第十六章--药化.

1、第十六章第十六章降血糖药物和骨质疏松治疗药物降血糖药物和骨质疏松治疗药物Hypoglycemic Drugs and Drugs Used to Treat Osteoporosis 内内 容容 第一节第一节 降血糖药物降血糖药物 一、胰岛素及其类似物一、胰岛素及其类似物 二、胰岛素分泌促进剂二、胰岛素分泌促进剂 三、胰岛素增敏剂三、胰岛素增敏剂 第二节第二节 骨质疏松治疗药物骨质疏松治疗药物 一、激素及相关药物一、激素及相关药物 二、双膦酸类药物二、双膦酸类药物 第一节第一节 降血糖药物降血糖药物（Hypoglycemic DrugsHypoglycemic Drugs）糖尿病糖尿病 胰岛素

2、依赖型（胰岛素依赖型（型）型） 胰岛素及其类似物胰岛素及其类似物 非胰岛素依赖型（非胰岛素依赖型（型）型）胰岛素分泌促进剂胰岛素分泌促进剂胰岛素增敏剂胰岛素增敏剂 -葡萄糖苷酶抑制剂葡萄糖苷酶抑制剂 一、胰岛素及其类似物一、胰岛素及其类似物 n 胰岛素是胰脏胰岛素是胰脏-细胞分泌的一种肽类激素，是治疗细胞分泌的一种肽类激素，是治疗型糖尿病的有效药物。型糖尿病的有效药物。Glu-Val-Ile-Gly-HGln-Cys-Cys-Thr-Ser-Ile-Cys-Ser-Leu-Tyr-Gln-Leu-Glu-Asn-Tyr-Cys-Asn-OHGln-His-Leu-Cys-Gly-Ser-His

3、-Leu-Val-Glu-Ala-Leu-Tyr-Leu-Val-Cys-Gly-GluAsn-Val-Phe-HHO-Thr-Lys-Pro-Thr-Tyr-Phe-Phe-Gly-ArgA链B链 人胰岛素的化学结构由人胰岛素的化学结构由51个氨基酸组成。个氨基酸组成。 分成两个肽链：分成两个肽链：A链含链含21个氨基酸，个氨基酸，B链含链含30个氨基酸。个氨基酸。 人胰岛素化学结构：人胰岛素化学结构：人胰岛素理化性质人胰岛素理化性质:n 白色或类白色的结晶粉末，直径通常在白色或类白色的结晶粉末，直径通常在10m以下以下 n 与氯化锌共存时，形成胰岛素锌结晶与氯化锌共存时，形成胰岛素锌结晶n

4、 有典型的蛋白质性质有典型的蛋白质性质n mp. 233（分解）。比旋度（分解）。比旋度-648（C2，0.03molL NaOH） 药理作用药理作用:n 加速葡萄糖的酵解和氧化加速葡萄糖的酵解和氧化 ，促进糖原的合成和贮存，促进糖原的合成和贮存，抑制糖异生和糖原分解而降低血糖。抑制糖异生和糖原分解而降低血糖。n 促进脂肪合成并抑制其分解。促进脂肪合成并抑制其分解。临床用途临床用途:n 用于胰岛细胞受损的用于胰岛细胞受损的型糖尿病患者型糖尿病患者n 皮下注射皮下注射n 胰岛素制剂根据其作用时间的长短，可分为短、中、胰岛素制剂根据其作用时间的长短，可分为短、中、长效三类。长效三类。 二、胰岛素分

5、泌促进剂二、胰岛素分泌促进剂 (Promoter to Insulin Secretion)n 胰岛素分泌促进剂可促进胰岛分泌胰岛素。胰岛素分泌促进剂可促进胰岛分泌胰岛素。 胰岛素分泌促进剂胰岛素分泌促进剂 磺酰脲类降糖药磺酰脲类降糖药 非磺酰脲类降糖药：瑞格列奈非磺酰脲类降糖药：瑞格列奈 第一代：甲苯磺丁脲、氯磺丙脲第一代：甲苯磺丁脲、氯磺丙脲 (20世纪世纪50年代年代 ） 第二代：格列本脲、格列吡嗪第二代：格列本脲、格列吡嗪 （20世纪世纪70年代年代 ） 第三代：格列美脲第三代：格列美脲 （20世纪世纪90年代年代)1. 磺酰脲类降糖药磺酰脲类降糖药 n发现：发现：SNHH2NOOSN

6、NCH3CH3H2NSNHO ONHCH3O 磺胺异丙噻哒唑氨磺丁脲磺胺异丙噻哒唑氨磺丁脲磺胺异丙噻哒唑治疗伤寒，引起低血糖。磺胺异丙噻哒唑治疗伤寒，引起低血糖。氨磺丁脲有更强的降血糖作用，第一个应用于氨磺丁脲有更强的降血糖作用，第一个应用于临床的磺酰脲类降血糖药，副作用多、对骨髓临床的磺酰脲类降血糖药，副作用多、对骨髓毒性大被停用。毒性大被停用。自上世纪自上世纪50年代起，已开发三代口服磺酰脲类年代起，已开发三代口服磺酰脲类降糖药降糖药 磺酰脲类降血糖药作用机制：磺酰脲类降血糖药作用机制：第一代的磺酰脲类降糖药结构特点：第一代的磺酰脲类降糖药结构特点：n磺酰基上磺酰基上R为单取代苯；为单取代

7、苯；n脲基上脲基上R1为脂肪链、脂环或杂环，为脂肪链、脂环或杂环， 碳原子数碳原子数36，降血糖活性显著。，降血糖活性显著。RSNHNHR1OOO R- R-H3C-C4H9Cl-C3H7甲苯磺丁脲甲苯磺丁脲 氯磺丙脲氯磺丙脲 4-甲基甲基-N-( (丁氨基丁氨基 羰基羰基)苯磺酰胺苯磺酰胺N-(butylamino)carbonyl- 4-methylbenzenesulfonamideSOONHNHO甲苯磺丁脲甲苯磺丁脲 （Tolbutamide） 理化性质理化性质：n 含磺酰脲结构，具有酸性，可溶于氢氧化钠溶液。含磺酰脲结构，具有酸性，可溶于氢氧化钠溶液。n 甲苯磺丁脲结构中脲部分不稳定

8、，在酸性溶液中受热易水解，甲苯磺丁脲结构中脲部分不稳定，在酸性溶液中受热易水解，析出对甲苯磺酰胺沉淀析出对甲苯磺酰胺沉淀 。此性质可被用于甲苯磺丁脲的鉴。此性质可被用于甲苯磺丁脲的鉴定定.临床用途及体内代谢：临床用途及体内代谢：n 降糖作用较弱，用于轻中度降糖作用较弱，用于轻中度型糖尿病，但安全有效，适合型糖尿病，但安全有效，适合老年糖尿病人。老年糖尿病人。n 体内代谢：体内代谢： SO ONHNHONaOHSO ONNHONaH2OH3CSNHO ONHR1OHOH2CSNHO ONHR1OactiveHOOCSNHO ONHR1Oinactive甲苯磺丁脲化学合成：甲苯磺丁脲化学合成：HO

9、HClClNH3C2H5OH,H2NH2SO4CH3C6H5,H2N1/2H2SO4H3CSO2NHCONH2SOONHNHO 第二代的磺酰脲类降糖药结构特点：第二代的磺酰脲类降糖药结构特点：n比第一代磺酰脲类降糖药结构复杂；比第一代磺酰脲类降糖药结构复杂；n磺酰基上磺酰基上R R为酰胺乙基苯单取代苯；为酰胺乙基苯单取代苯；n脲基上脲基上R1R1为环己基侧链；为环己基侧链；n吸收迅速，作用强，长效，毒性低。吸收迅速，作用强，长效，毒性低。RSNHNHR1OOO R- R-格列本脲格列本脲 格列吡嗪格列吡嗪NNH3CNHONHOOCH3Cl格列吡嗪格列吡嗪 (Glipizide)NNH3CNHO

10、SNHNHOOO5-甲基甲基-N-2-4-环己氨基环己氨基羰基羰基氨基氨基磺酰基磺酰基苯基苯基乙基乙基-吡嗪甲酰胺吡嗪甲酰胺N-2-4-(Cyclohexylamino)carbonylaminosulfonylphenyl ethyl-5-methyl pyrazinecarboxamide 理化性质：理化性质： 为白色或类白色的结晶性粉末；无臭，几乎无味；为白色或类白色的结晶性粉末；无臭，几乎无味；mp.203206。不溶于水，略溶于乙醚和氯仿。不溶于水，略溶于乙醚和氯仿。体内代谢：体内代谢：n本品的代谢为环己烷上的氧代和吡嗪环的裂本品的代谢为环己烷上的氧代和吡嗪环的裂解，代谢产物均无活性

11、。解，代谢产物均无活性。NNH3CNHOSNHNHOOONNH3CNHOSNHNHOOOOHNNH3CNHOSNHNHOOOOHH3CNHOSNHNHOOO+化学合成：化学合成：NNH3CNHOSNHNHOOONNH3CNH2OSNH2OO+H2NClCOOEt , Et3NNNH3CNHOSNH2OOO=C=N2. 非磺酰脲类降糖药非磺酰脲类降糖药 n 电子等排体取代磺酰胺脲结构，促成非磺酰脲类的电子等排体取代磺酰胺脲结构，促成非磺酰脲类的类似药物发现。类似药物发现。n 与磺酰脲类药物的作用机理相似与磺酰脲类药物的作用机理相似n 与磺酰脲类有不同之处：药物在胰腺与磺酰脲类有不同之处：药物在胰

12、腺细胞的结合细胞的结合位点和亲和力不同。位点和亲和力不同。 瑞格列奈（瑞格列奈（Repaglinide）NNHOCOOHOCH3H3CCH32-乙氧基乙氧基-4-2-(1S)-3-甲基甲基-1-2-(1-哌啶基哌啶基)苯基苯基丁基丁基氨基氨基-2-氧氧代乙基代乙基苯甲酸苯甲酸（+）2-Ethoxy-4-2-(1S)-3-methyl-1-2-(1-piperidinyl)phenylbutylamino- 2-oxoethylbenzoic acid 理化性质：理化性质：n 为白色、无臭、粉末状晶体。为白色、无臭、粉末状晶体。 mp. 126-128（乙醇（乙醇/水水 (2:1) ） D20

13、+6.97(c = 0.975 in methanol) 。n 本品含一个手性碳原子，本品含一个手性碳原子，S（+）构型异构体的活性）构型异构体的活性是是R（-）构型的）构型的100倍，临床上使用倍，临床上使用S（+）构型体。）构型体。体内代谢：体内代谢：n 餐时血糖调节剂，餐前餐时血糖调节剂，餐前1515分钟服用，经胃肠道迅速分钟服用，经胃肠道迅速吸收。起效快、血浆半衰期短，起效时间吸收。起效快、血浆半衰期短，起效时间3030分钟，分钟，可持续时间不到可持续时间不到4 4小时，因而发生的低血糖几率低。小时，因而发生的低血糖几率低。n 本品代谢在肝脏，通过本品代谢在肝脏，通过P450 3A4P

14、450 3A4氧化，代谢物无活氧化，代谢物无活性，主要通过肾脏排泄。性，主要通过肾脏排泄。 化学合成：化学合成：ClCHONCHONH3CCH3ONH3CCH3OHHNDMF, K2CO3(CH3)2CHCH2MgBrNa2Cr2O7H2SO4NH3CCH3NCH3NH3CCH3NHCH3NH3CCH3NH2H3CNH2H2Raney- NiPa/C, H2NNHOCOOHOCH3H3CCH3NNHOOCH3H3CCH3OCH3OHOOOCH3OCH3O三、胰岛素增敏剂三、胰岛素增敏剂 (Insulin Enhancers)n 胰岛素增敏剂胰岛素增敏剂 双胍类双胍类噻唑烷二酮类噻唑烷二酮类 按

15、化学结构分类：按化学结构分类：盐酸二甲双胍盐酸二甲双胍 (metformin hydrochloride)H3CNNHNH2NHNHH3CHCl 1,1-二甲双胍盐酸盐二甲双胍盐酸盐N,N-dimethylimidodicarbonimidic diamide hydrochloride 理化性质：理化性质：n 白色结晶或结晶性粉末；无臭。白色结晶或结晶性粉末；无臭。n 易溶于水；溶于甲醇；微溶于乙醇；不溶于丙易溶于水；溶于甲醇；微溶于乙醇；不溶于丙酮、乙醚和氯仿。酮、乙醚和氯仿。 n mp.220225。n 二甲双胍具有高于一般脂肪胺的强碱性，其二甲双胍具有高于一般脂肪胺的强碱性，其pKa值

16、为值为12.4。其盐酸盐的。其盐酸盐的1%水溶液的水溶液的pH为为6.68，呈近中性。，呈近中性。体内代谢：体内代谢：n 吸收快，半衰期短吸收快，半衰期短(1.52.8h)，几乎全以原形由尿，几乎全以原形由尿排出，因此肾功能损害者禁用，老年人慎用。排出，因此肾功能损害者禁用，老年人慎用。n 盐酸二甲双胍的降糖作用弱于苯乙双胍，但其副作盐酸二甲双胍的降糖作用弱于苯乙双胍，但其副作用小，罕有乳酸酸中毒，也不引起低血糖。用小，罕有乳酸酸中毒，也不引起低血糖。n 仅约仅约20%的人有轻度胃肠反应，使用安全。的人有轻度胃肠反应，使用安全。作用机制与临床用途：作用机制与临床用途：n 增加葡萄糖的无氧酵解和

17、利用；增加葡萄糖的无氧酵解和利用；n 改善外周组织胰岛素与其受体的结合和受体后作用，改善外周组织胰岛素与其受体的结合和受体后作用，改善胰岛素抵抗。改善胰岛素抵抗。n 抗高血糖药，对正常人无降糖作用抗高血糖药，对正常人无降糖作用n 盐酸二甲双胍还具有降低血脂、血压，控制体重的盐酸二甲双胍还具有降低血脂、血压，控制体重的作用，成为肥胖伴胰岛素抵抗的作用，成为肥胖伴胰岛素抵抗的II型糖尿病患者的型糖尿病患者的首选药。首选药。 化学合成：化学合成： 由氯化二甲基铵和双氰胺在由氯化二甲基铵和双氰胺在130130150150加热加热0.50.52 2小时缩合小时缩合来制备来制备 ： 反应中生成的二甲双胍可

18、能经历分子内重排，分解产反应中生成的二甲双胍可能经历分子内重排，分解产生二甲基胍和氰胺。生二甲基胍和氰胺。H3CNNHNH2NHNHH3CHClNHNH2NHNHNHClH2NNNNH2(H3C)2NHNH(CH3)2NH3NCNNH2(H3C)2HNNH2NHN CNH2 2.噻唑烷二酮类降糖药噻唑烷二酮类降糖药 n 是胰岛素增敏剂的主要类型；是胰岛素增敏剂的主要类型；n 药物结构上均具有噻唑烷二酮的部分药物结构上均具有噻唑烷二酮的部分; ;n 作用靶点为细胞核的过氧化酶作用靶点为细胞核的过氧化酶- -增殖体活化受体增殖体活化受体(PPAR) (PPAR) 。 n 药物可使胰岛素对受体靶组织

19、的敏感性增加，减少肝糖的产药物可使胰岛素对受体靶组织的敏感性增加，减少肝糖的产生。增强外周组织对葡萄糖的摄取。生。增强外周组织对葡萄糖的摄取。 马来酸罗格列酮马来酸罗格列酮 （Rosiglitazone maleate）ONHSOONNCH3HHCOOHCOOH 5-4-2-(甲基甲基-2-吡啶氨基吡啶氨基)乙氧基乙氧基苯基苯基甲基甲基-2,4-噻唑烷二酮马来酸盐噻唑烷二酮马来酸盐5-4-2-(methyl-2-pyridinylamino)ethoxyphenylmethyl-2,4-thiazolidinedione maleate 理化性质：理化性质：n 为白色或类白色粉末，可溶于乙醇和

20、为白色或类白色粉末，可溶于乙醇和pH2.3的水性缓的水性缓冲液，在生理冲液，在生理pH范围内溶解性随范围内溶解性随pH升高而降低。升高而降低。n mp.122123。pKa6.16.8。体内代谢：体内代谢：n 罗格列酮在体内经肝脏代谢失活，几乎无原型药物排罗格列酮在体内经肝脏代谢失活，几乎无原型药物排出。出。n 主要代谢产物为主要代谢产物为N-脱甲基和吡啶环脱甲基和吡啶环3-或或5-羟基化产物，羟基化产物，以及它们的硫酸、葡萄糖醛酸结合物。以及它们的硫酸、葡萄糖醛酸结合物。体内代谢过程：体内代谢过程：ONHSOONNCH3ONHSOONHNONHSOONNCH3HOONHSOONHNHON-脱

21、甲基N-脱甲基羟基化羟基化结合物结合物结合物 临床用途：临床用途：n 罗格列酮是罗格列酮是PPAR激动剂激动剂n 适用于饮食管理和运动治疗未能满意控制血糖水平或对其他适用于饮食管理和运动治疗未能满意控制血糖水平或对其他口服抗糖尿病药物或胰岛素疗效欠佳的口服抗糖尿病药物或胰岛素疗效欠佳的II型糖尿病患者。型糖尿病患者。n 不良反应是引起肝脏转氨酶水平升高、轻度水肿及贫血。不良反应是引起肝脏转氨酶水平升高、轻度水肿及贫血。化学合成：化学合成：NClHNOHOHNNCH3FCHOKOHTHF,OCHONNCH3NHSOOONHSOONNCH3H2Pd-C,ONHSOONNCH3HHCOOHCOOHO

22、NHSOONNCH3HHCOOHCOOH 四、四、-葡萄糖苷酶抑制剂葡萄糖苷酶抑制剂 (-Glucosidase Inhibitors)n -葡萄糖苷酶是位于小肠粘膜细胞刷状缘内的一葡萄糖苷酶是位于小肠粘膜细胞刷状缘内的一组水解酶（如麦芽糖酶、蔗糖酶、淀粉酶）；组水解酶（如麦芽糖酶、蔗糖酶、淀粉酶）；n 食物中的碳水化合物必须被水解成单糖才能被吸食物中的碳水化合物必须被水解成单糖才能被吸收利用，水解依赖于收利用，水解依赖于-葡萄糖苷酶的作用；葡萄糖苷酶的作用；n -葡萄糖苷酶能促进肠道食物中碳水化合物分解葡萄糖苷酶能促进肠道食物中碳水化合物分解成单糖，经小肠上段上皮细胞吸收后进入血循环，成单糖

23、，经小肠上段上皮细胞吸收后进入血循环，引起餐后血糖升高。引起餐后血糖升高。 -葡萄糖苷酶抑制剂作用机制：葡萄糖苷酶抑制剂作用机制：淀粉-淀粉酶麦芽三糖麦芽糖-糊精麦芽糖酶异麦芽糖酶-糊精酶葡萄糖蔗糖蔗糖酶葡萄糖果糖主动转运主动转运被动转运小肠腔小肠壁刷状缘糖运输伏格列波糖米格列醇常用的常用的-葡萄糖苷酶抑制剂：葡萄糖苷酶抑制剂： NHOOOOCHHOH2CHOOHOHOHOHOHOHOHCH2OHCHOHCHOHCH2OHCHOHCHOHOHOOHOHHNOHOHOHNHOHOOHOHOH阿卡波糖阿卡波糖 伏伏格列波糖格列波糖 米格列醇米格列醇 第二节第二节 骨质疏松治疗药物骨质疏松治疗药物（

24、Drug Therapies Used to Treat Osteoporosis ）骨质疏松治疗药物骨质疏松治疗药物 抑制骨吸收药物抑制骨吸收药物 刺激骨形成药物刺激骨形成药物 按作用机制分：按作用机制分：骨质疏松的产生与体内钙磷代谢的骨吸收和骨形成两个方面相关骨质疏松的产生与体内钙磷代谢的骨吸收和骨形成两个方面相关 。 一、激素及相关药物一、激素及相关药物 (Hormones and Related Agents)n（鲑鱼）降钙素（鲑鱼）降钙素（Calcitonin）H-Cys-Ser-Asn-Thr-Cys-Val-Leu-Gly-Lys-Leu-Ser-Gln-Glu-Leu-His-

25、LysNH2-Pro-Thr-Gly-Ser-Gly-Thr-Asn-Thr-Arg-Pro-Tyr-Thr-Gln-Leu降钙素是哺乳动物甲状腺中的甲状腺滤泡旁细胞（降钙素是哺乳动物甲状腺中的甲状腺滤泡旁细胞（C-细胞）中分泌的多肽激素。细胞）中分泌的多肽激素。商品的降钙素有三种，即鲑鱼降钙素、鳗鱼降钙素及商品的降钙素有三种，即鲑鱼降钙素、鳗鱼降钙素及Asu17-鳗鱼降钙素，鳗鱼降钙素，均用合成法制得，主要用于治疗骨质疏松症。均用合成法制得，主要用于治疗骨质疏松症。依普黄酮（依普黄酮（Ipriflavone）OOOH3CH3C 7-(1-甲基乙基甲基乙基)-3-苯基苯基-4H-1-苯并吡喃苯

26、并吡喃-4-酮酮7-(1-Methylethoxy)-3-phenyl- 4H-1-benzopyran-4one作用机制：作用机制：n 依普黄酮的化学结构属于异黄酮依普黄酮的化学结构属于异黄酮n 结构与雌激素相似并能产生类似雌激素的效应结构与雌激素相似并能产生类似雌激素的效应n 不具有雌激素对生殖系统的影响不具有雌激素对生殖系统的影响n 有雌激素样的抗骨质疏松特性，能通过雌激素样作用，有雌激素样的抗骨质疏松特性，能通过雌激素样作用，增加降钙素的分泌，间接产生抗骨质疏松的作用。增加降钙素的分泌，间接产生抗骨质疏松的作用。 化学合成：化学合成：COOH+OHHOOHHOOK2CO3BrCH3CH3OHOOH3CH3COOH3CH3COcyclization二、双膦酸类药物二、双膦酸类药物 (Bisphosphonates)n 上世纪的上世纪的60年代年代 ，Fleisch发现肌体内存在的焦磷酸发现肌体内存在的焦磷酸化