他汀类药物预防动脉粥样硬化的重大进展程蕴琳(ppt)课件

1、他汀类药物预防动脉粥样硬化的重大进展程蕴琳(ppt)（优选）他汀类药物预防动脉粥样硬化的重大进展程蕴琳Thin, ruptured fibrous cap with thrombusDense macrophage infiltration Boyle et al. J Pathol1997;181:93-9.Pathology of Acute Coronary SyndromesAdvanced AtherosclerosisIntimal smooth muscle cells become senescentActivated macrophages induce intimal sm

2、ooth muscle cell death and degrade matrix in the fibrous capAdventitiaThrombusThrombus forms and extends into the lumen and the plaque Lipid coreUnstable Coronary Artery DiseaseAdventitiaPlatelets aggregate at site of rupture/erosionUnstable Coronary Artery DiseaseLipid coreAdventitiaLipid coreUnsta

3、bleStatinsStableLipid coreAdventitia 根据根据FraminghamFramingham研究资料研究资料 6060岁以上男性或女性高胆固醇血症岁以上男性或女性高胆固醇血症的发生率最高的发生率最高 血浆血浆TC/HDL-CTC/HDL-C比值对比值对8080岁以上男女岁以上男女老年人仍可预测老年人仍可预测 女性直至女性直至9090岁血浆胆固醇水平仍可岁血浆胆固醇水平仍可预测冠心病的危险。预测冠心病的危险。 美国每年约有美国每年约有5050万万AMIAMI患者患者 其中其中40%-50%40%-50%伴伴STST段抬高段抬高 25%-30%25%-30%非致死非致

4、死MIMI患者仅在常规心患者仅在常规心电检查或病解中发现电检查或病解中发现 AMIAMI总病死率总病死率5-30%5-30%之间，其中半数之间，其中半数死亡（室颤）发生于治疗之前死亡（室颤）发生于治疗之前 抵达医院的患者约抵达医院的患者约25%25%死亡于起初的死亡于起初的48h48h 男性首次年龄较女性年龄早男性首次年龄较女性年龄早1010年年 美国每年住院的不稳定型心绞痛患美国每年住院的不稳定型心绞痛患者约者约7575万万 非非STST段抬高的段抬高的3535万万一、降脂治疗与减少心血管事件一、降脂治疗与减少心血管事件0255075100125150Gotto AM Jr, et al.

5、Circulation. 1990;81:1721-1733.Castelli WP. Am J Med. 1984;76:4-12.胆固醇与冠心病的相关性胆固醇与冠心病的相关性:流行病学研究流行病学研究10年冠心病死亡率 (死亡数/1000)血清胆固醇血清胆固醇 (mg/dl) (mg/dl)总胆固醇水平减少1% 冠心病危险性减少2%每1000人中冠心病发病数血清胆固醇血清胆固醇 (mg/dl) (mg/dl)Framingham 研究 (n=5209)多重危险因素干预试验(MRFIT) (n=361,662)235-264235-264 265-294265-294295295150150

6、20020025025030030050504040303020201010总胆固醇水平升高1% 冠心病危险性增加2%降脂治疗：递减定律降脂治疗：递减定律259201510508765430.21.94.8胆固醇胆固醇 (mM)冠心病冠心病6年死亡率（）年死亡率（）每减低每减低50mg避免发生的事件避免发生的事件Source : MRFIT-30-30-33-33-29-29-28-28-22-22-40-40-30-30-20-20-10-100 0LDL-CLDL-C脑卒中脑卒中总死亡率总死亡率% % *可信限未报告95% CI, 14%-41%.95% CI, 16%-37%.95% C

7、I, 12%-31%.Hebert PR et al. JAMA. 1997;278:313-321.降低降低 LDL-CLDL-C对冠心病事件对冠心病事件和总死亡率的影响和总死亡率的影响非致死性非致死性/ /致死性致死性冠心病冠心病心血管疾病心血管疾病死亡率死亡率 HDL胆固醇和TC水平对CHD危险的影响：受试者年龄为48至83岁之间。 Castelli WP et al. JAMA. 1986;256:2835-2838. 024681012144040-4950-5960240mg/dl (6.2mmol/L) 25%的男性HDL-C 35mg/dl (0.9mmol/L), 女性45m

8、g/dl (1.2mmol/L)BMI、吸烟、饮食及运动与血脂水平相关PRC-US Research Group, Circulation 1992;85:1083-96;Tao et al., Int JEpidemiol 1992;21:893-903; Zhou et al., Int J Epidemiol 1995;24:528-3488888-13年冠心病死亡的危险度（年龄和性别校正），上海，年冠心病死亡的危险度（年龄和性别校正），上海，1972-1986Chen Z et al. BMJ 1991;303:276-82.N=9021;冠心病死亡=43；Chi2 for trend

9、=8.35, P0.01总胆固醇总胆固醇(mmol/L)0 00.20.20.40.40.60.60.80.81 11.21.21.41.41.61.61.81.84.63(180)危险度危险度 糖尿病：危险性与冠心病相当糖尿病：危险性与冠心病相当 Framingham 10年冠心病危险预测年冠心病危险预测NCEP ATP III 指南. JAMA. 2001;285:2486-2497. 最佳水平的最佳水平的LDL胆固醇胆固醇 100 mg/dL：原为原为 100 mg/dL 低水平的低水平的HDL胆固醇为胆固醇为 40 mg/dL：原为原为 200 mg/dL或或HDL 40 mg/dL，

10、继续进行脂蛋白谱检查继续进行脂蛋白谱检查CHD或100 to 130等同CHD2+ 危险因素130 to 1600-1 危险因素160 to 190*权威人士对何时开始药物治疗，意见尚未统一。本类指没有冠心病的临床表现但具有冠心病事件相似危险的患者（如糖尿病、多危险因素或其他形式的动脉粥样硬化性疾病如外周动脉疾病）。 NCEP ATP III giudeline. JAMA. 2001;285:2486-2497.开始治疗性生活方开始治疗性生活方式改变式改变目标目标开始药物治开始药物治疗疗*LDL 胆固醇水平（胆固醇水平（mg/dL）达到达到 NCEP ATP II LDL 胆胆固醇治疗目标的

11、患者固醇治疗目标的患者(%)Pearson TA et al. Arch Intern Med. 2000;160:459-467.低危低危(n=1143)高危高危(n=2285)冠心病冠心病(n=1460)全部患者全部患者(N=4888)68371838020406080100降脂目标降脂目标血脂异常防治建议血脂异常防治建议治疗目标值治疗目标值动脉粥样硬化病动脉粥样硬化病(-)(-)其它危险因子其它危险因子(-) (-) TC 5.72mmol/L(220mg/dl)LDL-C 3.64mmol/L(140mg/dl)TG 170mmol/L(150mg/dl)动脉粥样硬化病动脉粥样硬化病(

12、-)(-) 其它危险因子其它危险因子(+)(+)TC 5.20mmol/L (200mg/dl) LDL-C 3.12mmol/L(120mg/dl)TG 170mmol/L(150mg/dl)动脉粥样硬化病动脉粥样硬化病(+)(+)TC 4.68mmol/L(180mg/dl) LDL-C 2.60mmol/L(100mg/dl)TG 1.70mmol/l(150mg/dl) 19991999年京、沪、穗三大城市年京、沪、穗三大城市1717家三甲医院家三甲医院（10001000例心血管、内分泌及神经内科例心血管、内分泌及神经内科 总达标只有总达标只有10%10%，心血管内科只有，心血管内科只

13、有5.1%5.1%； 20002000年年 L-TAP 12L-TAP 12省市省市22172217例高例高TCTC患者患者 总达标总达标24.8%24.8%，冠心病达标，冠心病达标15.8%.15.8%.降脂达标调查降脂达标调查20032003年发表的年发表的PROSPERPROSPER研究研究（propective Study of Provastatin in the Elderly at propective Study of Provastatin in the Elderly at RiskRisk） 入选入选58045804例例 7070岁以上老年患者（岁以上老年患者（70-82

14、70-82岁，平均岁，平均7676岁）岁） 其中其中50%50%患有心血管疾病患有心血管疾病 50%50%为心血管疾病高危者为心血管疾病高危者 服用普伐他汀服用普伐他汀40mg/40mg/天，平均随访天，平均随访3.23.2年年结果显示结果显示 冠心病死亡、非致死性心梗、致死性非致冠心病死亡、非致死性心梗、致死性非致死性脑卒中的联合临床终点降低死性脑卒中的联合临床终点降低15%15% 其中冠心病死亡和非致死性心梗减少其中冠心病死亡和非致死性心梗减少19%19% 冠心病死亡减少冠心病死亡减少24%24% 具有显著的统计学意义具有显著的统计学意义 用普伐他汀治疗用普伐他汀治疗4848例老年患者可防

15、止例老年患者可防止1 1例心例心脏事件的发生脏事件的发生首次显示首次显示 在在7070岁以上老年患者降低血浆胆固醇对岁以上老年患者降低血浆胆固醇对心脑血管病防治的益处心脑血管病防治的益处 也弥补了也弥补了4S4S、CARECARE、和、和LIPIDLIPID等大规等大规模临床研究入选患者在年龄模临床研究入选患者在年龄7070岁以上所岁以上所受的限制带来的缺陷受的限制带来的缺陷Post-CABGPost-CABG与与LIPSLIPS研究研究 结果说明结果说明 无论是经介入方式无论是经介入方式 还是手术方式接受血管重建的患者还是手术方式接受血管重建的患者 只有联合使用他汀类药物只有联合使用他汀类药

16、物 才能真正地、更有效的改善预后才能真正地、更有效的改善预后 减少主要血管事件的发生和再次行血管减少主要血管事件的发生和再次行血管重建术。重建术。MIRACLMIRACL研究结果显示研究结果显示 无无STST段抬高的段抬高的 急性冠脉综合症患者急性冠脉综合症患者 早期使用他汀类药物，可减少缺血的发生早期使用他汀类药物，可减少缺血的发生 并且用药是安全的。并且用药是安全的。最近发表的心脏保护研究（最近发表的心脏保护研究（HPSHPS）：）： 英国历时英国历时8 8年研究后发表的年研究后发表的Heart protect Heart protect studystudy（HPSHPS）时）时, ,正

17、值刚刚公布了美国的正值刚刚公布了美国的ATPATP之后之后 在这在这8 8年中及更近期的大量年中及更近期的大量RCTRCT 充分确定他汀类药物预防动脉粥样硬化充分确定他汀类药物预防动脉粥样硬化的重大作用。的重大作用。HPS 入选入选20536例例 80岁以下各种年龄段人群岁以下各种年龄段人群 包括包括65岁以下、岁以下、65-69岁、岁、70-74岁岁 以及以及75岁以上人群的疗效相同岁以上人群的疗效相同 他们中除冠心病患者外他们中除冠心病患者外 还有脑卒中，周围血管疾病还有脑卒中，周围血管疾病 糖尿病或高血压病人糖尿病或高血压病人3,0007,0001,0001,0001,0003,0004

18、,000冠心病冠心病n=13,000(包括有心脏病，心绞痛，血管重建手术患者)糖尿病糖尿病n=6,000(包括I型及II型)其它血管疾病其它血管疾病n=9,000(包括中风、短暂性脑缺血、及其它外周血管疾病患者)辛伐他汀心脏保护研究辛伐他汀心脏保护研究患者总人群患者总人群 ：2000020000人人 其基线其基线TC和和LDL-C水平不高水平不高 或轻中度升高（或轻中度升高（LDL-C3.5mmol/L） 平均随访平均随访5年年结果与安慰组相比结果与安慰组相比 使用辛伐他汀使用辛伐他汀40mg/天总死亡率下降天总死亡率下降13% （p=0.0003） 因心血管事件死亡下降因心血管事件死亡下降2

19、7%（p0.0001） 主要冠脉事件下降主要冠脉事件下降27%（p0.0001） 脑卒中下降脑卒中下降25%（0.0001）心脏保护研究心脏保护研究舒降之治疗对不同血管事件的作用舒降之治疗对不同血管事件的作用11.8%8.7%5.7%4.3%11.7% 9.1%发生事件发生事件 主要事件主要事件 卒中卒中 血管再通术血管再通术患者数患者数 1212 898 585 444 1205 939患者百分比%15 10 5 0相对危险性相对危险性=27%p0.007 安慰剂（安慰剂（n=10.267） 舒降脂（舒降脂（n=10.269 相对危险性相对危险性=25%） p0.001相对危险性相对危险性=

20、24%p 0.001各亚组分析结果各亚组分析结果（包括糖尿病、高血压、高龄、脑卒中或（包括糖尿病、高血压、高龄、脑卒中或PAD） 与总的结果高度一致与总的结果高度一致 尤其对不同基线尤其对不同基线LDL-C水平的亚组，包水平的亚组，包括括LDL-C3.0mmol/L的的6793例研究结例研究结果一致果一致横纹肌溶解症的发生率：横纹肌溶解症的发生率： 辛伐他汀组为辛伐他汀组为0.05% 安慰组为安慰组为0.03% 并且与一般成年人相比老年人群组未见并且与一般成年人相比老年人群组未见药物的不良反应率的增加。药物的不良反应率的增加。REVERSAL研究 2003.112003.11在在AHAAHA公

21、布公布 方法：血管内超声评估冠状动脉壁全程方法：血管内超声评估冠状动脉壁全程动脉粥样硬化斑块总负荷，结果表明，动脉粥样硬化斑块总负荷，结果表明，随访随访1818个月，普伐他汀个月，普伐他汀40mg/d 40mg/d 组仍可见组仍可见斑块的进展，而阿托伐他汀（斑块的进展，而阿托伐他汀（ 40mg/d 40mg/d ）强化降脂组终止了斑块进展，两组差异强化降脂组终止了斑块进展，两组差异显著。显著。 REVERSAL REVERSAL 试验证实，强化降脂能试验证实，强化降脂能阻止动脉粥样硬化的生物学进展阻止动脉粥样硬化的生物学进展 从REVERSAL到PROVE-IT 他汀革命的重大突破PROVE-

22、IT研究2004.3.9，ACC公布PROVE-IT研究结果。该项大规模前瞻性双盲随机试验第一次直接对比两个不同他汀类药物不同剂量对心血管预后终点的影响。试验共入选4162例ACS患者，随即分组后分别接受已有试验证据可延缓动脉粥样硬化斑块进展和改善预后的普伐他汀（40mg/d）和阿托伐他汀（80mg/d）强化降脂治疗，平均随访24个月（18-36月）。试验的主要终点为全因死亡率、心肌梗塞、有证据的需再次住院的不稳定心绞痛和随机后至少30天进行血管重建术的复合终点。Christopher P.Cannon,et al.N ENGL J MED 350;15.LDL-C基线106mg/dl降低10

23、至95mg/dl降低42至62mg/dlPROVE-ITPROVE-IT研究研究C C反应蛋白在反应蛋白在PROVE-ITPROVE-IT研究中的变化比较研究中的变化比较CRPCRP普伐他汀普伐他汀4040毫克毫克阿托伐他阿托伐他汀汀8080毫克毫克P P值值CRPCRP水平的水平的变化变化838389890.001正常上限3倍）者在阿托伐他汀组为3.3，多于普伐他汀组的1.1（p5倍1 1血脂康胶囊毒副作用小，长期服用安全 两组共同统计两组共同统计卫生部验收结果卫生部验收结果 “治疗组在降低血TC，LDL-C，TG方面均有明显疗效，同时能升高HDL-C 取得满意效果，但由于时间尚短，冠心病及

24、脑卒中发病死亡例数尚不足于作出最后统计。 我国中药进行如此严格、大规模、随机对照研究尚属首次，结果对发展中医药及提高国产药品在国际市场竞争力有重大作用。 建议按原计划继续进行随访研究，直至得出明确结果。 通过验收 2000.11 (摘自卫生部评审意见)首次首次在东方人群中进行的大规模、长周在东方人群中进行的大规模、长周期的冠心病二级预防研究期的冠心病二级预防研究首次首次用国产药对冠心病二级预防进行的用国产药对冠心病二级预防进行的大规模试验大规模试验首次首次在中国进行的大型调脂干预试验在中国进行的大型调脂干预试验v 抗动脉粥样硬化作用抗动脉粥样硬化作用v 抗血栓作用抗血栓作用保护血管内膜保护血管

25、内膜抑制平滑肌细胞增殖、迁移抑制平滑肌细胞增殖、迁移抑制抑制LDL-CLDL-C氧化修饰氧化修饰减少小而密减少小而密LDLLDL抑制单核细胞聚集抑制单核细胞聚集消除动脉粥样硬化斑块消除动脉粥样硬化斑块更有效防治动脉粥样硬化更有效防治动脉粥样硬化内皮依赖性血流介导的舒张反应（内皮依赖性血流介导的舒张反应（FMDFMD）：）：先测定静先测定静息状态下基础肱动脉内径，然后进行反应性充血试验评价内息状态下基础肱动脉内径，然后进行反应性充血试验评价内皮依赖性血流介导的肱动脉舒张后的内径。数值以血管内径皮依赖性血流介导的肱动脉舒张后的内径。数值以血管内径的变化率表示。的变化率表示。 FMDFMD越小，内皮

26、功能越差。越小，内皮功能越差。NONO：内皮功能减退的标志是内皮细胞的内皮功能减退的标志是内皮细胞的NONO产生减少。产生减少。 NONO下降，代表内皮功能衰退下降，代表内皮功能衰退内皮素（内皮素（ETET）：）：血管内皮细胞分泌的迄今所知体内最强的血管内皮细胞分泌的迄今所知体内最强的缩血管物质。内皮细胞损伤是缩血管物质。内皮细胞损伤是ETET释放的一个重要机制。释放的一个重要机制。 ETET增加，代表内皮损伤增加，代表内皮损伤Statin改善内皮功能改善内皮功能心脏心脏X综合症（心绞痛性胸痛、运动试验阳性综合症（心绞痛性胸痛、运动试验阳性等），被认为是冠脉微血管内皮功能受损导致等），被认为是

27、冠脉微血管内皮功能受损导致血液灌流不畅所致。血液灌流不畅所致。40例心脏例心脏X综合症病人（排除综合症病人（排除LVH、高血压、糖、高血压、糖尿病、尿病、LDL160mg/dl），以），以pravastatin (40 mg/day) 治疗治疗 3个月，微血管血流显著改善、个月，微血管血流显著改善、 运运动试验后有动试验后有26%者心肌缺血症状和者心肌缺血症状和1mm-ST压低压低完全消失。完全消失。上述证据表明，上述证据表明，Statin治疗有益于内皮功能改善治疗有益于内皮功能改善。 Kayikcioglu M. Eur Heart J. 2003 24(22):1999-2005. 改善内

28、皮功能改善内皮功能 他汀类药物能改变高胆固醇血症时血管内皮的旁他汀类药物能改变高胆固醇血症时血管内皮的旁分泌功能，使内皮从主要是促血栓形成和血管痉分泌功能，使内皮从主要是促血栓形成和血管痉挛向抗血栓和扩张血管方向转变。挛向抗血栓和扩张血管方向转变。 他汀类治疗改善高胆固醇血症患者内皮功能的机他汀类治疗改善高胆固醇血症患者内皮功能的机理与理与NO(上调上调eNOS)有关。有关。 NO调节血管内皮抗动脉粥样硬化功能，包括抑制调节血管内皮抗动脉粥样硬化功能，包括抑制白细胞和血小板的黏附、调节血管张力，以及血白细胞和血小板的黏附、调节血管张力，以及血流与血管壁之间抗血栓界面的产生和维持。流与血管壁之间

29、抗血栓界面的产生和维持。12.9112.91* * *与对照组及治疗前比较与对照组及治疗前比较 P0.01P0.01 治疗前治疗前 治疗治疗8w8w血流介导舒张反应血流介导舒张反应(%)(%)内皮依赖性内皮依赖性6.866.866.986.988.328.32血脂康组血脂康组n=30n=30安慰剂组安慰剂组n=28n=28中国动脉硬化杂志2001，9（3）：23542.2842.28 12.6812.6851.8651.86 13.8613.86* * 治疗前治疗前 治疗后治疗后n=50n=50例，血脂康例，血脂康 0.6g0.6g/d,8W /d,8W * *P0.01P0.0185.468

30、5.46 23.4823.4860.6860.68 19.4219.42* * 治疗前治疗前 治疗后治疗后单位单位: mol/L : mol/L 单位单位: ng/L : ng/L StatinStatin的抗炎和抗氧化应激作用的抗炎和抗氧化应激作用 选择高血脂但不伴有冠心病患者，选择高血脂但不伴有冠心病患者，atorvastatin (10 atorvastatin (10 mg/d)mg/d)治疗治疗1212周，比较其治疗前后动脉粥样硬化中周，比较其治疗前后动脉粥样硬化中氧化应激通路的血浆特异性分子指纹（硝基酪氨酸氧化应激通路的血浆特异性分子指纹（硝基酪氨酸NO2TyrNO2Tyr、氯化酪

31、氨酸、二酪氨乙脂等）、脂蛋白、氯化酪氨酸、二酪氨乙脂等）、脂蛋白、C C反应蛋白反应蛋白 StatinStatin治疗使氯化酪氨酸治疗使氯化酪氨酸, NO2Tyr, and, NO2Tyr, and二酪氨乙脂显二酪氨乙脂显著降低著降低 (30%, 25%, and 32%, P0.02 each)(30%, 25%, and 32%, P0.02 each)，总胆固醇，总胆固醇和和apoB-100apoB-100降低降低 (25% and 29%, P0.001 each). (25% and 29%, P0.10 each). (9% and 11%,P0.10 each). StatinS

32、tatin诱导的氧化指标的降低，与脂质和脂蛋白的降诱导的氧化指标的降低，与脂质和脂蛋白的降低没有相关性，而是可能与髓过氧化物酶系统有关。低没有相关性，而是可能与髓过氧化物酶系统有关。 Shishehbor MH. Circulation 2003 108(4):426-31.Shishehbor MH. Circulation 2003 108(4):426-31. 抗炎和抗免疫作用抗炎和抗免疫作用CD40-CD40LCD40-CD40L信号通路在血管各细胞对炎症的反信号通路在血管各细胞对炎症的反应中有重要作用应中有重要作用StatinStatin可降低可降低 IFN- IFN- 诱导的人血管

33、细胞诱导的人血管细胞 （包括血（包括血管内皮细胞、血管平滑肌细胞、巨噬细胞和成纤管内皮细胞、血管平滑肌细胞、巨噬细胞和成纤维细胞维细胞 ）CD40 CD40 表达。表达。用重组人用重组人 CD40L CD40L 激活血管细胞，给予激活血管细胞，给予StatinStatin能显能显著减少著减少 IL-6, IL-8 IL-6, IL-8 和和 MCP-1MCP-1（单核细胞趋化蛋白）（单核细胞趋化蛋白）表达。表达。对人颈动脉粥样硬化病变作免疫染色研究，发现对人颈动脉粥样硬化病变作免疫染色研究，发现StatinStatin治疗组治疗组CD40 CD40 表达显著少于对照组。表达显著少于对照组。提示

34、它汀类药物抗动脉粥样硬化作用的可能机理。提示它汀类药物抗动脉粥样硬化作用的可能机理。可能作为免疫调节剂用于器官移植后。可能作为免疫调节剂用于器官移植后。 Mulhaupt.Cardiovasc Res.2003Mulhaupt.Cardiovasc Res.2003；59(3):755-66.59(3):755-66. 0 02 24 46 68 810101212141416161818治疗前治疗前治疗4周治疗4周治疗8周治疗8周CRPCRPmg/L0 05 510101515202025253030治疗前治疗前治疗4周治疗4周治疗8周治疗8周ICAM-1ICAM-1mg/ml阜外心血管病医

35、院, 第二届全国血脂异常学术研究会论文汇编大会论文交流：200 16.5 8.812.4 5.98.1 5.3* *与治疗前比较与治疗前比较 P0.01P0.0126.7 11.412.5 8.7* 12.8 9.6*0 05 510101515202025253030治疗前治疗前4周4周8周8周血脂康组血脂康组安慰剂组安慰剂组t-PAt-PA10102 2IU/mlIU/ml 注：t-PAt-PA（恢复血流即刻t-PA活性）（阻断血流前t-PA活性）反映纤溶储备功能，数值越大，抗血栓能力越强与服药前相比P0.05与安慰剂组比较P0.05中国煤炭工业医学杂志2002，5（1）：61620 02

36、020404060608080100100120120治疗前治疗前4周4周8周8周血脂康组血脂康组安慰剂组安慰剂组97.598.370.196.565.394.9中国煤炭工业医学杂志2002，5（1）：6162与服药前相比P0.05与安慰剂组比较P0.0534.2%34.2%0.41 0.10.27 0.90.42 0.10.39 0.18.4%8.4%0.10.10.20.20.30.30.40.4血脂康血脂康 吉非罗齐吉非罗齐TXBTXB2 21a1a0.50.5TXBTXB2 2治疗前治疗前 治疗后治疗后65.4%65.4%0.172 0.0610.104 0.0430.124 0.05

37、70.111 0.04911.7%11.7%0.110.110.120.120.130.130.140.14血脂康血脂康 吉非罗齐吉非罗齐0.150.151a1a治疗前治疗前 治疗后治疗后0.160.160.170.170.180.18 0 25 50 100 200 0 25 50 100 200 浓度浓度( (g/ml) g/ml) 10102020303051.651.635.335.323.523.514.114.19.29.2404050507272小时后计数小时后计数104随血脂康浓度增加，随血脂康浓度增加，血管平滑肌细胞计数血管平滑肌细胞计数逐渐减少逐渐减少 P0.05中华内科杂

38、志1998，37（6）：400 0 25 50 100 200 0 25 50 100 200 浓度浓度( (g/ml) g/ml) 100100200200300300657.42657.42327.67327.67141.92141.9290.9290.92400400500500随血脂康浓度增加，随血脂康浓度增加， 3H-TdR掺入率逐渐掺入率逐渐下降下降 (P0.05)中华内科杂志1998，37（6）：4003H-TdR掺入掺入率（率（cpm）600600141.92141.9220406065.7*55.6高胆固醇血症高胆固醇血症 混合性高脂血症混合性高脂血症67.8*52.8治疗前

39、治疗前治疗后治疗后* *与治疗前比较与治疗前比较 P0.05P0.05血脂康血脂康1.2g/d1.2g/d疗程疗程8 8周周阜外医院研究成果 第二届全国血脂异常学术研讨会论文汇编小而密低密度脂蛋白小而密低密度脂蛋白(%)(%)80对照组对照组血脂康组血脂康组中华内科杂志1999，38（8）：520 8 12 24 36 48 8 12 24 36 48 时间时间( (小时小时) ) REMREM1.51.52.02.02.52.52.002.001.771.772.152.151.771.772.542.541.691.692. 582. 581.901.902.752.752.002.00注

40、注: REM:琼胶相对电泳迁移率琼胶相对电泳迁移率REM越高越高, 氧化修饰越严重氧化修饰越严重经配伍组经配伍组设计方差设计方差分析分析, ,两组两组相比差异相比差异有显著性有显著性P0.05P0.05血脂康抑制高脂血症患者单核细胞粘附血脂康抑制高脂血症患者单核细胞粘附 单核细胞表面单核细胞表面CD11bCD11b的相对荧光强度和平均荧的相对荧光强度和平均荧光强度均下降；光强度均下降； 淋巴细胞表面淋巴细胞表面CD11bCD11b的相对荧光强度和平均荧的相对荧光强度和平均荧光强度以及表达百分率也降低；光强度以及表达百分率也降低； 单核细胞与内皮细胞的粘附率从单核细胞与内皮细胞的粘附率从5.50

41、% 5.50% 2.30%2.30%降低到降低到1.75% 1.75% 0.85%0.85% 血管内皮细胞管腔面活性凝血调节物血管内皮细胞管腔面活性凝血调节物（thrombomodulinthrombomodulin，TM)TM)的表达，对血管抗血栓形成至关的表达，对血管抗血栓形成至关重要。重要。 atorvastatinatorvastatin显著增加人脐静脉内皮细胞、人冠状显著增加人脐静脉内皮细胞、人冠状动脉内皮细胞、内皮细胞株动脉内皮细胞、内皮细胞株EA.hy926 EA.hy926 表达表达thrombomodulin thrombomodulin 表明表明statinstatin存在

42、降脂以外保护的作用。存在降脂以外保护的作用。 Shi J. Blood Coagul Fibrinolysis. 2003 Sep;14(6):575-85. Shi J. Blood Coagul Fibrinolysis. 2003 Sep;14(6):575-85. StatinStatin抑制血栓形成抑制血栓形成抗栓作用抗栓作用 降低血小板反应性（血小板降低血小板反应性（血小板 TXATXA2 2 产生减少）产生减少） 可能逆转高胆固醇血症时血栓形成可能逆转高胆固醇血症时血栓形成- -纤溶失衡。纤溶失衡。在凝血瀑布的各阶段抑制促凝活性，包括组织因在凝血瀑布的各阶段抑制促凝活性，包括组织

43、因子活性、凝血酶原转化为凝血酶，以及凝血酶的子活性、凝血酶原转化为凝血酶，以及凝血酶的活性和降低纤维蛋白原水平。并通过影响活性和降低纤维蛋白原水平。并通过影响tPA tPA 和和PAI-1 PAI-1 活性刺激纤溶作用。活性刺激纤溶作用。 在人脐静脉内皮细胞、冠脉内皮细胞的体外研究在人脐静脉内皮细胞、冠脉内皮细胞的体外研究中，阿托伐它汀和辛伐它汀中被证实能明显增加中，阿托伐它汀和辛伐它汀中被证实能明显增加 thrombomodulin thrombomodulin （TMTM） 的表达和活性。的表达和活性。斑块稳定作用斑块稳定作用 它汀类药物能防止它汀类药物能防止LDLLDL的氧化，其机理可能

44、是通的氧化，其机理可能是通过保存内源性抗氧化系统过保存内源性抗氧化系统( (超氧化物歧化酶超氧化物歧化酶) )的活性。的活性。 减少巨噬细胞摄取氧化型减少巨噬细胞摄取氧化型LDLLDL。 减少黏附分子在血管中的表达。减少黏附分子在血管中的表达。 抑制巨噬细胞活化抑制巨噬细胞活化, ,减少金属蛋白酶等的产生减少金属蛋白酶等的产生, , 使斑使斑块不易破裂。影响巨噬细胞抑制组织因子的表达，块不易破裂。影响巨噬细胞抑制组织因子的表达，减少血栓性事件的发生。减少血栓性事件的发生。 抑制血管平滑肌细胞增生和移行，抑制斑块生长抑制血管平滑肌细胞增生和移行，抑制斑块生长和新病变的形成，抑制动脉粥样硬化发展。

45、和新病变的形成，抑制动脉粥样硬化发展。 稳定粥样斑块和抑制血栓形成稳定粥样斑块和抑制血栓形成 斑块稳定性和成血栓能力是决定斑块稳定性和成血栓能力是决定ASAS发生发展、有无发生发展、有无临床表现的决定因素临床表现的决定因素 选择选择3232例高胆固醇血症伴冠心病患者，例高胆固醇血症伴冠心病患者，simvastatin simvastatin 20 mg/day 20 mg/day 治疗治疗1414周周 与治疗前相比，与治疗前相比，simvastatinsimvastatin显著降低了：脂蛋白水显著降低了：脂蛋白水平平(all P0.01)(all P0.01)，血浆，血浆MMP-9MMP-9（

46、金属蛋白酶金属蛋白酶-9 -9，可使粥，可使粥样斑块破裂、继而形成血栓、导致急性冠脉事件）样斑块破裂、继而形成血栓、导致急性冠脉事件）、 TFTF（组织因子，启动凝血）（组织因子，启动凝血）和和 PAI-1 (P=0.009, P=0.032, PAI-1 (P=0.009, P=0.032, and P=0.007)and P=0.007)水平。水平。 试验结果还显示，斑块稳定性和血栓形成与血浆脂试验结果还显示，斑块稳定性和血栓形成与血浆脂蛋白间无相关性。蛋白间无相关性。 Son JW, Int J Cardiol. 2003 Mar;88(1):77-82Son JW, Int J Car

47、diol. 2003 Mar;88(1):77-82稳定动脉粥样硬化斑块稳定动脉粥样硬化斑块抗炎作用、抑制巨噬细胞分泌抗炎作用、抑制巨噬细胞分泌MMP-2MMP-2抗血小板作用抗血小板作用 抗凝血作用抗凝血作用 改善内皮功能改善内皮功能 抗血栓作用，防治急性冠状综合症抗血栓作用，防治急性冠状综合症 冠状动脉粥样硬化斑块破裂诱发的局部血栓形冠状动脉粥样硬化斑块破裂诱发的局部血栓形成是急性冠状动脉综合征最重要的病理基础。成是急性冠状动脉综合征最重要的病理基础。8080858590909595100100105105A AB BC CD DE E血脂康血脂康血脂康+甲羟戊酸100mmol/ml血脂康

48、+甲羟戊酸100mmol/ml相对酶活力（相对酶活力（% %）#*注：血脂康含量注：血脂康含量 A=0ng/ml； B=50ng/ml；C=125ng/ml；D=500ng/ml ；N=4*P0.05, *P0.05中华心血管病杂志2001年29(8):497-4991.771.77 0.49 0.491.691.69 0.50 0.50* *n=30 n=30 * *P0.01P0.01 治疗前治疗前 治疗后治疗后颈动脉内颈动脉内- -中膜厚度中膜厚度(mm)(mm)血脂康治疗血脂康治疗6 6个月后个月后, ,颈动脉内颈动脉内- -中膜厚度明显降低中膜厚度明显降低 平均减少平均减少0.08m

49、m (P0.01)0.08mm (P0.01)中国临床药学杂志2002年5期：263-2651.51.51.61.61.71.71.81.8中国临床药学杂志2002年5期：263-265血脂康治疗血脂康治疗6 6个月后个月后, ,颈总动脉、颈内动脉、颈外动颈总动脉、颈内动脉、颈外动脉血流阻力指数脉血流阻力指数RIRI明显降低明显降低(P0.01)(P0.01)0 00.20.20.40.40.60.60.80.81 1commoncommoncarotidcarotidarteryarteryinternalinternalcarotidcarotidarteryarteryexternale

50、xternalcarotidcarotidarteryartery治疗前治疗前治疗后治疗后0.720.75*0.630.65*0.770.81*n=30 n=30 * *P0.01P0.01StatinStatin应用早期有益于血管功能应用早期有益于血管功能（应用（应用12W12W） 快速增加快速增加NONO合成，改善血管舒张和血流合成，改善血管舒张和血流 氧化应激降低，使氧化应激降低，使LDLLDL胆固醇氧化减少胆固醇氧化减少 抑制巨噬细胞迁移、抑制巨噬细胞迁移、SMCSMC增殖，稳定粥样斑块增殖，稳定粥样斑块 抗炎作用包括：血清抗炎作用包括：血清C C反应蛋白水平降低、炎症细胞因反应蛋白水

51、平降低、炎症细胞因子（子（e.g. IL-6, IL-8)e.g. IL-6, IL-8)水平降低、黏附分子水平降低、黏附分子 (e.g. ICAM-1, (e.g. ICAM-1, VCAM-1) VCAM-1) 和其他炎症急性期蛋白水平降低和其他炎症急性期蛋白水平降低 可能会改善血流动力学可能会改善血流动力学 改善微蛋白尿和肾功能，改善高血压和动脉壁硬度改善微蛋白尿和肾功能，改善高血压和动脉壁硬度 下调组织因子表达，降低血小板活性促进纤溶活性下调组织因子表达，降低血小板活性促进纤溶活性 减轻颈动脉中层厚度（减轻颈动脉中层厚度（TMTTMT） Tsiara S, Curr Med Res O

52、pin. 2003;19(6):540-56Tsiara S, Curr Med Res Opin. 2003;19(6):540-56. StatinStatin促进冠脉侧枝形成促进冠脉侧枝形成9494例经冠脉造影确诊心梗者至少有例经冠脉造影确诊心梗者至少有1 1根主冠状动脉完根主冠状动脉完全堵塞、或被血栓堵塞全堵塞、或被血栓堵塞95%95%（TIMITIMI评分评分1 1）。）。（TIMITIMI：Thrombolysis In Myocardial InfarctionThrombolysis In Myocardial Infarction）5151例接受例接受StatinStatin

53、者冠脉侧枝评分形成较未接受者冠脉侧枝评分形成较未接受StatinStatin者者显著增加（显著增加（2.05 vs 1.52, P =.0052.05 vs 1.52, P =.005）、）、LVLV射血分数显著射血分数显著升高（升高（51% vs 44%, P .0551% vs 44%, P .05）多变量统计分析显示，多变量统计分析显示，statin statin 的促进冠脉侧枝循环形的促进冠脉侧枝循环形成、改善成、改善LV LV 射血分数的作用，与射血分数的作用，与LDLLDL水平无关（水平无关（r = r = -0.06, P =.64-0.06, P =.64） 冠脉侧枝评分：按冠

54、脉侧枝评分：按 Cohen-Rentrop Cohen-Rentrop 法分为法分为0-30-3级。级。 Pourati I, Am Heart J. 2003 Nov;146(5):876-81.Pourati I, Am Heart J. 2003 Nov;146(5):876-81. 抗缺血作用抗缺血作用 高胆固醇血症患者存在内皮功能障碍。在它汀高胆固醇血症患者存在内皮功能障碍。在它汀类药物治疗类药物治疗6 6个月后已有冠脉血管运动功能的个月后已有冠脉血管运动功能的改善，改善，4 4周后即有前臂血流的改善，提示血管周后即有前臂血流的改善，提示血管痉挛减少。痉挛减少。它汀类治疗它汀类治疗3

55、 3月后心肌灌注改善，可能与血管月后心肌灌注改善，可能与血管痉挛减轻有关。痉挛减轻有关。2424小时动态心电图的定量小时动态心电图的定量STST段监测发现而它汀段监测发现而它汀类治疗后心肌缺血减轻。类治疗后心肌缺血减轻。血流动力学作用血流动力学作用两种高血压大鼠模型（两种高血压大鼠模型（SHRSHR和和WKYWKY）在血脂无显著变化的情况下，在血脂无显著变化的情况下，RosuvastatinRosuvastatin治治疗疗6 6周后系统血压下降，血管扩张，局部血周后系统血压下降，血管扩张，局部血流增加。流增加。Susic DSusic D，2003 JACC2003 JACC糖尿病大鼠模型糖尿

56、病大鼠模型西力伐它汀给药西力伐它汀给药4 4周周有效地预防肾小球损伤有效地预防肾小球损伤可能通过抗炎作用可能通过抗炎作用: : 在在DNDN肾病的早期阶肾病的早期阶段减轻氧化应激、段减轻氧化应激、NF-BNF-B活性，活性，ICAM-1ICAM-1表表达，以及巨噬细胞侵润。达，以及巨噬细胞侵润。 Usui H. Nephrol Dial Transplant (2003)Usui H. Nephrol Dial Transplant (2003)对肾脏的保护作用对肾脏的保护作用三、老年人中他汀类药物其他有益的作用三、老年人中他汀类药物其他有益的作用1. 1.减低骨折危险减低骨折危险 动物实验表

57、明，他汀类药物能持续增加骨动物实验表明，他汀类药物能持续增加骨的形成的形成 20002000年年WangWang等采用病例等采用病例- -对照方法对照方法 以以1 1：4 4比例观察分析比例观察分析12221222例曾因髋骨骨折例曾因髋骨骨折于于19941994年行髋关节修复术的年行髋关节修复术的6565岁以上的老岁以上的老年人年人 与与48884888例年龄相配的非骨折老年人作为对例年龄相配的非骨折老年人作为对照照分析使用他汀类药物对髋骨骨折的影响分析使用他汀类药物对髋骨骨折的影响 结果显示校正了雌激素替代治疗等变量后结果显示校正了雌激素替代治疗等变量后 入选前入选前180180天和天和3

58、3年使用他汀类药物者发生髋骨骨年使用他汀类药物者发生髋骨骨折的危险性降低折的危险性降低 OROR值分别为值分别为0.500.50、0.570.57 入选时正在使用他汀类药物者髋骨骨折的风险入选时正在使用他汀类药物者髋骨骨折的风险降低近降低近71%,71%,疗效达疗效达3 3年之久年之久 而使用非他汀类降脂药物骨折的风险不变而使用非他汀类降脂药物骨折的风险不变 提示他汀类药物至少能持续降低老年人髋骨骨提示他汀类药物至少能持续降低老年人髋骨骨折的危险。折的危险。降低糖尿病的危险降低糖尿病的危险 对对WOSCOPSWOSCOPS研究的亚组分析发现研究的亚组分析发现 59745974例无糖尿病证据者例

59、无糖尿病证据者 随机分为普伐他汀组和安慰组，随机分为普伐他汀组和安慰组，4 4年随访年随访 其中共有其中共有139139例发生糖尿病例发生糖尿病 服用普伐他汀能使罹患糖尿病的危险性降低服用普伐他汀能使罹患糖尿病的危险性降低30%30%。减少深静脉血栓形成减少深静脉血栓形成体外实验发现他汀类药物具有提高纤溶活性体外实验发现他汀类药物具有提高纤溶活性, ,抑制血抑制血栓形成的作用栓形成的作用RayRay等回顾性分析等回顾性分析125862125862例例6565岁以上接受甲状腺激素岁以上接受甲状腺激素替代治疗的老年人替代治疗的老年人 其中其中7799377993例同时服用他汀类药物例同时服用他汀类

60、药物 与与3597835978例单纯接受甲状腺激素替代治疗的老年患例单纯接受甲状腺激素替代治疗的老年患者相比者相比 深静脉血栓形成的危险性下降近深静脉血栓形成的危险性下降近22%22%。对老年痴呆（对老年痴呆（AlzheimerAlzheimer）作用）作用 已有越来越多的有关生化和流行病学研已有越来越多的有关生化和流行病学研究，以及数项非随机的临床试验提示，究，以及数项非随机的临床试验提示，减低胆固醇水平可延缓老年痴呆的发病减低胆固醇水平可延缓老年痴呆的发病 新近有报道，利用新近有报道，利用PSAPPPSAPP转基因鼠建立转基因鼠建立AlzheimerAlzheimer病的动物模型，显示大脑