细胞信号转导

1、 (Dysfunction of cellular signal transduction in disease)内容内容一一. .细胞信号的种类细胞信号的种类2 2细胞间通讯方式细胞间通讯方式3 3细胞信号转导过程细胞信号转导过程四四. . 信号转导异常与疾病信号转导异常与疾病 细胞信号转导概念：细胞信号转导概念： 细胞接受内、外各种刺激，并对刺激引起细胞接受内、外各种刺激，并对刺激引起 反应，从而调节细胞代谢、增殖、分化、各反应，从而调节细胞代谢、增殖、分化、各 种功能活动及凋亡的系统，称种功能活动及凋亡的系统，称细胞信号转导细胞信号转导系统系统（Signal transduction s

2、ystemSignal transduction system）。由由信号接受器信号接受器信号转导途径信号转导途径终端终端组成组成 一一. . 细胞信号的种类：细胞信号的种类： ( (一一) ) 化学信号化学信号 1. 1. 细胞间化学信号细胞间化学信号 （1 1）体液因子（）体液因子（humoralhumoral factor factor）：）： 激素、神经递质、激素、神经递质、 细胞因子、局部化学介质等细胞因子、局部化学介质等; ; （2 2）细胞代谢产物：如活性氧、活性氮等；）细胞代谢产物：如活性氧、活性氮等； （3 3 ）进入体内的药物、毒物（细菌毒素）等。）进入体内的药物、毒物（细

3、菌毒素）等。 2 2细胞内化学信号细胞内化学信号 : : 环核苷酸（环核苷酸（cAMPcAMP、cGMPcGMP），）， 脂质信使（二酰甘油、三磷酸肌醇），气体信使脂质信使（二酰甘油、三磷酸肌醇），气体信使 （NONO、COCO），离子信使（），离子信使（CaCa2+2+ 、H H+ +）。）。 3. 3. 化学信号的作用方式化学信号的作用方式 (1) (1) 内分泌（内分泌（endocrineendocrine） (2) (2) 旁分泌旁分泌(paracrine(paracrine) ) (3) (3) 自分泌（自分泌（autocrineautocrine) ) (4) (4) 内在分泌内在

4、分泌(intracrine(intracrine) ) ( (二二) ) 物理信号物理信号 : : 光、电、机械信号等光、电、机械信号等( (三三) ) 生物大分子的结构信号：生物大分子的结构信号： 这种信号包含在生物大分子三维结构这种信号包含在生物大分子三维结构 的序列中。的序列中。二二. . 细胞间通讯方式细胞间通讯方式 ( (一一) ) 直接接触直接接触 （二）（二） 通讯连接通讯连接 1. 1. 缝隙连接缝隙连接 2. 2. 突触连接突触连接1. 1.直接接触型直接接触型 ( (三）三）间接联系间接联系 步骤：步骤： 信号发放信号发放 到达靶细胞到达靶细胞 靶细胞接受信号靶细胞接受信号

5、 胞内信号转导胞内信号转导 终止终止 3细胞信号转导过程细胞信号转导过程 膜受体介导的跨膜信号转导膜受体介导的跨膜信号转导核受体介导的信号转导核受体介导的信号转导( (一一) ) 信号的跨膜转导信号的跨膜转导：通过受体或离子通道通过受体或离子通道1. 1. 膜受体介导的跨膜信号转导膜受体介导的跨膜信号转导 受体（受体（receptorreceptor）: : 指能识别和特异结合特定配体指能识别和特异结合特定配体 （ligandligand）并引起生物效应的蛋白质。）并引起生物效应的蛋白质。 (1) G(1) G蛋白蛋白 (G protein) 可与鸟嘌呤核苷酸可可与鸟嘌呤核苷酸可逆性结合的蛋白

6、质家族。逆性结合的蛋白质家族。膜受体跨膜信号转导通路膜受体跨膜信号转导通路: :v分类分类 ( G G蛋白蛋白: :、和和亚单亚单位组成的异三聚体位组成的异三聚体 介导跨膜信号转导介导跨膜信号转导G GDP 小分子小分子G蛋白蛋白 介导胞内信号转导介导胞内信号转导GGDP G蛋白激活蛋白激活: GTP与与G相结合相结合 G蛋白失活蛋白失活: GTP酶水解酶水解GTP受体受体 G GDP G GTP 效应蛋白效应蛋白G GTP效应蛋白效应蛋白 G GDPvG蛋白活性的调节蛋白活性的调节(2) (2) 离子通道型受体：离子通道型受体：B. 电压电压- -闸门通道闸门通道 2 2、物理信号的接收和转

7、导、物理信号的接收和转导 受体：受体： 光受体光受体( (视紫红质）视紫红质） 离子通道：电压门控离子通道离子通道：电压门控离子通道（二）（二）细胞内的信号转导通路细胞内的信号转导通路 (Adenylyl cyclase signal transduction pathway) 1 腺苷酸环化酶信号转导通路腺苷酸环化酶信号转导通路cAMPPKA 靶蛋白靶蛋白 磷酸化磷酸化靶基因靶基因 转录转录腺苷酸环化酶腺苷酸环化酶 受体受体2受体受体 M受体受体GsGiAdenylyl cyclase signal transduction pathway2 磷脂酶磷脂酶C信号转导途径信号转导途径(Phos

8、pholipase C signal transduction pathway) 靶蛋白靶蛋白 磷酸化磷酸化靶基因靶基因 转录转录1受体受体 AngII受体受体PIP2PKCCa2GqIP3DAGPLCPhospholipase C signal transduction pathway(Tyrosine protein kinase-mediated signal transduction pathway)3 3 受体酪氨酸蛋白激酶受体酪氨酸蛋白激酶 介导的信号转导途径介导的信号转导途径 靶蛋白靶蛋白 磷酸化磷酸化受体受体TPKP PGDPGTPMEKERKRaf靶基因靶基因 转录转录(ex

9、tracellular signal regulated kinase，ERK)生长因子生长因子Grb2 SosSosRasTyrosine protein kinase-mediated signal transduction pathway (Non-receptor tyrosine protein kinase pathway)4 非受体酪氨酸蛋白非受体酪氨酸蛋白 激酶信号转导通路激酶信号转导通路GHGrowth hormone receptor signaling through the JAK/STAT pathwayGH receptorJAKJAKPSTATPSTATTarge

10、t geneSTATSTATJAK ( just another kinaseJAK ( just another kinase) )STAT ( signal transducer and activator of transcription)STAT ( signal transducer and activator of transcription) 5 5 小小G G蛋白介导的蛋白介导的信号通路信号通路 小小G G蛋白包括：蛋白包括：RasRas家族、家族、RhoRho家族和家族和RabRab家族。家族。 作用：调节细胞增殖分化，促进细胞变形和运动，作用：调节细胞增殖分化，促进细胞变形

11、和运动，参与胞吞和胞吐过程。参与胞吞和胞吐过程。生长因子、细胞因子生长因子、细胞因子 小小GGDP PTK PTK（A）+GEF 小小GGTPMAPKKK MAPKK GEF ( G exchange factor )GEF ( G exchange factor )，鸟苷酸交换子，鸟苷酸交换子 MAPKMAPK（mitogen activated protein kinasemitogen activated protein kinase）, ,分裂原激活的蛋白激酶分裂原激活的蛋白激酶MAPK细胞增殖分化细胞增殖分化(Nuclear receptor-mediated signal tran

12、sduction pathway) 6 6 核受体介导的信号转导通路核受体介导的信号转导通路v类固醇激素受体家族类固醇激素受体家族v甲状腺素受体家族甲状腺素受体家族 Nuclear receptor-mediated signal transduction pathway Gene CortisolHSP R RHSPRRRHSPHSPR（三）三）信号转导蛋白活性调节的方式信号转导蛋白活性调节的方式 1. 1. 磷酸化调节磷酸化调节ATP ADP 蛋白激酶蛋白激酶蛋白质蛋白质磷酸化蛋白磷酸化蛋白Pi H2O蛋白磷酸酶蛋白磷酸酶2. GTP/GDP2. GTP/GDP循环调节循环调节GTP GD

13、PGEFG.GDPG.GTPPi H2O GAP3.3. 变构调节变构调节 蛋白质蛋白质 + + 配体配体 蛋白质蛋白质 - - 配体配体 ( (四四) ) 信号转导的终止信号转导的终止 1. 1.受体与配体解离受体与配体解离; ; 2. 2. 受体下调受体下调; ; 3. G 3. G蛋白水解蛋白水解; ; 4. 4. 去磷酸化失活去磷酸化失活四、信号转导异常与疾病四、信号转导异常与疾病（一）病因（一）病因 1. 1. 基因突变：失活性突变、激活性突变基因突变：失活性突变、激活性突变 2. 2. 自身免疫反应自身免疫反应 3. 3. 继发性异常继发性异常（二）发病机理（二）发病机理 1. 1

14、. 信号本身异常信号本身异常 2. 2. 受体异常受体异常 受体基因突变受体基因突变 自身免疫性受体病自身免疫性受体病 受体调节性改变受体调节性改变 3. 3. 信号转导通路异常信号转导通路异常 霍乱霍乱 (Cholera)（三）举例：（三）举例：G G蛋白异常蛋白异常发病特点：疫情迅速蔓延发病特点：疫情迅速蔓延v 发病快发病快 v 死亡率高死亡率高v 疫情持续时间长疫情持续时间长 剧烈腹泻，脱水，休克剧烈腹泻，脱水，休克1. 1.表现表现 (Manifestations) 肠肠 腔腔GsCTACcAMP Cl-H2ONa+2 .2 .机制机制 (Mechanism)v精氨酸精氨酸201201

15、和和谷氨酰胺谷氨酰胺227227是维持是维持GsGTPGsGTP酶酶活性活性的关键氨基酸残基的关键氨基酸残基霍乱毒素选择性催化霍乱毒素选择性催化GsGs亚基亚基的的精氨酸精氨酸201201核糖化核糖化(ADP-(ADP-ribose), GTPribose), GTP酶活性丧失酶活性丧失 自体免疫性受体病自体免疫性受体病(Autoimmune receptor disease) 因体内产生抗受体的因体内产生抗受体的自身抗体而引起的疾病。自身抗体而引起的疾病。自身免疫性甲状腺病自身免疫性甲状腺病(Autoimmune thyroid diseases) 因存在抗促甲状腺激素因存在抗促甲状腺激素

16、(thyroid-stimulating hormone，TSH)受体受体的自身抗体引起的甲状腺功能紊乱。的自身抗体引起的甲状腺功能紊乱。HypothalamusTRHAdenohypophysesTSHThyroidT3 T4TissuesRegulation of thyroid hormone release TSHTSH受体受体ACPLCcAMPDAG和和IP3甲状腺素分泌甲状腺素分泌 甲状腺细胞增殖甲状腺细胞增殖GsGq 信号转导信号转导(Signal transduction)(2) (2) 机制机制 (Mechanism)抗抗TSHTSH受体受体抗体抗体v 刺激性抗体刺激性抗体v 阻断性抗体阻断性抗体( (3 3) )表现表现 (Manifestations) 弥漫性甲状腺肿弥漫性甲状腺肿