慢性丙肝抗病毒治疗-首都医科大学传染病研究所

1、慢性丙型肝炎抗病毒治疗专家共识慢性丙型肝炎抗病毒治疗专家共识 抗病毒治疗方案抗病毒治疗方案首都医科大学传染病研究所首都医科大学传染病研究所邢邢 卉卉 春春HCV治疗的目的是清除或持续抑制体内的HCV，以改善或减轻肝损害，阻止进展为肝硬化、肝衰竭或HCC，并提高患者的生活质量本课将重点介绍初治患者的抗病毒方案和无应答及复发患者的抗病毒方案课前导读内容提要 丙肝抗病毒治疗的目标及适应证 抗病毒治疗应答的概念 影响抗病毒治疗应答的因素 初治患者的抗病毒方案 无应答及复发患者的抗病毒方案丙肝抗病毒治疗的目标及疗效评价 持续清除或抑制病毒，减轻肝损伤，阻止及降低HCV相关肝硬化、肝衰竭与肝细胞癌的发生率

2、，降低HCV相关病死率，改善患者生活质量 抗病毒疗效评价多采用短期的临床指标，包括病毒学应答、生化学应答与肝组织学应答等指标丙肝抗病毒治疗的适应证 HCV RNA阳性（急、慢性肝炎、代偿期肝硬化）（血清ALT水平不作为抗病毒治疗的决定性指标） 无治疗禁忌证v肝功能Child-Pough分级C级；妊娠；未控制的抑郁性精神疾病；并存的严重躯体疾病，如严重的高血压、心功能衰竭、冠状动脉粥样硬化性心脏病等；未控制的自身免疫性疾病；对抗病毒治疗药物过敏；患者粒细胞计数、血小板计数与血色素水平，不能耐受抗病毒治疗；肝功能Child-Pough分级B级；甲状腺疾病；接受器官移植现已控制的精神疾病，年龄（老、

3、少）内容提要 丙肝抗病毒治疗的适应证 抗病毒治疗应答的概念 影响抗病毒治疗应答的因素 初治患者的抗病毒方案 无应答及复发患者的治疗 快速病毒学应答 (RVR)：治疗4周时用敏感的定量PCR法检查不到 HCV RNA，对于2、3型及低病毒载量1型者如获得RVR，可缩短抗病毒疗程 早期病毒学应答 (EVR)：治疗12周时HCV RNA 下降2log (pEVR)或 HCV RNA 检测不到(cEVR) 治疗结束时应答 (ETR)：在 24 或 48周的治疗结束时HCV RNA检测不到 持续病毒学应答 (SVR)： 治疗结束后24周HCV RNA 仍检测不到，可预测长期病毒学应答应答的基本概念 缓慢

4、应答 (Slow Response)：治疗12周时HCV RNA 下降2log (pEVR)但仍能检测到，到24周时HCV RNA检测不到 病毒学突破（Breakthrough）：治疗中 HCV RNA 再现 病毒学反弹（Relapse）：治疗结束后 HCV RNA 再现 无应答（non responder）：治疗 24 周血清HCV RNA 不能被清除,其中无效应答（Null responder）是指治疗24周 HCV RNA下降小于 2logs 部分应答（Partial responder）：治疗24周时HCV RNA下降达到 2logs，但仍能检测到应答的基本概念Ghany MG, et

5、 al. Hepatology. 2009;49:1335-1374. AASLD 2009 UPDATE应答的基本概念BreakthroughBreakthroughslow responder内容提要 丙肝抗病毒治疗的适应证 抗病毒治疗应答的概念 影响抗病毒治疗应答的因素 初治患者的抗病毒方案 无应答及复发患者的治疗宿主因素年龄；体重胰岛素抵抗有桥接样坏死及纤维化、肝硬化合并HBV/HIV感染影响抗病毒治疗应答的因素病毒因素基因型病毒载量0102030405060708090ABCDEFGHIJKPEG-IFN+RBVIFNRBVPEG-IFNSVR 患者比率所有患者G1G2/3G4 21

6、06copies/ml2 106 copies/ml肝硬化G1 2106copies/ml2 106 copies/mlG2/3 2106copies/ml2 106 copies/ml48 w基线基因型及HCV RNA载量与SVR关系基因型及抗病毒方案对SVR的影响0102030405060708090所有患者Genotype1Genotype2/3SVR 患者 %peg-ifn-高剂量peg-ifn低剂量普通ifnManns M, et al lancet. 2001 Sep 22：358(9286)：958-65宿主因素年龄（老）；体重（大）胰岛素抵抗有桥接样坏死及纤维化、肝硬化合并HB

7、V/HIV感染影响抗病毒治疗应答的因素病毒因素基因型(genotype 1)病毒载量（viral load high）内容提要 丙肝抗病毒治疗的适应证 抗病毒治疗应答的概念 影响抗病毒治疗应答的因素 初治患者的抗病毒方案 无应答及复发患者的治疗0102030405060708090ABCDEFGHIJKPEG-IFN+RBVIFNRBVPEG-IFNSVR 患者比率所有患者G1G2/3G4 2106copies/ml2 106 copies/ml肝硬化G1 2106copies/ml2 106 copies/mlG2/3 2106copies/ml2 106 copies/ml48 w基线基因

8、型及HCV RNA载量与SVR关系89891920010203040506070809010012with RVRwithout RVR患者比率基因1型的RVR对SVR的预测 PEG-IFN-2a +RBV 800mg-1200mg *24W24% RVR HCV小于600000IU/ml， PEG-IFN-2b1.5ug +RBV 800-1400mg *24W47% RVRRVR对SVR的影响Hadziyannis SJ, et al. Ann Intern Med. 2004;140:346-355.Permission granted by the American College o

9、f Physicians. 2009基线基因型及疗程与SVR关系24w Low Dose24w Standard Dose48w Low Dose48w Standard Dose 基因1型：48周SVR较24周好（分别为高病毒载量47%、26， 低病毒载量65%、52 ） 基因2/3型组：48周的SVR与24周的相当（分别为高病毒载量 77%、83，低病毒载量82%、80 ）缓慢应答的基因1型延长疗程是否可提高应答率 PegIFN alfa-2b 1.5 g/kg/day + RBV 800-1400 mg/day应答率 %48 Wks (n = 49)72 Wks (n = 52)P Va

10、lue完成治疗的患者数45480.75SVR（ % % ）18380.03复发率（ % % ）59200.004Pearlman BL, et al. Hepatology. 2007;46:1688-1694.*缓慢应答：12周HCV 下降 2 log ，但可检测到，在24W时检测不到SanchezTapias JMGastroenterology 2006，131：4514603245Beng T，Gastroenterology 2006，130：1086109717295354思考治疗方案疗程Peg-IFN-2b 1.01.5g/kg，QW IH联合RBV 800 mg/d 24周 或

11、Peg-IFN-2a 135180g，QW IH或普通IFN 3-5 M U QOD IH基因2与3型初治患者参考治疗方案 初治患者的抗病毒推荐方案与2009年AASLD方案一致初治患者的抗病毒方案基因1与4型初治患者参考治疗方案 治疗方案疗程Peg-IFN-2b 1.01.5g/kg QW IH联合RBV（mg/d体重： 75kg： 1200或10.613 mg/（kgd） 48周 或Peg-IFN-2a 135180g QW IH或普通IFN 3-5 MU QOD IHAASLD方案：PEGINTRON + RBV 三个剂量，按体重65kg85kg，分别给800mg、1000mg、1200

12、mg，大于105 kg者1400mg缓慢应答者是否可以通过延长疗程？未推荐内容提要 丙肝抗病毒治疗的适应证 抗病毒治疗应答的概念 影响抗病毒治疗应答的因素 初治患者的抗病毒方案 无应答及复发患者的治疗无应答及复发患者的治疗 应充分了解既往抗病毒治疗情况v 药物的类型及给药途径疗程v 药物剂量以及减量情况v 治疗期间的病毒应答情况v 患者对药物的耐受程度v 患者对治疗的依从性v 酗酒和静脉吸毒 v 是否合并HBV/HIV感染Taylor LE. Clin Infect Dis. 2005;40(suppl 5):S355-S361.可能存在的问题问 题解决办法peg-IFN/RBV 治疗者依从性

13、差 患者教育，提高依从性副作用使治疗受影响：剂量不足、疗程不够正确认识副作用并正确处理监测不够，未能及早认识到无应答监测点 4, 12, 24, 48W最好每月检测一次 在抗病毒药减量或怀疑无应答时要查在48、60、72W再查 改善可纠正的因素 再治疗的选择v 换用不同的制剂v 仍用原来的制剂v 延长疗程v 长期维持治疗v 增加剂量（如给诱导剂量） v 新抗病毒药的应用可能采取的措施IFN PEG- IFN+RBVKrawitt EL，et al. J Hepatol. 2005；43：243-249原方案为IFN单药者再治疗方案用PEG- IFN+RBV复发者的（SVR%）无应答者的（SVR

14、%）G15317G2/35957全部5520 Cheruvattath R, et al. Dig Dis Sci. 2007;52:732-736:原用 peg-IFN alfa-2a/2b + RBV，再用相同方案，2/20(10%)可获SVR 用另外一个标准疗程的治疗SVR也有限PEG-IFN +RBV PEG-IFN+RBV Gross J, et al. AASLD 2005. Abstract 60.IFN+RBV PEG-IFN +RBV 高剂量Peg-IFN alfa-2b 3.0 g/kg QW + RBV： SVR：17 低剂量Peg-IFN alfa-2b 1.5 g/k

15、g QW + RBV: SVR：12% HCV RNA 载量低者SVR高无应答者再治疗的应答情况原治疗方案再治疗方案应答率(%)PEG-IFN+RBVPEG-IFN+RBV5IFN 单药PEG-IFN +RBV2040IFN+RBVPEG-IFN +RBV8-10AASLD 2009年（美国）指南数据Peg-IFNRBV？/增加剂量？新方案：白蛋白干扰素、蛋白酶抑制剂、免疫调节剂等长期维持治疗减轻炎症但疾病进展分别为34.1与33.8复发者再治疗的应答情况 通常发生在停药后1224周 用原方案常可获得较好的疗效 延长疗程无应答者初次治疗方案再治疗方案普通IFN Peg-IFN或普通IFN RBV Peg-IFNPeg-IFNRBV普通IFNRBV Peg-IFNRBV 复发者原治疗应答好，停药后复发者原方案/或延长疗程？推荐方案强调个体化治疗w考虑患者对原治疗的耐受性（副作用）w治疗方案对其生活质量的影响w肝病的严重程度w曾用的药物，HCV 基因型，HCV RNA载量，是否合并HIV ，种族、是否酗酒等w患者教育等总结 丙肝抗病毒治疗的适应证： HCV RNA阳性，无治 疗禁忌证 初治患者的抗病毒