生物药剂学与药代动力学非口服给药的吸收资料

1、生物药剂学与药代生物药剂学与药代动力学非口服给药动力学非口服给药的吸收资料的吸收资料Contents注射给药注射给药1皮肤给药皮肤给药2口腔给药口腔给药3鼻腔给药鼻腔给药4肺部给药肺部给药5直肠给药直肠给药6阴道给药阴道给药7眼部给药眼部给药8黏膜给药黏膜给药第一节第一节 注射给药注射给药（parenteral administration）l优点：优点：起效迅速，药效可靠，生物利用度高，可起效迅速，药效可靠，生物利用度高，可避开胃肠道的影响；适用于不宜口服给药的药物避开胃肠道的影响；适用于不宜口服给药的药物和不能口服给药的患者。和不能口服给药的患者。l缺点：缺点：伴有注射疼痛与不适；若药物误

2、用或注射伴有注射疼痛与不适；若药物误用或注射剂量不当，常难以纠正或弥补；不能自行注射；剂量不当，常难以纠正或弥补；不能自行注射；成本较高。成本较高。一、注射给药的途径与药物吸收一、注射给药的途径与药物吸收注射部位不同，所能容纳的注射液体积及药物注射部位不同，所能容纳的注射液体积及药物的分散状态不同，药物吸收的速度也不同。的分散状态不同，药物吸收的速度也不同。肌内肌内注射注射静脉静脉注射注射皮内皮内注射注射皮下注射皮下注射1.1.静脉注射静脉注射（intravenous ，iv）l静脉推注，用量小，一般静脉推注，用量小，一般550ml 静脉滴注，用量大，多至数千静脉滴注，用量大，多至数千ml。l

3、优点：将药物直接注入静脉血管而进入血液循环，故优点：将药物直接注入静脉血管而进入血液循环，故不存在吸收过程不存在吸收过程，作用迅速，生物利用度，作用迅速，生物利用度100%； 缺点：容易产生药物性休克、过敏反应等副作用；缺点：容易产生药物性休克、过敏反应等副作用；l剂型：水溶液或醇溶液，有时亦为乳剂或脂质体制剂。剂型：水溶液或醇溶液，有时亦为乳剂或脂质体制剂。2.2.肌内注射肌内注射（intramuscular，im）l将药物注射到骨骼肌中，有吸收过程（将药物注射到骨骼肌中，有吸收过程（先经注射部先经注射部位的结缔组织扩散，再经毛细血管吸收进入血液循位的结缔组织扩散，再经毛细血管吸收进入血液循

4、环环），一般认为药物吸收程度与静脉注射相当；），一般认为药物吸收程度与静脉注射相当；l优点：起效速率仅次于静注，且比静注简便安全，优点：起效速率仅次于静注，且比静注简便安全，比皮下注射刺激性小；比皮下注射刺激性小；l剂型：溶液（溶剂多为水，也可采用复合溶剂或剂型：溶液（溶剂多为水，也可采用复合溶剂或油）、乳浊液或混悬液；油）、乳浊液或混悬液；l注射容量一般为注射容量一般为25ml。3.3.皮下与皮内注射皮下与皮内注射（1）皮下注射（）皮下注射（subcutaneous，sc）l将药物注射到疏松的皮下组织中，皮下结缔组织间将药物注射到疏松的皮下组织中，皮下结缔组织间隙多，隙多，注射后药物通过结缔

5、组织扩散进入毛细血管注射后药物通过结缔组织扩散进入毛细血管吸收吸收；吸收慢（皮下组织血管少、血流慢），适用；吸收慢（皮下组织血管少、血流慢），适用于需延长作用时间的药物（如胰岛素）；于需延长作用时间的药物（如胰岛素）；l皮下感觉神经末梢分布广泛，因此注射液不应有刺皮下感觉神经末梢分布广泛，因此注射液不应有刺激性；激性；l注射容量一般为注射容量一般为12ml。（2）皮内注射）皮内注射（intracutanous，ic或或intradermal，id）l将药物注入真皮下，此部位血管细小，药物吸收差，将药物注入真皮下，此部位血管细小，药物吸收差，很难进入血液循环；很难进入血液循环；l作为皮肤诊断与过

6、敏试验，注射容量仅为作为皮肤诊断与过敏试验，注射容量仅为。4.4.其他部位注射其他部位注射（1）动脉注射（）动脉注射（intraaterial，ia）l为使治疗药物或诊断药物靶向至特殊组织器官，用于肿瘤为使治疗药物或诊断药物靶向至特殊组织器官，用于肿瘤治疗具有提高疗效、降低毒性的作用；治疗具有提高疗效、降低毒性的作用；l危险性大，一般极少使用。危险性大，一般极少使用。（2）腹腔内注射）腹腔内注射l以门静脉为主要吸收途径，可能受到肝首过效应的影响；以门静脉为主要吸收途径，可能受到肝首过效应的影响；l多用于动物实验。多用于动物实验。（3）鞘内注射）鞘内注射l将药物直接注射到椎管内，可以避免血脑屏障

7、和血脑脊液将药物直接注射到椎管内，可以避免血脑屏障和血脑脊液屏障，提高脑内的药物浓度，有利于脑部疾病的治疗。屏障，提高脑内的药物浓度，有利于脑部疾病的治疗。二、影响药物吸收的因素二、影响药物吸收的因素（一）（一） 生理因素生理因素（二）（二） 药物的理化性质药物的理化性质（三）（三） 剂型因素剂型因素（一）（一） 生理因素生理因素1.1.注射部位的血流状态注射部位的血流状态血流丰富的部位吸收快、多，一般肌内注射吸收的速血流丰富的部位吸收快、多，一般肌内注射吸收的速度和程度为：上臂三角肌度和程度为：上臂三角肌大腿外侧肌大腿外侧肌臀大肌臀大肌2.2.促进吸收的方法促进吸收的方法注射部位的按摩与热敷

8、；运动；同时给予透明质酸酶，注射部位的按摩与热敷；运动；同时给予透明质酸酶，有利于药物在皮下组织扩散；有利于药物在皮下组织扩散；3.3.减慢吸收的方法减慢吸收的方法结扎或冷敷；药物与肾上腺素合用，后者可使局部末结扎或冷敷；药物与肾上腺素合用，后者可使局部末梢血管收缩。梢血管收缩。（二）（二） 药物的理化性质药物的理化性质l采用肌内注射或皮下注射等方式给药时，药物可通过采用肌内注射或皮下注射等方式给药时，药物可通过组织液进入毛细血管，也可通过组织液进入毛细淋巴组织液进入毛细血管，也可通过组织液进入毛细淋巴管管 ：l毛细血管壁是具有微孔的脂质膜，药物以扩散和滤过毛细血管壁是具有微孔的脂质膜，药物以

9、扩散和滤过两种方式转运，通过速度快于其他生物膜；两种方式转运，通过速度快于其他生物膜；l淋巴流量远远低于血流量，吸收相对较慢。淋巴流量远远低于血流量，吸收相对较慢。l究竟通过何种途径吸收，主要取决于药物的理化性质。究竟通过何种途径吸收，主要取决于药物的理化性质。（二）（二） 药物的理化性质药物的理化性质1.1.分子量分子量l分子量小的药物既能进入毛细血管，也能进入毛细分子量小的药物既能进入毛细血管，也能进入毛细淋巴管，由于血流量大大超过淋巴流量，故药物几淋巴管，由于血流量大大超过淋巴流量，故药物几乎全部由血管转运；乎全部由血管转运；l分子量很大的药物难于通过毛细血管的内皮细胞膜分子量很大的药物

10、难于通过毛细血管的内皮细胞膜和毛细血管壁上的微孔，主要通过淋巴途径吸收。和毛细血管壁上的微孔，主要通过淋巴途径吸收。2.2.脂溶性脂溶性l脂溶性药物可以通过毛细血管壁直接扩散；脂溶性药物可以通过毛细血管壁直接扩散；l水溶性药物中分子量小的可穿过毛细血管壁上的微水溶性药物中分子量小的可穿过毛细血管壁上的微孔快速扩散进入毛细血管。孔快速扩散进入毛细血管。l由于空隙仅为毛细血管总面积的由于空隙仅为毛细血管总面积的1%，故水溶性药物，故水溶性药物吸收低于脂溶性药物。吸收低于脂溶性药物。3.3.蛋白结合蛋白结合l体液中的蛋白质等大分子可与药物发生可逆结合，体液中的蛋白质等大分子可与药物发生可逆结合，使扩

11、散通过生物膜的游离药物浓度降低；使扩散通过生物膜的游离药物浓度降低；l当药物与蛋白质结合物的解离速率小于药物扩散通当药物与蛋白质结合物的解离速率小于药物扩散通过生物膜的速率时，蛋白结合能显著影响药物的吸过生物膜的速率时，蛋白结合能显著影响药物的吸收。收。4.4.溶解度溶解度l难溶性药物混悬剂肌内注射后，药物的溶解是吸收难溶性药物混悬剂肌内注射后，药物的溶解是吸收的限速因素，药物可在注射部位缓慢溶出并吸收；的限速因素，药物可在注射部位缓慢溶出并吸收；l非水溶媒注射剂遇到注射局部组织液后易析出沉淀，非水溶媒注射剂遇到注射局部组织液后易析出沉淀，药物复溶的溶解度是影响其吸收的主要因素。药物复溶的溶解

12、度是影响其吸收的主要因素。1.1.溶液型注射剂溶液型注射剂l大部分注射剂是药物的水溶液，药物以分子或离子形大部分注射剂是药物的水溶液，药物以分子或离子形式分散在水中，能与体液迅速混合并快速吸收；式分散在水中，能与体液迅速混合并快速吸收；l混合溶媒：一些难溶性药物采用乙醇、丙二醇、甘油混合溶媒：一些难溶性药物采用乙醇、丙二醇、甘油和聚乙二醇等非水溶媒或混合溶媒，注射后可能析出和聚乙二醇等非水溶媒或混合溶媒，注射后可能析出沉淀，导致药物吸收缓慢、不规则或不完全；沉淀，导致药物吸收缓慢、不规则或不完全；l为了使药物溶解或稳定，一些药物的注射剂为了使药物溶解或稳定，一些药物的注射剂pH常被调常被调节而

13、偏离生理条件，注射后可能析出沉淀；节而偏离生理条件，注射后可能析出沉淀；l以油为溶媒的溶液型注射剂，在注射部位扩散慢而少，以油为溶媒的溶液型注射剂，在注射部位扩散慢而少，在肌肉内可形成贮库延缓吸收；在肌肉内可形成贮库延缓吸收；（三）（三） 剂型因素剂型因素1.1.溶液型注射剂溶液型注射剂2.2.混悬型注射剂混悬型注射剂3.3.乳剂型注射剂乳剂型注射剂4.4.微粒型注射剂微粒型注射剂释放速率：水溶液释放速率：水溶液水混悬液水混悬液油溶液油溶液O/W型乳剂型乳剂 W/O型乳剂型乳剂油混悬液油混悬液l渗透压：根据渗透压原理，溶剂从低浓度区向高浓度渗透压：根据渗透压原理，溶剂从低浓度区向高浓度区转运，

14、以抵消溶质不平衡造成的渗透压差。当注射区转运，以抵消溶质不平衡造成的渗透压差。当注射液呈显著低渗时，被动扩散速率增加，当注射高渗注液呈显著低渗时，被动扩散速率增加，当注射高渗注射液时，扩散速率降低；射液时，扩散速率降低；l高分子附加剂调节吸收速率：高分子附加剂调节吸收速率：溶液粘度增加，延缓吸收；溶液粘度增加，延缓吸收；与药物形成络合物或阻滞体内酶的作用，延缓吸收；与药物形成络合物或阻滞体内酶的作用，延缓吸收；作为药物的载体，使药物定向分布到作用部位或淋巴系作为药物的载体，使药物定向分布到作用部位或淋巴系统，提高生物利用度、降低毒副作用、增强和延长药效。统，提高生物利用度、降低毒副作用、增强和

15、延长药效。2.2.混悬型注射剂混悬型注射剂l吸收过程：溶出、扩散、吸收（溶出为限速过程）吸收过程：溶出、扩散、吸收（溶出为限速过程）；l影响溶出的因素：溶解度、粒子的表面积、药物的影响溶出的因素：溶解度、粒子的表面积、药物的结晶状态与粒径大小，附加剂（助悬剂使粘度增加，结晶状态与粒径大小，附加剂（助悬剂使粘度增加，吸收减慢；表面活性剂）吸收减慢；表面活性剂）l药物微粒易被单核巨噬细胞吞噬，主要在肝脾中富药物微粒易被单核巨噬细胞吞噬，主要在肝脾中富集，如：喜树碱混悬剂治疗肝癌；集，如：喜树碱混悬剂治疗肝癌；l油混悬剂一般用于肌内注射，药物吸收达数星期至油混悬剂一般用于肌内注射，药物吸收达数星期至

16、数月。数月。3.3.乳剂型注射剂乳剂型注射剂lO/W型乳剂（静脉乳）注射后可被视为异物被网状型乳剂（静脉乳）注射后可被视为异物被网状内皮系统的巨噬细胞所吞噬，使药物富集于单核吞内皮系统的巨噬细胞所吞噬，使药物富集于单核吞噬细胞丰富的脏器，如肝、脾、肺、肾等，具有靶噬细胞丰富的脏器，如肝、脾、肺、肾等，具有靶向作用；向作用；l多通过淋巴系统转运，适用于淋巴转移的恶性肿瘤多通过淋巴系统转运，适用于淋巴转移的恶性肿瘤治疗和淋巴造影等；治疗和淋巴造影等；l可作为长效制剂，吸收过程中药物需先从内相向外可作为长效制剂，吸收过程中药物需先从内相向外相转移，延缓了药物的释放。相转移，延缓了药物的释放。4.4.

17、微粒型注射剂微粒型注射剂l近年来研究的微粒型注射剂主要有微球、脂质体和近年来研究的微粒型注射剂主要有微球、脂质体和纳米粒等，这些微粒皮下或肌内注射后，药物的释纳米粒等，这些微粒皮下或肌内注射后，药物的释放速率主要由微粒系统的骨架材料控制，通常具有放速率主要由微粒系统的骨架材料控制，通常具有缓释、长效的作用。缓释、长效的作用。l如：阿奇霉素脂质体静脉注射后能够提高肿瘤部位如：阿奇霉素脂质体静脉注射后能够提高肿瘤部位的药物摄取，降低主要毒性组织心脏的药物浓度，的药物摄取，降低主要毒性组织心脏的药物浓度，提高了抗肿瘤效果，降低了毒副作用。提高了抗肿瘤效果，降低了毒副作用。第二节第二节 皮肤给药皮肤给

18、药经皮给药系统经皮给药系统（transdermal drug delivery systems）l包括软膏剂、硬膏剂、贴剂、涂剂和气雾包括软膏剂、硬膏剂、贴剂、涂剂和气雾剂等；剂等；l局部或全身治疗作用。局部或全身治疗作用。 ：由活细胞由活细胞组成，细胞膜具有脂组成，细胞膜具有脂质双分子层结构，细质双分子层结构，细胞内主要是水性蛋白胞内主要是水性蛋白质溶液，可能成为脂质溶液，可能成为脂溶性药物的渗透屏障。溶性药物的渗透屏障。一、皮肤的结构一、皮肤的结构表皮表皮真皮真皮皮下皮下组织组织活性表皮活性表皮角质层角质层一般不成为药物一般不成为药物的吸收屏障的吸收屏障由疏松结缔组织构成，含有由疏松结缔组

19、织构成，含有丰富的血管和神经，分布有丰富的血管和神经，分布有皮肤附属器（毛囊、皮脂腺、皮肤附属器（毛囊、皮脂腺、汗腺）。汗腺）。角质层角质层l与体外环境直接接触，是与体外环境直接接触，是药物渗透的主要屏障药物渗透的主要屏障；l角质细胞由大量蛋白质、非纤维蛋白和少量脂质相角质细胞由大量蛋白质、非纤维蛋白和少量脂质相互镶嵌组成致密细胞膜，类脂质和水构成细胞间质。互镶嵌组成致密细胞膜，类脂质和水构成细胞间质。角质层角质层皮肤表面皮肤表面活性表皮活性表皮真皮真皮血液循环血液循环1.1.表皮途径（主要途径）表皮途径（主要途径）毛细血管吸收毛细血管吸收二、药物在皮肤内的转运二、药物在皮肤内的转运 通过细胞

20、间隙扩散：通过细胞间隙扩散：在药物经皮在药物经皮渗透过程中起重要作用渗透过程中起重要作用。在细胞间隙。在细胞间隙中纤维蛋白成分占中纤维蛋白成分占70%以上，形成基以上，形成基本骨架；骨架中镶嵌着大量类脂质，本骨架；骨架中镶嵌着大量类脂质，形成多层脂质双分子层排列，构成药形成多层脂质双分子层排列，构成药物渗透的阻力。物渗透的阻力。 通过细胞膜扩散通过细胞膜扩散2.2.皮肤附属器途径皮肤附属器途径l皮肤附属器与整个皮肤表面积相比，仅占皮肤附属器与整个皮肤表面积相比，仅占1%以下，以下，故大多数情况下不成为主要吸收途径；故大多数情况下不成为主要吸收途径；l但大分子、离子型药物难以通过富含类脂的角质层

21、，但大分子、离子型药物难以通过富含类脂的角质层，可能经由该途径转运。可能经由该途径转运。l该途径吸收的药物数量虽不多，但吸收速度相对较该途径吸收的药物数量虽不多，但吸收速度相对较快，因此在吸收的开始阶段对于缩短药物的时滞具快，因此在吸收的开始阶段对于缩短药物的时滞具有一定作用。有一定作用。（一）（一） 生理因素生理因素（二）（二） 剂型因素剂型因素（三）（三） 透皮吸收促进剂透皮吸收促进剂（四）（四） 离子导入技术离子导入技术（五）（五） 超声导入技术超声导入技术三、影响药物经皮渗透的因素三、影响药物经皮渗透的因素 皮肤的渗透性是影响药物吸收的重要因素皮肤的渗透性是影响药物吸收的重要因素（一）

22、生理因素（一）生理因素身体各部位皮肤渗透性大小：阴囊身体各部位皮肤渗透性大小：阴囊 耳后耳后 腋窝区腋窝区 头皮头皮 手臂手臂 腿部腿部 胸部胸部1. 1. 部位部位老人和男性的皮肤较儿童、妇女的渗透性低老人和男性的皮肤较儿童、妇女的渗透性低2. 2. 年龄、性别年龄、性别3.3.皮肤的水化皮肤的水化l概念：皮肤的含水量较正常状态增多的现象。概念：皮肤的含水量较正常状态增多的现象。l皮肤被水饱和后，角质细胞软化、膨胀、致密程度皮肤被水饱和后，角质细胞软化、膨胀、致密程度降低，药物的通透性显著增加，对水溶性药物的促降低，药物的通透性显著增加，对水溶性药物的促渗作用明显。渗作用明显。l方法：皮肤上

23、覆盖塑料薄膜或具有封闭作用的软膏，方法：皮肤上覆盖塑料薄膜或具有封闭作用的软膏，水分和汗液在皮肤内蓄积。水分和汗液在皮肤内蓄积。4.4.微生物降解微生物降解l利用该作用设计前体药物，将药物设计成脂溶性大利用该作用设计前体药物，将药物设计成脂溶性大的前药，渗透能力提高，扩散通过皮肤时被代谢成的前药，渗透能力提高，扩散通过皮肤时被代谢成具有治疗作用的母体药物，继而被吸收。具有治疗作用的母体药物，继而被吸收。5.5.代谢酶代谢代谢酶代谢6.6.药物积蓄药物积蓄l主要部位：角质层主要部位：角质层l作用：亲脂性药物在角质层中形成高浓度，起到作用：亲脂性药物在角质层中形成高浓度，起到“贮库贮库”作用，有利

24、于皮肤疾病的治疗。作用，有利于皮肤疾病的治疗。7.7.皮肤病变皮肤病变l渗透性增大：如溃疡、破损、烧伤、湿疹、炎症性渗透性增大：如溃疡、破损、烧伤、湿疹、炎症性皮炎；皮炎；l渗透性降低：如硬皮病、老年角化病等。渗透性降低：如硬皮病、老年角化病等。8.8.皮肤温度皮肤温度l随着皮肤温度的升高，药物的渗透速率也提高。随着皮肤温度的升高，药物的渗透速率也提高。（二）剂型因素（二）剂型因素1.1.药物的理化性质药物的理化性质（1）分子量）分子量，透过，透过，分子量大于，分子量大于600的药物不能的药物不能 自自由通过角质层。由通过角质层。（2）熔点）熔点，透过，透过 ：制备低共熔混合物增加吸收。：制备

25、低共熔混合物增加吸收。（3）分子形式：分子型较离子型药物易透过。）分子形式：分子型较离子型药物易透过。（4）油）油/水分配系数：脂溶性大的药物较水溶性或亲水性水分配系数：脂溶性大的药物较水溶性或亲水性药物易通过角质层屏障，但脂溶性太强难以透过亲药物易通过角质层屏障，但脂溶性太强难以透过亲水性的活性表皮和真皮层；所以水性的活性表皮和真皮层；所以用于经皮吸收的药用于经皮吸收的药物最好在水相及油相中均有较大溶解度物最好在水相及油相中均有较大溶解度。2.2.给药系统性质给药系统性质（1）剂型：）剂型：l药物释放越容易，越有利于药物的经皮渗透；药物释放越容易，越有利于药物的经皮渗透；l新剂型：脂质体、醇

26、质体、微乳等，如利用脂质体作为载新剂型：脂质体、醇质体、微乳等，如利用脂质体作为载体，其性质与皮脂相近，容易透过角质层，能很好的包裹体，其性质与皮脂相近，容易透过角质层，能很好的包裹亲水性和亲脂性药物，使药物滞留于表皮的上部或角质层亲水性和亲脂性药物，使药物滞留于表皮的上部或角质层上部，不易进一步透过活性表皮进入血液循环，有利于局上部，不易进一步透过活性表皮进入血液循环，有利于局部疾病的治疗，降低全身性毒副作用。部疾病的治疗，降低全身性毒副作用。（2）处方：）处方：l介质的选择：对药物亲和力不应过大，否则将使药物难以介质的选择：对药物亲和力不应过大，否则将使药物难以从制剂中转移到皮肤中，降低透

27、皮速率；从制剂中转移到皮肤中，降低透皮速率；（3）给药系统）给药系统pH：l药物的解离程度由药物的药物的解离程度由药物的pKa与介质与介质pH决定，皮肤可耐受决定，皮肤可耐受pH59的介质，根据药物的的介质，根据药物的pKa值调节给药系统介质的值调节给药系统介质的pH，提高分子型比例，有利于提高渗透性。提高分子型比例，有利于提高渗透性。（4）皮肤表面药物浓度）皮肤表面药物浓度，渗透速率和量，渗透速率和量。（5）给药系统表面积）给药系统表面积，透皮吸收量，透皮吸收量。（6）皮肤用药时间）皮肤用药时间，吸收率，吸收率。（三）透皮吸收促进剂（三）透皮吸收促进剂（transdermal enhance

28、r）1. 1. 种类种类 表面活性剂类表面活性剂类 二甲基亚砜及其类似物二甲基亚砜及其类似物 吡咯酮衍生物吡咯酮衍生物 氮酮类氮酮类 醇类和脂肪酸类醇类和脂肪酸类 芳香精油芳香精油 其他：尿素、水杨酸、氨基酸、脂质体等其他：尿素、水杨酸、氨基酸、脂质体等概念：概念：是指能可逆地改变皮肤角质层的屏障功能，是指能可逆地改变皮肤角质层的屏障功能，又不损伤任何活性细胞的化学物质。又不损伤任何活性细胞的化学物质。2. 2. 作用机制作用机制 作用于脂质双分子层，干扰脂质有序排列，增加作用于脂质双分子层，干扰脂质有序排列，增加其流动性，有助于药物分子扩散；其流动性，有助于药物分子扩散； 溶解类脂，影响药物

29、在皮肤的分配；溶解类脂，影响药物在皮肤的分配； 促进皮肤水化，提高透皮速率。促进皮肤水化，提高透皮速率。（四）离子导入技术（四）离子导入技术（iontophoresis）l离子导入技术是利用直流电流将离子型药物经由电离子导入技术是利用直流电流将离子型药物经由电极定位导入皮肤或黏膜，进入局部组织或血液循环极定位导入皮肤或黏膜，进入局部组织或血液循环的一种生物物理方法。的一种生物物理方法。l早期应用于一些局部疾病的治疗，近年来用于促进早期应用于一些局部疾病的治疗，近年来用于促进治疗全身性疾病的药物的透皮吸收，特别是多肽和治疗全身性疾病的药物的透皮吸收，特别是多肽和蛋白质等大分子药物。蛋白质等大分子

30、药物。l应用于离子型药物或能够在溶液中形成带电胶体粒应用于离子型药物或能够在溶液中形成带电胶体粒子的药物，亦可改善不荷电药物的渗透。子的药物，亦可改善不荷电药物的渗透。 l导入途径：皮肤附属器导入途径：皮肤附属器（五）超声导入技术（五）超声导入技术（sonophoresis）l超声导入法即超声波法，是用超声波促进药物经超声导入法即超声波法，是用超声波促进药物经皮穿透（或吸收）的方法。皮穿透（或吸收）的方法。l超声促进药物吸收的机制：超声波可能改变皮肤超声促进药物吸收的机制：超声波可能改变皮肤角质层的结构；将皮肤附属器作为药物的传递透角质层的结构；将皮肤附属器作为药物的传递透过通道。过通道。1.

31、 1. 体外研究体外研究四、经皮吸收的研究方法四、经皮吸收的研究方法l材料：离体皮肤材料：离体皮肤l装置：单室扩散池、双室扩散池、流通扩散池装置：单室扩散池、双室扩散池、流通扩散池2. 2. 体内研究体内研究l经皮给药系统应用于皮肤上后，间隔一定时间抽经皮给药系统应用于皮肤上后，间隔一定时间抽取血样，测定血药浓度，得到血药浓度取血样，测定血药浓度，得到血药浓度-时间曲线，时间曲线，与静脉注射相等剂量后所得的血药浓度与静脉注射相等剂量后所得的血药浓度-时间曲线时间曲线进行比较，求得经皮吸收的药物量。进行比较，求得经皮吸收的药物量。第三节第三节 口腔黏膜给药口腔黏膜给药（oral mucosal

32、administration）l优点：优点：避开肝首过效应和胃肠道的降解作用，给避开肝首过效应和胃肠道的降解作用，给药方便，起效迅速，无痛无刺激，患者耐受性好；药方便，起效迅速，无痛无刺激，患者耐受性好；l剂型：剂型：l局部作用：多为溶液型或混悬型漱口剂、气雾剂、局部作用：多为溶液型或混悬型漱口剂、气雾剂、膜剂、口腔片剂等膜剂、口腔片剂等l全身作用：舌下片、黏附片、贴膏等。全身作用：舌下片、黏附片、贴膏等。一、口腔黏膜的结构与生理一、口腔黏膜的结构与生理1.1.口腔黏膜的结构口腔黏膜的结构l口腔黏膜总面积约为口腔黏膜总面积约为200cm2，表面覆盖着复层鳞状，表面覆盖着复层鳞状上皮，一部分分化

33、形成角质层，构成口腔保护屏障，上皮，一部分分化形成角质层，构成口腔保护屏障，外来物质很难透过；另一部分为未角质化组织，渗透外来物质很难透过；另一部分为未角质化组织，渗透性能较强。性能较强。l口腔黏膜按结构可分为三种类型：口腔黏膜按结构可分为三种类型：l咀嚼黏膜：硬腭和齿龈表面，高度角质化；咀嚼黏膜：硬腭和齿龈表面，高度角质化；l内衬黏膜：除舌背部以外的口腔组织表面，未角质化；内衬黏膜：除舌背部以外的口腔组织表面，未角质化；l特性黏膜：舌背部，既有角质化上皮也有未角质化上皮，特性黏膜：舌背部，既有角质化上皮也有未角质化上皮，具有咀嚼黏膜和内衬黏膜的共同特性。具有咀嚼黏膜和内衬黏膜的共同特性。2.

34、2.与吸收相关的部位与吸收相关的部位l颊粘膜颊粘膜（buccal mucosa）和舌下黏膜和舌下黏膜（sublingual mucosa）上皮上皮均未角质化，最有利于药物全身吸收。均未角质化，最有利于药物全身吸收。l其他可能作为口腔给药的黏膜为齿龈和硬腭黏膜，上其他可能作为口腔给药的黏膜为齿龈和硬腭黏膜，上皮均为角质化组织。皮均为角质化组织。3.3.吸收途径吸收途径l口腔黏膜下有大量毛细血管汇总至颈内静脉，不经肝口腔黏膜下有大量毛细血管汇总至颈内静脉，不经肝脏而直接进入心脏，可绕过肝脏的首过作用。脏而直接进入心脏，可绕过肝脏的首过作用。l口腔血流量大，不会成为药物吸收的限速因素。口腔血流量大，

35、不会成为药物吸收的限速因素。二、影响口腔黏膜吸收的因素二、影响口腔黏膜吸收的因素（一）（一） 生理因素生理因素（二）（二） 剂型因素剂型因素（一）（一） 生理因素生理因素l口腔黏膜吸收以被动扩散为主口腔黏膜吸收以被动扩散为主，口腔黏膜渗透性能，口腔黏膜渗透性能介于皮肤和小肠黏膜之间，复层扁平细胞构成药物介于皮肤和小肠黏膜之间，复层扁平细胞构成药物透过的主要屏障。透过的主要屏障。l口腔黏膜渗透性：舌下口腔黏膜渗透性：舌下颊颊齿龈齿龈腭。腭。l对药物的味觉要求较高：制剂应矫味。对药物的味觉要求较高：制剂应矫味。l口腔中的酶：使一些化合物在口腔中代谢失活。口腔中的酶：使一些化合物在口腔中代谢失活。l

36、口腔黏膜的物理损伤和炎症：使吸收增加。口腔黏膜的物理损伤和炎症：使吸收增加。lpH和渗透压：和渗透压：l唾液冲洗作用唾液冲洗作用（最重要因素）（最重要因素）口腔中唾液腺分泌的唾液有湿润口腔、帮助食物消化、口腔中唾液腺分泌的唾液有湿润口腔、帮助食物消化、润滑食物以利咀嚼和吞咽以及保护口腔组织的作用；润滑食物以利咀嚼和吞咽以及保护口腔组织的作用；唾液冲洗作用常使口腔黏膜给药制剂保留时间缩短；唾液冲洗作用常使口腔黏膜给药制剂保留时间缩短；唾液分泌量的时间差异和个体差异：对依赖于唾液释放唾液分泌量的时间差异和个体差异：对依赖于唾液释放的药物制剂影响很大；的药物制剂影响很大；唾液唾液pH为，缓冲能力较差

37、，药物制剂可能改变口腔局部为，缓冲能力较差，药物制剂可能改变口腔局部环境的环境的pH；唾液中酶活性较低，一般对药物释放无影响；唾液中酶活性较低，一般对药物释放无影响；唾液中的粘蛋白有利于黏膜贴附制剂的附着，也可能与唾液中的粘蛋白有利于黏膜贴附制剂的附着，也可能与药物发生特异性或非特异相结合，影响药物吸收。药物发生特异性或非特异相结合，影响药物吸收。（二）（二） 剂型因素剂型因素（1）舌下黏膜给药）舌下黏膜给药l优点：舌下黏膜渗透性强，药物吸收迅速，给药方便，优点：舌下黏膜渗透性强，药物吸收迅速，给药方便，避免肝首过和胃肠道降解；避免肝首过和胃肠道降解；l缺点：易受唾液冲洗作用影响，保留时间短；

38、缺点：易受唾液冲洗作用影响，保留时间短；l剂型：为需迅速起效的脂溶性药物设计，如迅速崩解剂型：为需迅速起效的脂溶性药物设计，如迅速崩解的片剂、胶囊剂、喷雾剂等，要求药物溶出速度快、的片剂、胶囊剂、喷雾剂等，要求药物溶出速度快、剂量小、作用强。剂量小、作用强。1.1.全身作用全身作用（2）颊粘膜给药）颊粘膜给药l优点：避免胃肠道降解，受唾液冲洗作用影响小，能优点：避免胃肠道降解，受唾液冲洗作用影响小，能够在颊粘膜上保持相当长的时间，有利于蛋白多肽类够在颊粘膜上保持相当长的时间，有利于蛋白多肽类药物吸收，有利于控制制剂释放；药物吸收，有利于控制制剂释放；l缺点：颊粘膜渗透性低于舌下黏膜，故药物吸收

39、和生缺点：颊粘膜渗透性低于舌下黏膜，故药物吸收和生物利用度不如舌下黏膜给药；物利用度不如舌下黏膜给药；l剂型：生物黏附贴片、生物黏附片。剂型：生物黏附贴片、生物黏附片。l易受唾液冲洗作用影响，保留时间短；易受唾液冲洗作用影响，保留时间短；l要求制剂或者能够在较短时间内即能释放达到局要求制剂或者能够在较短时间内即能释放达到局部治疗浓度，或者能够在作用部位保持较长时间。部治疗浓度，或者能够在作用部位保持较长时间。2.2.口腔局部作用口腔局部作用l脂溶性、解离度：大多数弱酸性和弱碱性药物的口腔脂溶性、解离度：大多数弱酸性和弱碱性药物的口腔黏膜吸收遵循黏膜吸收遵循pH-分配学说；分配学说；l分子量：亲

40、水性药物的吸收速度取决于分子量大小，分子量：亲水性药物的吸收速度取决于分子量大小，小于小于75100的小分子药物能够迅速透过口腔黏膜，分的小分子药物能够迅速透过口腔黏膜，分子量大于子量大于2000的药物口腔黏膜渗透性能急剧下降；的药物口腔黏膜渗透性能急剧下降；l吸收促进剂：常用的有金属离子螯合剂、脂肪酸、胆吸收促进剂：常用的有金属离子螯合剂、脂肪酸、胆酸盐、表面活性剂、羧链孢酸、羧酸等，需注意吸收酸盐、表面活性剂、羧链孢酸、羧酸等，需注意吸收促进剂可能对生物膜产生不利影响和毒性作用；促进剂可能对生物膜产生不利影响和毒性作用；l高分子材料：高分子材料：HPMC、卡波姆、卡波姆3.3.影响因素影响

41、因素三、口腔黏膜给药的研究方法三、口腔黏膜给药的研究方法（一）体外法（一）体外法离体口腔黏膜扩散实验离体口腔黏膜扩散实验l实验材料：实验材料：猪、狗、猪、狗、家兔、恒河猴、豚鼠、仓鼠、家兔、恒河猴、豚鼠、仓鼠、大鼠的口腔黏膜；大鼠的口腔黏膜；l实验装置：垂直或平行扩散池，流通扩散池。实验装置：垂直或平行扩散池，流通扩散池。（二）在体法和体内法（二）在体法和体内法口腔灌流给药装置口腔灌流给药装置第四节第四节 鼻黏膜给药鼻黏膜给药（intranasal administration）l局部作用：杀菌、抗病毒、血管收缩、抗过敏等；局部作用：杀菌、抗病毒、血管收缩、抗过敏等；l全身作用：甾体激素、抗高

42、血压、镇痛、抗生素、全身作用：甾体激素、抗高血压、镇痛、抗生素、抗病毒、蛋白多肽类药物的鼻腔给药。抗病毒、蛋白多肽类药物的鼻腔给药。l优点：优点：l鼻黏膜内血管丰富，渗透性高，有利于全身吸收；鼻黏膜内血管丰富，渗透性高，有利于全身吸收；l可避开肝首过作用、消化道内代谢和药物在胃肠液中的可避开肝首过作用、消化道内代谢和药物在胃肠液中的降解；降解；l吸收程度和速度有时可与静脉注射相当；吸收程度和速度有时可与静脉注射相当；l鼻腔内给药方便易行。鼻腔内给药方便易行。一、鼻腔的结构与生理一、鼻腔的结构与生理l鼻是呼吸道直接与外界相通鼻是呼吸道直接与外界相通的器官，由外鼻、鼻腔和鼻的器官，由外鼻、鼻腔和鼻

43、旁窦组成。旁窦组成。l鼻中隔将鼻腔分为结构相同鼻中隔将鼻腔分为结构相同的左右两部分。的左右两部分。l鼻腔中有呈皱褶状的上、中、鼻腔中有呈皱褶状的上、中、下鼻甲：下鼻甲：l鼻腔主要吸收部位是鼻中隔和鼻甲黏膜鼻腔主要吸收部位是鼻中隔和鼻甲黏膜，表面覆，表面覆盖着一层假复层纤毛柱状上皮细胞，鼻粘膜极薄，盖着一层假复层纤毛柱状上皮细胞，鼻粘膜极薄，微纤毛结构使药物吸收有效面积大；微纤毛结构使药物吸收有效面积大；l鼻黏膜上皮细胞有许多大而多孔空的毛细血管和鼻黏膜上皮细胞有许多大而多孔空的毛细血管和丰富的淋巴网，渗透性能高，吸收迅速；丰富的淋巴网，渗透性能高，吸收迅速；l鼻黏膜表面的杯状细胞分泌的黏液以及

44、黏液中的鼻黏膜表面的杯状细胞分泌的黏液以及黏液中的肽酶、蛋白酶影响药物的吸收；肽酶、蛋白酶影响药物的吸收；l纤毛运动；纤毛运动；l位于鼻腔嗅区的嗅神经细胞穿过薄薄的颅底筛板进位于鼻腔嗅区的嗅神经细胞穿过薄薄的颅底筛板进入颅内，入颅内，药物嗅区转运可绕过血脑屏障进入脑内药物嗅区转运可绕过血脑屏障进入脑内。二、鼻黏膜给药的吸收途径二、鼻黏膜给药的吸收途径l存在经细胞的脂质通道和细胞间的水性孔道两种途存在经细胞的脂质通道和细胞间的水性孔道两种途径；径；l脂质途径为主要途径脂质途径为主要途径，脂溶性药物易吸收；，脂溶性药物易吸收；l鼻黏膜上水性孔道分布比较丰富，许多亲水性或离鼻黏膜上水性孔道分布比较丰

45、富，许多亲水性或离子型药物从鼻黏膜吸收比其他部位黏膜好。子型药物从鼻黏膜吸收比其他部位黏膜好。l药物由鼻腔毛细血管直接进入体循环，药物由鼻腔毛细血管直接进入体循环，可避免肝脏可避免肝脏的首过效应、胃肠液降解以及胃肠道中代谢等作用的首过效应、胃肠液降解以及胃肠道中代谢等作用的影响。的影响。三、影响鼻黏膜吸收的因素三、影响鼻黏膜吸收的因素（一）（一） 生理因素生理因素（二）（二） 药物的理化性质药物的理化性质（三）（三） 剂型因素剂型因素（一）生理因素（一）生理因素1. 1. 鼻腔黏液鼻腔黏液l含有酶类，与消化道相比，种类较少、活性较低；含有酶类，与消化道相比，种类较少、活性较低；其中的肽酶和蛋白

46、酶影响多肽蛋白质类药物的鼻腔其中的肽酶和蛋白酶影响多肽蛋白质类药物的鼻腔吸收；吸收；l正常正常pH为，是蛋白水解酶的最适为，是蛋白水解酶的最适pH，若采用改变，若采用改变黏液黏液pH的方法来抑制蛋白水解酶的活性，有可能的方法来抑制蛋白水解酶的活性，有可能增大细菌感染的机会；增大细菌感染的机会；l鼻腔黏液的粘度能够影响纤毛的正常功能，粘度过鼻腔黏液的粘度能够影响纤毛的正常功能，粘度过高或过低均不利于药物的吸收。高或过低均不利于药物的吸收。l鼻黏膜纤毛运动与清除外来异物的功能是维持鼻腔正常鼻黏膜纤毛运动与清除外来异物的功能是维持鼻腔正常生理功能的基础；生理功能的基础；l不溶性粒子即使进入鼻腔主要区

47、域，也可能被纤毛系统不溶性粒子即使进入鼻腔主要区域，也可能被纤毛系统导向鼻腔后部，进而进入胃部，不能经鼻腔黏膜吸收；导向鼻腔后部，进而进入胃部，不能经鼻腔黏膜吸收；以以气流状态或溶液状态存在气流状态或溶液状态存在的药物，能迅速通过黏膜分的药物，能迅速通过黏膜分泌物表面被鼻腔吸收进入体循环；泌物表面被鼻腔吸收进入体循环；l可能缩短药物在鼻腔吸收部位滞留时间，影响药物生物可能缩短药物在鼻腔吸收部位滞留时间，影响药物生物利用度；利用度；l可能受药物和赋形剂（如防腐剂、吸收促进剂）的影响。可能受药物和赋形剂（如防腐剂、吸收促进剂）的影响。2. 2. 纤毛运动纤毛运动l影响鼻腔的血液循环和分泌机制；影响

48、鼻腔的血液循环和分泌机制；l外界因素：温度、湿度等；外界因素：温度、湿度等；l病理状况：鼻腔息肉、鼻炎、感冒等能降低鼻腔病理状况：鼻腔息肉、鼻炎、感冒等能降低鼻腔吸收。吸收。3. 3. 外界影响和病理状态外界影响和病理状态（二）药物的理化性质（二）药物的理化性质l脂溶性大的药物鼻腔吸收迅速，并且渗透系数随着药物脂溶性大的药物鼻腔吸收迅速，并且渗透系数随着药物分配系数增大而增加，说明鼻黏膜吸收主要途径为经细分配系数增大而增加，说明鼻黏膜吸收主要途径为经细胞脂质膜的被动扩散；胞脂质膜的被动扩散；l分子型药物较离子型药物易通过鼻黏膜。分子型药物较离子型药物易通过鼻黏膜。1. 1. 脂溶性和解离度脂溶

49、性和解离度l亲水性药物可通过鼻黏膜细胞间的水性孔道吸收；亲水性药物可通过鼻黏膜细胞间的水性孔道吸收；l分子量分子量1000的药物吸收明显降低；的药物吸收明显降低；l应用吸收促进剂后即使分子量较大的药物也可获得很好应用吸收促进剂后即使分子量较大的药物也可获得很好的鼻黏膜吸收。的鼻黏膜吸收。2. 2. 分子量分子量l影响其在鼻腔中分布的位置；影响其在鼻腔中分布的位置；l药物颗粒大小通常控制在药物颗粒大小通常控制在220m mm为宜，为宜，50m mm沉沉积在鼻腔，积在鼻腔，10m mm。3. 3. 不溶性药物的粒子大小不溶性药物的粒子大小l鼻黏膜带负电，能与带正电的药物或载药系统通过鼻黏膜带负电，

50、能与带正电的药物或载药系统通过电性吸附，增加药物的透过性。电性吸附，增加药物的透过性。4. 4. 电荷电荷l优点：在鼻腔中扩散速度较快，分布面积较大，药效较优点：在鼻腔中扩散速度较快，分布面积较大，药效较好，制备简便，成本低。好，制备简便，成本低。l缺点：剂量不够准确，药物在鼻腔分布不均匀，易流失。缺点：剂量不够准确，药物在鼻腔分布不均匀，易流失。1. 1. 溶液剂（滴鼻剂）溶液剂（滴鼻剂）（三）剂型因素（三）剂型因素l优点：给药方便，剂量准确，在鼻腔中的弥散度和分布优点：给药方便，剂量准确，在鼻腔中的弥散度和分布面较广，药物吸收快，生物利用度高。面较广，药物吸收快，生物利用度高。2. 2.

51、气雾剂、喷雾剂和吸入剂气雾剂、喷雾剂和吸入剂l优点：黏性较大，能降低鼻腔纤毛的清除作用，延长与优点：黏性较大，能降低鼻腔纤毛的清除作用，延长与鼻黏膜接触时间，可改善药物的吸收。鼻黏膜接触时间，可改善药物的吸收。3. 3. 凝胶剂、生物黏附性微球凝胶剂、生物黏附性微球l多肽、蛋白质及核酸类药物口服存在的主要问题：多肽、蛋白质及核酸类药物口服存在的主要问题：l化学降解：胃酸环境下活性降低或降解化学降解：胃酸环境下活性降低或降解l酶降解：胃肠道消化酶及肠系膜酶酶降解：胃肠道消化酶及肠系膜酶l粘膜透过性差：细胞间紧密连接对水溶性大分子物质粘膜透过性差：细胞间紧密连接对水溶性大分子物质透过性限制透过性限

52、制l首过效应导致生物利用度低首过效应导致生物利用度低4. 4. 多肽蛋白类药物鼻黏膜给药多肽蛋白类药物鼻黏膜给药l促进药物从鼻黏膜吸收的手段促进药物从鼻黏膜吸收的手段:（1）设计适宜的药物剂型）设计适宜的药物剂型:生物黏附制剂生物黏附制剂 vs 非黏附性制剂非黏附性制剂: 黏附型高分子材料（淀粉、黏附型高分子材料（淀粉、壳聚糖等）壳聚糖等）喷雾剂喷雾剂 vs 滴鼻剂滴鼻剂（2）采用吸收促进剂）采用吸收促进剂: 黏液层和上皮细胞层障碍黏液层和上皮细胞层障碍表面活性剂；胆酸盐；螯合剂；脂肪酸；酶抑制剂表面活性剂；胆酸盐；螯合剂；脂肪酸；酶抑制剂三、鼻黏膜吸收的研究方法三、鼻黏膜吸收的研究方法（一）

53、体外法（一）体外法l实验材料：一般采用家兔、绵羊、狗等较大型实验材料：一般采用家兔、绵羊、狗等较大型动物的离体鼻黏膜组织动物的离体鼻黏膜组织（二）在体法（二）在体法鼻腔灌流实验鼻腔灌流实验l模型动物：大鼠模型动物：大鼠（三）体内法（三）体内法l常在人或大鼠、家兔、狗、绵羊、猴等动物体常在人或大鼠、家兔、狗、绵羊、猴等动物体内进行内进行第五节第五节 肺部给药肺部给药（pulmonary administration）l发挥局部或全身作用。发挥局部或全身作用。l剂型主要为气溶胶：包括气雾剂、喷雾剂剂型主要为气溶胶：包括气雾剂、喷雾剂和粉末吸入剂。和粉末吸入剂。一、呼吸器官的结构与生理一、呼吸器官的

54、结构与生理l呼吸器官由鼻、咽、喉、呼吸器官由鼻、咽、喉、气管、支气管、终末细气管、支气管、终末细支气管、呼吸细支气管、支气管、呼吸细支气管、肺泡管及肺泡囊组成。肺泡管及肺泡囊组成。l从气管至肺泡，气道逐从气管至肺泡，气道逐级分支，气道的直径和级分支，气道的直径和长度变小，但气道的数长度变小，但气道的数量却呈几何倍数增加，量却呈几何倍数增加，使肺部血管与空气交换使肺部血管与空气交换的表面积大大增加。的表面积大大增加。1. 1. 呼吸器官组成呼吸器官组成l人体肺泡数目人体肺泡数目34亿个，总面积与小肠的有效吸收亿个，总面积与小肠的有效吸收表面很接近。肺泡壁由单层扁平上皮细胞组成，表面很接近。肺泡壁

55、由单层扁平上皮细胞组成，并与毛细管紧密相连。并与毛细管紧密相连。l肺泡是血液与气体进行交换的部位，也是肺泡是血液与气体进行交换的部位，也是药物吸药物吸收的主要部位收的主要部位。巨大的肺泡表面积、丰富的毛细。巨大的肺泡表面积、丰富的毛细血管和极小的转运距离，决定了肺部给药吸收迅血管和极小的转运距离，决定了肺部给药吸收迅速，且吸收后药物直接进入血液循环，速，且吸收后药物直接进入血液循环，不受肝首不受肝首过效应的影响过效应的影响。2. 2. 肺泡肺泡l组成复杂，含有糖蛋白、蛋白质和磷脂等成分，组成复杂，含有糖蛋白、蛋白质和磷脂等成分，起到保护呼吸道及润湿吸入空气的作用。起到保护呼吸道及润湿吸入空气的

56、作用。3. 3. 呼吸道黏液呼吸道黏液l纤毛节律性运动推动黏液层沿着呼吸道向咽喉部纤毛节律性运动推动黏液层沿着呼吸道向咽喉部移动，以清除异物，使吸入的空气保持清洁；移动，以清除异物，使吸入的空气保持清洁；l大支气管处的纤毛细胞数量多，运动快；细支气大支气管处的纤毛细胞数量多，运动快；细支气管的纤毛减少，运动减慢。管的纤毛减少，运动减慢。4. 4. 纤毛运动纤毛运动二、肺部给药的吸收途径二、肺部给药的吸收途径l药物的肺部吸收主要通过肺部上皮细胞膜药物的肺部吸收主要通过肺部上皮细胞膜，多数药物的吸收过程属于被动扩散，其吸收多数药物的吸收过程属于被动扩散，其吸收与药物的脂溶性相关；与药物的脂溶性相关

57、；l上皮细胞上的膜孔是药物吸收的另一途径上皮细胞上的膜孔是药物吸收的另一途径，主要是水溶性小分子药物的吸收通道，其吸主要是水溶性小分子药物的吸收通道，其吸收与分子量相关。收与分子量相关。（一）（一） 药物粒子在气道中的沉积药物粒子在气道中的沉积（二）（二） 生理因素生理因素（三）（三） 药物的理化性质药物的理化性质（四）（四） 制剂因素制剂因素三、影响肺部药物吸收的因素三、影响肺部药物吸收的因素（一）（一） 药物粒子在气道中的沉积药物粒子在气道中的沉积（deposition）l肺部给药的药物首先要在肺部沉积，然后溶出发肺部给药的药物首先要在肺部沉积，然后溶出发挥局部治疗作用或吸收进入体循环。挥

58、局部治疗作用或吸收进入体循环。l药物粒子在气道内沉积过程的机理：药物粒子在气道内沉积过程的机理：l惯性碰撞：惯性碰撞：动量较大的粒子随气体吸入，在气道分动量较大的粒子随气体吸入，在气道分叉处突然改变方向，受涡流的影响，产生离心力，叉处突然改变方向，受涡流的影响，产生离心力，当离心力足够大时，即与气道壁发生惯性碰撞；当离心力足够大时，即与气道壁发生惯性碰撞；l沉降：沉降：质量较大的粒子在气道内停留时间足够长时，质量较大的粒子在气道内停留时间足够长时，受重力的作用沉积于气道内；受重力的作用沉积于气道内；l扩散：扩散：粒子粒径较小，沉积也可能仅仅是布朗运动粒子粒径较小，沉积也可能仅仅是布朗运动的结果

59、，即通过单纯的扩散运动与气道相接触。的结果，即通过单纯的扩散运动与气道相接触。l影响粒子沉积效率的因素：影响粒子沉积效率的因素：l呼吸道生理结构：呼吸道生理结构：局部几何形状局部几何形状l气溶胶的特性（粒子特性）：气溶胶的特性（粒子特性）：粒子大小：粒子大小：最适宜粒径应该在最适宜粒径应该在m mm之间。大于等于之间。大于等于m mm的粒子主要在口咽部沉积，而多数小于的粒子主要在口咽部沉积，而多数小于m mm的粒的粒子能再次被吸入（沉积后又随气流吸入）。子能再次被吸入（沉积后又随气流吸入）。粒子形态和密度粒子形态和密度l肺通气参数（气流特征）：肺通气参数（气流特征）：一般在气道上部，大粒子的沉

60、积主要归因于惯性一般在气道上部，大粒子的沉积主要归因于惯性碰撞（由于流速最大），但在外周气道（终末支碰撞（由于流速最大），但在外周气道（终末支气管）中重力沉降是主要机制（由于流速最小）；气管）中重力沉降是主要机制（由于流速最小）；增加吸入气体流速，可显著增加通过惯性碰撞在增加吸入气体流速，可显著增加通过惯性碰撞在肺上部的沉积；肺上部的沉积；增加吸气后暂停时间（憋气时间）可显著增加肺增加吸气后暂停时间（憋气时间）可显著增加肺下部的沉积；下部的沉积；粒径小于粒径小于1m mm的粒子主要以扩散方式沉积。的粒子主要以扩散方式沉积。（二）（二） 生理因素生理因素l气管壁上的纤毛运动可使停留在该部位的异物