阿帕替尼联合卡瑞利珠单抗为晚期复发宫颈癌患者带来新希望

1、阿帕替尼联合卡瑞利珠单抗为晚期/复发宫颈癌患者带来新希望宫颈癌是我国女性生殖系统的髙发癌症，复发或转務后的预后很差，一线含钳治疗进展 后，后续的治疗相当选择有限且疗效不佳，亟需开发新的治疗方法。中山大学附属肿瘤医院 的黄欣、蓝春燕教授独辟蹊径，以阿帕替尼联合卡瑞利珠单抗用于晚期/复发宫颈癌二线及 以上治疗，客观缓解率（ORR）髙达55.6%,疾病控制率（DCR） 82.2%,中位无进展生存期 （PFS） 8.8个月。该项II期研究的初步结果早在2020年3月就入选了美国妇科肿瘤学会 （SGO）年会的口头报告;10月15日，肿瘤学顶级期刊临床肿瘤学杂志（JOUrnal OfCIiniCal On

2、cology； JCO；影响因子32.985）在线发表了该研究的最终结果，充分体现了国际同行对 该研究结果的高度认可。研究方法这是一项开放标签的单臂II期研究，在中国的4个研究中心开展。入组标准为：组织学证实的转移性、复发或持续性宫颈癌患者，既往至少接受过1线系 统治疗后进展：有可测量病灶（根据RECISTI.1）:东部肿瘤协作组（EcOG）评分为0或1; 心、肝、肾、件髓和凝血功能良好。主要的排除标准为：未控制的高血压：先前用过阿帕替 尼、抗PD-VPD-LI或CTLA-4抗体；有自身免疫性疾病史或处于疾病活动期：活动性脑转移; 活动性乙肝或丙肝。治疗方案为卡瑞利珠单抗20Omg静脉注射，q

3、2w；阿帕替尼25Om持续口服qd, 4周为 1周期。治疗直至疾病进展、出现不可接受的毒性或撤回知情同意，其中卡瑞利珠单抗最多 用24个月。卡瑞利珠单抗不允许减量：在岀现毒性且经支持治疗不能缓解时，允许阿帕替 尼暂停用药或减量（最多减量2次）。第次减量至25Omg每日1次用2天停1天，再次 减量至25Omg隔日1次。阿帕替尼一旦减戢，则以后不再加量。疗效评估由研究者和影像科医生按RECIST 1.1进行，前10个周期（40周）每2周期（8 周）评估一次，此后每3周期（12周）评估一次。肿瘤缓解必须在至少4周后重复评估确 认。不良事件（AE）评估贯彻整个治疗期间及治疗终止后30天，严重的AE评估

4、需延续至 治疗终止后90天。PD-Ll阳性定义为CPSlo主要终点为ORR,所有的缓解均经过二次评估确认。次要终点包括无进展生存（PFS）、 总生存（OS）、缓解持续时间、疾病控制率（DCR）、安全性和耐受性。研究采用SimOn两 阶段优化设讣，17%的ORR为无效假设，这是帕博利珠单抗在PD-I阳性晚期宫颈癌的历 史缓解率，预期的备择ORR为35%。第一阶段先入组16例患者，如果观察到3例以上缓解 者，则进入第二阶段，继续入组28例患者。如在44例患者中观察到超过12例缓解者，则 研究结果视为阳性。ORR评估在意向性治疗（ITT）人群（左义为所有入组患者）和疗效评 估人群（泄义为接受了至少1

5、剂研究治疗且至少进行了 1次基线后肿瘤评估的患者）中进行。 安全性评估在接受了至少1剂研究治疗的患者中进行（安全性人群）。研究结果疗效从2029年1月21日至8月1日，共入组45例患者并给予了研究治疗，此45例构成 ITT和安全性人群。其中3例（6.7%）患者在第一次基线后评估前终止治疗，1例由于靶病 灶严重感染而无法评估，因此疗效评估人群包含41例患者。入组患者的中位年龄51.0岁，57.8%的患者先前接受过针对复发或转移性疾病的22线化 疗。10例（22.2%）接受过贝伐珠单抗。数据截止时（2020年4月30日），中位随访时间为11.3个月。29例（64.4%）患者终 止治疗，原因大多为疾

6、病进展（n=19, 2.2%） o在第一阶段入组的16例患者中，8例患者获得确认的缓解，ORR超过了预先设泄的界 值，因此研究进入第二阶段。ITT人群中，25例（55.6%）获得确认的客观缓解，其中2例（4.4%）完全缓解（CR）, 23例（51.1%）部分缓解（PR） : DCR为82.2% （表1） O疗效评估人群的结果与之相似（表 1）。疗效评估人群中，33例（80.5%）的患者靶病灶较基线时退缩。25例获得确认的客观 缓解的患者中，达到缓解的中位时间为19个月，中位缓解持续时间尚未达到。这25例患 者中，16例（64%）仍在持续缓解中，71.5%的缓解者持续缓解至少6个月，66.5%的

7、缓解者 持续缓解至少12个月。表1.肿瘤疗效评估结果ORR25 (55.6)25 (61.0)95% Cl40.0 to 70.444.5 to 75.8DCR37 (82.2)37 (90.2)95% Cl67.9 to 92.076.9 to 97.3BeSt OVefaIl responseCR2 (4.4)2 (4.9)PR23(51.1)23 (56.1)SD12 (26.刀12 (29.3)PrOgreSSfve disease4 (8.9)4 (9.8)Not able to Oe evaluable1 (2.2)-NOl able to be assesSedfc3 (6 .刀

8、-AntitUmOr ACtlVltyIntentlOn-Io-Treat POPUlatlOn (n = 45)EffiCaCy-EvaIuabIe POPUlatIOn (n = 41)中位PFS 8.8个月，6个月的PFS率57.0% （图。中位OS未达到，9个月的OS率为69.2% (图 2 ) oOooooooooo0987654321() -euns aa-luruo 一 SSa吕 0dMedian PrOgreSSiOn-free SUrViVal8.8 months 95% CIr 5.6 months to NE)O1II23I45I6I748IBlalI910 11 12

9、13 14I15No. at riskTime SinCeTreatment InitiatiDn (months)(Cen sored):454237363127232218171212126642)(3)(5)(6 (6)(6) (17) (17)(19)图ZPFS结果= =0Median OVeraIl SUrViVal NR (95% Cl, 11；6 months to NEO 12345678910 11 12 13 14 15Time SinCe Treatment InitiatiOn (months)No. at risk(censored):4545434040383737

10、35302523171496(O)(O) (1)(3)(3)(3)(3)(3)(3)(3)(6)(8) (11) (13) (18) (21)图2. OS结果安全性和耐受性治疗相关不良事件(AE)发生率为95.6%,其中3或4级发生率为71.1%,最常见的AE 为高血压(24.4%)、贫血(20.0%)和乏力(15.6%)。无治疗相关性死亡发生。45例患者中，44例(97.8%)接受了至少1个完整周期的阿帕替尼治疗；42例(93.3%) 需要次或以上暂停用药：33例(73.3%)需减呈：，英中4例(12.1%)需i次减量，29例 (87.9%)需2次减量。与卡瑞利珠单抗相关的潜在免疫相关AE发

11、生率为33.3%。最常见的潜在免疫相关AE包 括12级甲状腺功能减退(22.2%)和皮肤毛细血管内皮反应性增生(8.9%) O事后分析PD-LI 阳性与 PD-LI 阴性患者的 ORR 无差别(69.0% vs 50.0%, P=0.281) , PD-LI PH 性患者的PFS更长(图3 ) o鳞癌患者较腺癌患者的ORR更高(77.8% VS 28.6% ) , PFS也更 长。结论与讨论卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼用于晚期宫颈癌有前景，但尚需随机对照研究验证这是首个评估抗PD-I抗体联合VEGFR抑制剂用于晚期宫颈癌患者的研究。卡瑞利珠单 抗联介阿帕替尼用于晚期宫颈癌显示岀有希望的疗效前景，且

12、安全性可控。晚期宫颈癌一线化疗进展后的治疗选择相当少，免疫检查点抑制剂在这类患者中的有效 率为14.6%26%,阿帕替尼单药在所有组织类型中的有效率为14.6%15.4%,在鳞癌中的有 效率为48%。本研究中联合治疗的ORR在所有组织类型中达到55.6%,在鳞癌中达到77.8%, 提示卡瑞利珠单抗与阿帕替尼联用可能有协同作用。当然这一协同作用尚需在更大规模的随 机对照研究中加以验证。联合治疗的毒性可控本研究中，卡瑞利珠单抗和阿帕替尼的安全性与既往报道的其他抗PD-VPD-LI抗体和 VEGF通路抑制剂一致。多数AE （主要与阿帕替尼相关）是可控的。与阿帕替尼相关的最常 见AE是髙血压（84.4

13、%）；甲状腺功能减退是最常见的免疫相关AE （22%）,这与既往报 道的卡瑞利珠单抗及其他PD-I抑制剂的AE 一致。值得指出的是，卡瑞利珠单抗和阿帕替尼 的一些潜在的叠加毒性应该加以注意，比如肝毒性、疲劳和腹泻。本研究中，通过阿帕替尼 暂停和减量，所有患者的肝毒性和腹泻都得到了缓解。最佳剂虽和给药计划尚需进一步探索到目前为止，口服VEGFR抑制剂与PD-VPD-LI抑制剂联合治疗的最佳剂量仍不淸楚。 本研究中，73.3%的想者阿帕替尼减虽：，高于先前的仑伐替尼联合帕博利珠单抗用于子宫内 膜癌的研究（62.9%的患者仑伐替尼减量）o在第3周期治疗中，只有35.6%的患者能够耐 受阿帕替尼25O

14、mg qd的起始剂量，提示未来的临床试验或许应考虑更低的起始剂量。临床前数据显示，VEGF通路抑制剂产生的血管正常化过程是以剂量依赖性方式发生的。 大剂量的抗血管生成药物导致血管正常化窗口期缩短。相反，低剂量的抗血管生成药物可以 延长血管正常化的过程，从而减少肿瘤缺氧，增强免疫细胞向肿瘤的浸润。然而，低剂量的 阿帕替尼是否会带来持久的疗效？答案尚未明，这一组合的最佳剂戢和给药计划尚需进一步 探索。事后分析的启示事后分析显示，PD-LI阳性患者和PD-LI阴性患者中均观察到肿瘤缓解，但PD-LI阳性 患者较PD-LI阴性患者的PFS更长，但毕竟样本量太小，并没有足够的效力判泄二者之间究 竟是否真的有差别。事后分析也显示无论组织学类型如何，均观察到抗肿瘤活性，但鳞癌患 者的ORR和