；注册证有效期四年。 v境内三类、境外产品：由境内三类、境外产品：由SFDASFDA审查批准，并发审查批准，并发给产品注册证书；注册证有效期四年。给产品注册证书；注册证有效期四年。 -医疗器械注册管理办法（局令第16号）全国发放注册证v境内产品注册证境内产品注册证3190231902个（截止到个（截止到20052005年底）；年底）；v第三类医疗器械第三类医疗器械61466146个（国家局个（国家局批准）；批准

21、）；v第一、第二类第一、第二类2575625756个（省局、地个（省局、地市局批准，占市局批准，占80.7%80.7%）。）。v 医疗器械不良事件监测相关法规（目前我国尚未有医疗器械不良事件监测专项法规） 医疗器械不良事件监测相关法规（条例） 医疗器械监督管理条例医疗器械监督管理条例 国务院令国务院令276276号号 （2000.1.4.2000.1.4.颁布）颁布） 2000.4.1.2000.4.1.实施实施 目前国家局正在组织条例的修订研讨工作。 工 作 里 程v2002年12月，试点工作启动会议（四种重点监测品种，三个试点地区，五家医疗机构，8家生产企业）；v2003年8月，试点工作中

22、期总结（将试点期延长，新增骨科植入物作为重点监测品种）；v2004年6月，试点工作结束，此项工作正式在全国全面推开。 医疗器械监督管理条例医疗器械监督管理条例第第1818条条 国家对医疗器械实施再评价及淘汰制度。具体办法国家对医疗器械实施再评价及淘汰制度。具体办法由国务院药品监督管理部门商国务院有关部门制定。由国务院药品监督管理部门商国务院有关部门制定。 （开展医疗器械不良事件监测及再评价工作的法规依据）第第3232条条 对不能保证安全、有效的医疗器械，由省级以上对不能保证安全、有效的医疗器械，由省级以上人民政府药品监督管理部门撤销其产品注册证书。被撤人民政府药品监督管理部门撤销其产品注册证书

23、。被撤销产品注册证书的医疗器械不得生产、销售和使用，已销产品注册证书的医疗器械不得生产、销售和使用，已经生产或者进口的，由县级以上地方人民政府药品监督经生产或者进口的，由县级以上地方人民政府药品监督管理部门负责监督处理。管理部门负责监督处理。 （规定了对不能保证安全、有效的医疗器械的处罚措施和执法主体）（1 1）医疗器械注册管理办法医疗器械注册管理办法（局令第（局令第1616号）号）（2 2）医疗器械生产监督管理办法医疗器械生产监督管理办法 （局令第（局令第1212号）号） （3 3）医疗器械经营企业许可证管理办法医疗器械经营企业许可证管理办法（局令第（局令第1515号）号）（4 4）医疗器械

24、说明书、标签和包装标识管理规定医疗器械说明书、标签和包装标识管理规定 （局令第（局令第1010号）号）部门规章医疗器械注册管理办法医疗器械注册管理办法（局令第（局令第1616号）号）v第第13条条 申请第二类、第三类医疗器械注册，同时满足申请第二类、第三类医疗器械注册，同时满足以下条件的，可以下条件的，可以以免予注册检测免予注册检测： （四）已经获准注册的本企业同类产品按照规定进（四）已经获准注册的本企业同类产品按照规定进行医疗器械不良事件监测，并且未发现严重不良事行医疗器械不良事件监测，并且未发现严重不良事件件 v第第14条条 申请第二类、第三类医疗器械产品重新注册，申请第二类、第三类医疗器

25、械产品重新注册，同时满足以下条件的，可同时满足以下条件的，可以以免予注册检测免予注册检测： （四）申请重新注册的医疗器械在原医疗器械注册（四）申请重新注册的医疗器械在原医疗器械注册证书有效期内按照规定进行医疗器械不良事件监测，并证书有效期内按照规定进行医疗器械不良事件监测，并且未发现不良事件且未发现不良事件 （将开展监测工作和未发现严重不良事件作为注册或者重新注册时免予检测的必要条件）医疗器械注册管理办法医疗器械注册管理办法（局令第（局令第1616号号）v第第37条条 有下列情形之一的医疗器械，有下列情形之一的医疗器械，不予重新注册不予重新注册： v（二）经国家食品药品监督管理局再评价属于淘汰

26、品（二）经国家食品药品监督管理局再评价属于淘汰品种的种的 （将依据再评价结果属于淘汰品种的作为不予重新注册的条件之一）v重新注册申请材料（附件5，7）：“产品质量跟踪报告”中应包括不良事件监测情况说明 第第44条省级以上（食品）药品监督管理部门对上市后的条省级以上（食品）药品监督管理部门对上市后的医疗器械进行技术再评价，并根据技术评价的结果对不能达到医疗器械进行技术再评价，并根据技术评价的结果对不能达到预期使用目的、不能保证安全有效的医疗器械，作出撤销医疗预期使用目的、不能保证安全有效的医疗器械，作出撤销医疗器械注册证书的决定，并向社会公告。已经被撤销医疗器械注器械注册证书的决定，并向社会公告

27、。已经被撤销医疗器械注册证书的医疗器械不得继续销售和使用，已经销售、使用的，册证书的医疗器械不得继续销售和使用，已经销售、使用的，由县级以上地方（食品）药品监督管理部门负责监督企业进行由县级以上地方（食品）药品监督管理部门负责监督企业进行处理处理 （针对条例三十二条进一步细化，明确提出不能保证安全有效的医疗器械是依据再评价的结果，再撤销注册证的同时应向社会公告）医疗器械注册管理办法医疗器械注册管理办法（局令第（局令第1616号）号） 医疗器械生产监督管理办法医疗器械生产监督管理办法（局令第（局令第1212号）号） 第第39条县级以上地方（食品）药品监督管理部门应当在法律、条县级以上地方（食品）

28、药品监督管理部门应当在法律、法规、规章赋予的权限内，建立本行政区域内医疗器械生产企法规、规章赋予的权限内，建立本行政区域内医疗器械生产企业的监管档案。监管档案应当包括医疗器械注册审批、生产许业的监管档案。监管档案应当包括医疗器械注册审批、生产许可、生产监督检查、产品质量监督抽查、可、生产监督检查、产品质量监督抽查、不良事件监测不良事件监测、不良、不良行为记录和投诉举报等内容。行为记录和投诉举报等内容。（将企业不良事件监测工作开展情况是监管档案的内容之一）第第40条县级以上地方（食品）药品监督管理部门应当将监督条县级以上地方（食品）药品监督管理部门应当将监督检查中发现的生产企业的以下行为记入生产

29、企业监管档案：检查中发现的生产企业的以下行为记入生产企业监管档案： （五）未按规定建立并有效实施质量跟踪和（五）未按规定建立并有效实施质量跟踪和不良事件监测不良事件监测制度的；制度的；（将未按规定建立不良事件监测制度的生产企业记入监管档案）医疗器械生产监督管理办法医疗器械生产监督管理办法（局令第（局令第1212号）号）v第第48条医疗器械生产企业应当按照有关规定开展条医疗器械生产企业应当按照有关规定开展医疗医疗器械不良事件监测和上市产品再评价工作，并建立相关器械不良事件监测和上市产品再评价工作，并建立相关档案档案。第三类医疗器械生产企业应当建立并实施产。第三类医疗器械生产企业应当建立并实施产品

30、上市后的跟踪制度，确保产品的可追溯性。品上市后的跟踪制度，确保产品的可追溯性。（对生产企业的要求） 第第57条医疗器械生产企业有下列情形之一的，由所在条医疗器械生产企业有下列情形之一的，由所在地县级以上（食品）药品监督管理部门给予警告，责令地县级以上（食品）药品监督管理部门给予警告，责令限期改正，可以并处限期改正，可以并处3 3万元以下罚款：万元以下罚款： （七）生产第三类医疗器械未按规定建立上市后跟（七）生产第三类医疗器械未按规定建立上市后跟踪制度的踪制度的（规定了未建立相应制度的处理措施及执法主体） 第第6条条 申请申请医疗器械经营企业许可证医疗器械经营企业许可证应应当同时具备下列条件：当同时具备下列条件： （四）应当建立健全产品质量管理制度，（四）应当建立健全产品质量管理制度，包括采购、进货验收、仓储保管、出库复核、包括采购、进货验收、仓储保管、出库复核、质量跟踪制度和质量跟踪制度和不良事件的报告制度等不良事