从指南到实践－心血管疾病合并高血糖的治疗策略

1、2 高血糖高血糖亟待加强重视的心血管危险因素亟待加强重视的心血管危险因素 高血糖，心脑血管疾病患者普遍存在的危险因素 高血糖与心血管事件发生和死亡风险 餐后血糖和空腹血糖，哪个更能预测心血管事件 重视高血糖，从何做起 心血管疾病合并高血糖患者如何合理选择降糖药328.340.516.232.710.418.746.580.399.467.043102807348200720252007年全球有2.46亿糖尿病患者，预计2025年将有3.80亿糖尿病患者Sicree, Shaw, Zimmet. Diabetes Atlas. IDF .200645相对危险度 95置信区间

2、P值年龄0.98（0.74-1.32）NS性别0.80（0.64-0.99）0.039高血压1.31（0.86-2.00）0.21糖尿病2.40（1.47-3.91）0.001吸烟0.96（0.75-1.22）0.730.514Norhammar A et al. J Am Coll Cardiol.2004;43:585-591.6心脏猝死风险1.6倍倍2.5倍倍3.0倍倍Ryden L, et al. Eur Heart J. 2007 Jan;28(1):88-136. 7糖尿病空腹血糖受损 糖耐量正常糖尿病非糖尿病高血糖增加高血压发生风险高血糖增加血脂异常发生风险Ryden L, et

3、 al. Eur Heart J. 2007 Jan;28(1):88-136. 2倍3倍3倍8来自来自25 个国家的个国家的110 个研究中心个研究中心 Bartnik M , et al. Europ Heart J 2004; 25; 1880-90n= 4961高血糖高血糖71%9已知的糖尿病新诊断的糖尿病 (空腹血糖)正常血糖糖尿病前期新诊断的糖尿病 (OGTT)Da-Yi Hu. European Heart Journal (2006) 27, 25732579.中国中国7个城市个城市52家医院家医院102/3Poster on the 1st international pre

4、diabetes and metabolic syndrome congress in Berlin,April.2005 n=43,50911 高血糖高血糖亟待加强重视的心血管危险因素亟待加强重视的心血管危险因素 高血糖，心脑血管疾病患者普遍存在的危险因素 高血糖与心血管事件发生和死亡风险 餐后血糖和空腹血糖，哪个更能预测心血管事件 重视高血糖，从何做起 心血管疾病合并高血糖患者如何合理选择降糖药12事件数/百人年无心梗史人群有心梗史人群事件数/百人年心肌梗死心肌梗死卒 中卒 中非糖尿病糖尿病 Haffner SM, et al. N Engl J Med. 1998 Jul 23;339(

5、4):229-34. EastWest研究 （n2194）（n238）13糖尿病非糖尿病十年冠心病死亡率（/1000人）Stamler J. Diabetes Care,1993,16:434-444.糖尿病非糖尿病110 120 130 140 150 160 4 5 6 7收缩压（mmHg） 血脂（mmol/L）8060403010 58060403010 5n347978 随访12年14Niskanen et al Diabetes Care 1998;21:1861-1869总死亡率心血管死亡率男性P0.001女性P0.001CCDDCCDD%504030201005040302010

6、0男性P0.001女性P0.0015年 10年 15年D糖尿病组糖尿病组C对照组对照组n277 15年前瞻性研究15生存率随访时间（日）正常IGT新发DM已知DMCardiovascular Diseases in Europe Euro Heart Survey 200616 高血糖高血糖亟待加强重视的心血管危险因素亟待加强重视的心血管危险因素 高血糖，心脑血管疾病患者普遍存在的危险因素 高血糖与心血管事件发生和死亡风险 餐后血糖和空腹血糖，哪个更能预测心血管事件 重视高血糖，从何做起 心血管疾病合并高血糖患者如何合理选择降糖药17糖尿病空腹血糖受损糖耐量低减血糖水平空腹7.0或餐后11.1

7、mmol/L空腹5.67.0餐后7.811.1是空腹血糖还是餐后血糖与心血管疾病风险的关系更密切呢？18Nakagami T, et al. Diabetologia 2004;47:38594. (n=6,817)DECODA研究研究 空腹血糖空腹血糖 (mmol/L)经经2小时血糖校正小时血糖校正2小时血糖小时血糖(mmol/L)经空腹血糖校正经空腹血糖校正00.51.01.52.02.53.03.5全因死亡全因死亡心血管死亡心血管死亡7.07.87.811.0 11.1p=0.81p=0.83p0.001p0.001多变量风险率多变量风险率19(The DECODE S

8、tudy Group. Diabetes Care. 2003;26:688-696.风 险 比2hPGFPG以已知糖尿病为参照，FPG和2hPG不同浓度区间心血管疾病死亡率危险比DECODE研究研究 20相关研究相关研究 主要发现主要发现DECODE 研究研究2001餐后餐后2小时血糖是死亡和小时血糖是死亡和CVD更好的预测因素更好的预测因素RIAD研究研究2000餐后血糖与颈动脉内膜增厚的关系强于空腹血糖餐后血糖与颈动脉内膜增厚的关系强于空腹血糖DECODE研究研究1999CVD死亡率与餐后死亡率与餐后2h血糖的相关性优于血糖的相关性优于FPG且且FPG不能判定不能判定CVD的危险人群的危

9、险人群Honolulu心脏规划心脏规划1999CHD的发病率和死亡率随着糖耐量减少而逐步增加的发病率和死亡率随着糖耐量减少而逐步增加Funagata糖尿病研究糖尿病研究1999糖耐量降低是糖耐量降低是CVD的危险因素的危险因素Paris前瞻性研究前瞻性研究1999CHD死亡率随着餐后血糖水平的升高而增加死亡率随着餐后血糖水平的升高而增加Whitehall研究研究1999无糖尿病的餐后无糖尿病的餐后2h血糖异常升高大于血糖异常升高大于10%者者CHD死亡率增高死亡率增高HOORN研究研究1999餐后急性高血糖是所有原因和心血管事件和餐后急性高血糖是所有原因和心血管事件和CVD死亡率的危险死亡率的

10、危险因素因素Rancho Bernardo研究研究1999单独餐后高血糖使老年妇女的致死性单独餐后高血糖使老年妇女的致死性CVD风险增加风险增加2倍以上，仅倍以上，仅用空腹血糖筛查可遗漏很多用空腹血糖筛查可遗漏很多CVD高危人群高危人群糖尿病干预研究糖尿病干预研究1996餐后急性高血糖与餐后急性高血糖与 CVD死亡率有关死亡率有关21全文见全文见Executive summary22与非糖尿病人群相比，糖尿病患者的心血管危险男性增加23倍，女性增加35倍级推荐 A级证据与空腹血糖相比，负荷后血糖对未来心血管病危险性的预测更有价值，对空腹血糖正常者而言，负荷后血糖升

11、高还可预示未来心血管危险增加高血糖与心血管疾病之间的关系应视为一个整体级推荐 A级证据级推荐 A级证据23 高血糖亟待加强重视的心血管危险因素 高血糖，心脑血管疾病患者普遍存在的危险因素 高血糖与心血管事件发生和死亡风险 餐后血糖和空腹血糖，哪个更能预测心血管事件 重视高血糖，从何做起重视高血糖，从何做起 心血管疾病合并高血糖患者如何合理选择降糖药24Shaw JE, et al. Diabetologia 42:1050,1999Resnick HE, et al. Diabetes Care 23:176,2000Barrett-Conner E, et al. Diabetes Care

12、 21:1236,1998 IFG+IGTIFHCHIFGIPHIGTFPG (mmol/L)2hr PPG(mmol/L)7.06.17.8 11.15.6NGTCombined Hyperglycemia25心血管门诊常以空腹血糖增高诊断糖尿病往往忽略餐后血糖的测定心血管门诊常规以空腹血糖增高来诊断糖尿病往往忽略餐后血糖的测定仅检测空腹血糖存在诊断上的缺陷26Bartnik M, et al. Eur Heart J 2004;25:188090.空腹血糖受损0102030405060708090100OGTTOGTT空腹血糖空腹血糖急诊入院择期入院人群比例 (%)正常血糖糖耐量低减2型糖

13、尿病漏诊漏诊27Da-Yi Hu, et al. European Heart Journal 2006;27:2573-2579.OGTTOGTT空腹血糖空腹血糖空腹血糖空腹血糖急诊入院急诊入院择期入院择期入院人群比例人群比例 (%)0102030405060708090100正常血糖正常血糖空腹血糖受损空腹血糖受损糖耐量低减糖耐量低减2型糖尿病型糖尿病漏诊漏诊28单纯单纯FPG标准标准n=613FPG+2hPG标准标准n=431单纯单纯2hPG标准标准n=473空腹和负荷后血糖可识别不同的无症状糖尿病患者The DECODE Study Group. Brit Med J. 1998;31

14、7:37129www.diabetes.fi/englishEur Heart J 2007;28:88-13630风险评分风险程度10年糖尿病发病风险20分极高1/2Eur Heart J 2007;28:88-13631糖尿病的定义和诊断分类应基于糖尿病患者日后患心血管系统并发症的危险等级级推荐级推荐 B级证据级证据对2型糖尿病高危人群进行初筛时可选用无创检查进行风险评估，并对高分者实施OGTT进一步筛查级推荐级推荐 A级证据级证据最好通过OGTT对高血糖早期和无症状2型糖尿病进行诊断，这样可同时明确患者的空腹血糖和餐后两小时血糖水平级推荐级推荐 B级证据级证据级推荐级推荐 B级证据级证据

15、32331203060180分钟分钟抽空腹静脉血后立即在3-5分钟内饮完75克糖水，从饮第一口糖水开始计时，120分钟后再次抽静脉血查血糖。World Health Organization: Diabetes Mellitus: Report of a WHO Study Group. Geneva, World Health Org. 1985 (Tech.Rep. Ser. no. 727)34 高血糖亟待加强重视的心血管危险因素 高血糖，心脑血管疾病患者普遍存在的危险因素 高血糖与心血管事件发生和死亡风险 餐后血糖和空腹血糖，哪个更能预测心血管事件 重视高血糖，从何做起 心血管疾病合并

16、高血糖患者如何合理选择降糖药心血管疾病合并高血糖患者如何合理选择降糖药35抗高血糖药：双胍类：二甲双胍单独应用不引起低血糖单独应用不引起低血糖噻唑烷二酮：罗格列酮、吡格列酮-糖苷酶抑制剂：阿卡波糖（拜唐苹）降血糖药：磺脲类可能引起低血糖可能引起低血糖苯甲酸衍生物：瑞格列奈D-苯丙氨酸衍生物：那格列奈胰岛素36心血管疾病患者选择降糖药应具备的特点无心血管禁忌不易发生低血糖有效降糖，尤其餐后血糖联合用药安全性好37心心血血管管死死亡亡风风险险心心梗梗风风险险罗格列酮（文迪雅）P=0.03P=0.06荟萃分析：荟萃分析：42项项RCTn=27790用药时间不少于用药时间不少于24周周各组治疗时间相近

17、各组治疗时间相近Nissen SE. N Engl J Med. 2007 Jun 14;356(24):2457-71. +38Home PD, et al. N Engl J Med. 2007 Jul 5;357(1):28-38. RECORD中期结果n4447P0.006充血性心力衰竭发生数二甲双胍/磺脲类罗格列酮2.24风险比39 美国FDA于2007年7月30日举行了听证会, 与会专家以20票对3票的结果指出罗格列酮存在心血管风险,应在说明书中加上警示；并提示临床工作者应对该类药对心血管的影响做进一步的观察。 9月份Singh等在JAMA又发表了一篇关于罗格列酮的Meta分析 包

18、含4项对照研究 共纳入糖尿病前期及糖尿病患者14291名 观察时间均在1年以上 其中3项是著名的ADOPT研究、DREAM研究以及RECORD研究的中期分析Singh S, et al. JAMA. 2007 Sep 12;298(10):1189-1195.40数据来源罗格列酮对照组Kahn等，200624/1456(1.8)34/2895(1.2)1.40(0.84-2.36)Dargie等，20075/110(4.5)0/114(0)11.40(0.64-203.69)Gerstein等，200616/2635(0.6)9/2634(0.3)1.78(0.79-4.01)Home等， 2

19、00749/2220(2.2)40/2227(1.8)1.23(0.81-1.86)总数总数(95% CI)642178701.42(1.06-1.91)事件总数：94(罗格列酮)，83(对照)利于罗格列酮 利于对照相对风险(95% CI)0.11.010相对风险(95% CI)心梗事件发生数/总体（）整体效应检验：整体效应检验：Z=2.33 (P= 0.02)Singh S, et al. JAMA. 2007 Sep 12;298(10):1189-1195.41 数据来源罗格列酮对照组Kahn等，200622/1456(1.5)28/2895(1.0)1.56(0.90-2.72)Dar

20、gie等，200719/110(17) 10/114(8.8)1.97(0.96-4.04)Gerstein等，200614/2635(0.5) 2/2634(0.1) 7.00(1.59-30.76)Home等， 200747/2220(2.1)22/2227(1.0)2.14(1.30-3.54)总数总数(95% CI)642178702.09(1.52-2.88)事件总数：102(罗格列酮)，62(对照)利于罗格列酮 利于对照相对风险(95% CI)0.11.010相对风险(95% CI)心衰事件发生数/总体（）整体效应检验：整体效应检验：Z=4.51 (P= 0.00001)Singh

21、 S, et al. JAMA. 2007 Sep 12;298(10):1189-1195.42Lincoff AM, et al. JAMA. 2007 Sep 12;298(10):1180-8. 吡格列酮（n8554）对照（n7836）风险比（95 CI）P值值死亡/心肌梗死/卒中 375 (4.38) 450 (5.74) 0.82 (0.72-0.94) 0.005 死亡 209 (2.44) 224 (2.86) 0.92 (0.76-1.11) 0.38 心肌梗死 131 (1.53) 159 (2.03) 0.81 (0.64-1.02) 0.08 死亡/心肌梗死 309 (

22、3.61) 357 (4.56) 0.85 (0.73-0.99) 0.04 卒中 104 (1.22) 131 (1.67) 0.80 (0.62-1.04) 0.09 严重心力衰竭 200 (2.34) 139 (1.77) 1.41 (1.14-1.76) 0.002 死亡/严重心力衰竭 361 (4.22) 321 (4.10) 1.11 (0.96-1.29) 0.17 死亡/心肌梗死/卒中/严重心力衰竭508（5.94）523（6.67）0.96（0.85-1.09）0.54根据研究类型分层的联合试验心血管事件发生率数量.（）43机制不明血管扩张直接血管活性效应毛细血管内皮细胞通透

23、性可能原因1水肿和体重增加加重心衰风险水肿患者慎用心衰NYHA分级和级密切监测有心衰危险的患者密切监测心功能NYHA、级心衰禁用2心衰及其他心血管疾病慎用3水钠潴留1. Rennings AJM. Diabetes Care 2006; 29:581587.2. ESC/EASD Eur Heart J 2007;28:88-136. 3. ADA. Diabetes Care. 2007 Jan;30 Suppl 1:S4-S41. 44缺氧双胍类降糖药与心血管疾病发生率3/10万人年死亡率5011.潘长玉主编Joslin糖尿病学14版，北京：人民卫生出版社；2007:p722缺氧乳酸丙酮酸

24、乳酸酸中毒二甲双胍葡萄糖45罗格列酮二甲双胍阿卡波糖阿卡波糖心血管病禁忌禁忌心功能NYHA3、4级的心衰1心衰2无无心血管病慎用慎用心衰及其他心血管疾病2严重心肺疾病1无无1.ESC/EASD Guidelines on diabetes, prediabetes and cadiovascular diseases. Eur Heart J 2007;28:88-136. 2. ADA. Standards of medical care in diabetes. Diabetes Care. 2007 Jan;30 Suppl 1:S4-S41.46降糖药降糖药研究研究心血管风险心血管风险

25、阿卡波糖STOP-NIDDM降低IGT人群的心血管风险阿卡波糖MeRIA 7降低糖尿病患者的心血管风险二甲双胍UKPDS降低肥胖的糖尿病患者的心血管风险二甲双胍DPP吡格列酮PROactive 次要终点事件降低罗格列酮DREAM罗格列酮ADOPT罗格列酮荟萃分析增加心血管风险胰岛素DIGAMI1 改善心梗患者预后胰岛素DIGAMI2甲苯磺丁脲UGDP增加心血管风险拜唐苹是唯一被证明在IGT和2型糖尿病人群中均具有心血管受益的降糖药物 47发病风险(%)-100-80-60-40-200-49%任一心血管事件高血压-34%P=0.0059心肌梗死-91%P=0.0226P=0.0326Chias

26、son JL et al. JAMA. 2003 ，290:486-94. 48心肌梗死任一心血管事件-35%P=0.012P=0.0061-64%Hanefeld M, et al. Eur Heart J 2004;25:1016发病风险(%)-100-80-60-40-20049观察口服降糖治疗对于心血管疾病合并观察口服降糖治疗对于心血管疾病合并糖耐量低减者心血管事件影响的研究糖耐量低减者心血管事件影响的研究Acarbose Cardiovascular Evaluation50心血管疾病患者选择降糖药应具备的特点无心血管禁忌不易发生低血糖有效降糖，尤其餐后血糖联合用药安全性好51美国1

27、9例72小时血糖检测研究Desouza C, et al. Diabetes Care 26:14851489, 2003.*P0.01 与高血糖和血糖正常期间事件数相比全部事件胸痛/心梗心电图异常发生事件数N/A低血糖无快速波动的正常血糖高血糖*52以色列14670例冠心病患者的8年死亡率随访研究Fisman EZ, et al. Eur J Cardiovasc Prev Rehabil. 2004 ;11(2):135-43. *P10年 403020100n=147n=39n=29患病率（）59哪种降糖药不发生低血糖呢？603210消化消化/吸收吸收十二指肠十二指肠空空 肠肠回回 肠肠加用拜唐苹后加用拜唐苹后未用拜唐苹未用拜唐苹u 竞争性抑制竞争性抑制 糖苷酶糖苷酶u 减缓葡萄糖吸收入血减缓葡萄糖吸收入血餐后血糖峰值降低餐后血糖峰值降低61拜唐苹拜唐苹寡糖寡糖小肠细胞小肠细胞62心血管疾病患者选择降糖药应具备的特点无心血管禁忌不易发生低血糖有效降糖，尤其餐后血糖联