肺癌临床研究终点选择的新启示-final

1、肺癌临床研究终点选择的新启示PP-GC-CN-0205胡胡 洁洁复旦大学附属中山医院复旦大学附属中山医院我们为什么需要研究终点？ 研究终点是估算样本大小的基础研究终点是文章的结论研究终点证明假说预防研究辅助治疗研究 生物标志物研究治疗研究事件发生率无病生存期敏感性缓解率总生存期至复发时间特异性无进展生存期死亡率总生存期一致率生活质量毒性总生存期有哪些终点 ?预防研究筛查(早期检查)化学预防事件发生率: 风险人群中每人年事件发生的比例总生存期: 自诊断至死亡的时间死亡率: 所有原因所致的死亡数的比例(或尤其是肺癌所致)预防研究的分类哪个可成为筛查研究的研究终点？ 筛查的目标 肿瘤的早期诊断 增加

2、生存期 降低死亡率 改变疾病自然发展过程事件发生率l分别采用对照事件率(CER)和实验事件率(EER)代表对照组和实验组患者的事件发生率。事件发生无事件发生筛查AB无筛查CDEER= A/（A+B）CER=C/（C+D）预防研究中可采用OS作为主要终点吗 ?前导时间偏倚时间长度偏倚死亡率 死亡率为特定人群的死亡数，按人群大小表示(如每年每100,00人或每100,000 人)死亡率筛查A/100,000人/年无筛查B/100,000人/年以死亡率为研究终点的筛查研究发表在新英格兰杂志预防研究辅助治疗研究 生物标志物研究治疗研究事件发生率无病生存期敏感性缓解率总生存期至复发时间特异性无进展生存期

3、死亡率总生存期一致率生活质量毒性总生存期辅助治疗研究有哪些终点 ?DFS是指：肿瘤初始治疗结束后患者无肿瘤相关症状或体征生存的时间。 临床研究中，无病生存期用以评估一种新方法的疗效。亦称为无复发生存 期或者RFS。National Cancer InstituteDFS: 随访频率3691215182124273033363942454836912151821242730333639424548复发若每6个月进行一次扫描，则认为复发时间为18个月如何确认肿瘤未复发?424548DFS 对OS的影响中位 DFS辅助治疗A 辅助治疗B 36912中位 DFS中位 OS 3 6 9 12 15 18

4、 21 24 27 30 33 36 39 42 45 48治疗与预后的区别151821242730333639治疗与预后的区别(n=59)安慰剂(N=161)随机分层因素: 组织学, 分期, 既往辅助化疗, EGFR FISH状态, 吸烟史, 国别(n=102)厄洛替尼150mg/day(n=79)至多4周期含铂双药方案化疗 肿瘤标本 EGFR 突变阳性90 d180 d(n=82)无辅助化疗2:1IBIIIA期NSCLC完全切除术后 影像学评估: 治疗期间每3个月，长期随访每年复查 主要研究终点: 无病生存期(DFS) 次要研究终点: OS; del19/L858R (EGFR M+)患者

5、的DFS 和OS 2 yr treatment periodRADIANT研究：EGFR突变亚组设计 Kelly K, et al. 2014 ASCO Abstract 7501.Kelly K, et al. 2014 ASCO Abstract 7501.EGFR阳性阳性DFS的敏感性分析的敏感性分析HR95%CI; W-test P值值未校正未校正0.610.38,0.98; 0.041*多变量多变量COX分析分析* 对所选因素进行校正对所选因素进行校正*0.600.36,0.98; 0.041* 仅对疾病分期进行校正仅对疾病分期进行校正0.670.41,1.09; 0.1061.00

6、.80.60.40.20.00612182430364248546066安慰剂(n=102)厄洛替尼(n=59)安慰剂(32个事件)，中位值: 28.5个月厄洛替尼(39个事件)，中位值: 46.4个月P=0.0391(经分层测试无显著性差异) HR: 0.61(95%CI: 0.384,0.981)DFS率DFS(月)*探索性分析，无统计学显著性差异；*本分析排除IA/IIIB/IV期NSCLC*包括分期(IB/II/IIIA)，辅助化疗(是vs.否)，肿瘤大小(40vs.40mm)、EGFR突变类型(del19vs.L858R)、性别(15%细胞研究结点：敏感性和特异性Bomarker+i

7、veBomarker-iveBiologically+ive真阳性 (TP)假阴性 (FN)TP+FNBiologically-ive假阳性 (FP)真阴性 (TN)FP+TNTP+FPFN+TNALL敏感性 = TP/（TP + FN ）特异性 = TN/（FP + TN ） 一致率 =（ TP + TN）/ALL FASTACT 2研究：采用cfDNA检测 EGFR突变Mok et al CCR ePub Mar 2-15生物标志物的确认 回顾性 已存在的临床数据库 非预期、回顾性评估生物标志物 前瞻性单臂 仅能研究预后价值 前瞻性随机研究 预期的回顾性生物标志物分析 生物标志物筛选的研究

8、 交互作用检验交互作用检验研究人群 A治疗 B治疗存在生物标志物的患者 A治疗B治疗不存在生物标志物的患者 A治疗B治疗HR 1.0 IPASS研究：EGFR突变阳性和阴性患者的PFSEGFR 突变阳性EGFR突变 阴性HR (95% CI) = 0.48 (0.36, 0.64)p0.0001吉非替尼组事件数, 97 (73.5%) C / P组事件数, 111 (86.0%)吉非替尼 (n=132)卡铂 / 紫杉醇 (n=129)ITT 人群协方差Cox分析 HR (95% CI) = 2.85 (2.05, 3.98) p0.0001吉非替尼组事件数 , 88 (96.7%) C / P

9、事件数, 70 (82.4%)0481620240.00.20.40.60.81.0风险:吉非替尼 132 C / P 129不同治疗亚组相互作用检测, p0.00011087131113091214210010337721085581410000481620240.00.20.40.60.81.0吉非替尼 (n=91)卡铂 / 紫杉醇 (n=85)12月12月Mok et al NEJM 361:947 2009无进展生存率无进展生存率预防研究辅助治疗研究 生物标志物研究治疗研究事件发生率无病生存期敏感性缓解率总生存期至复发时间特异性无进展生存期死亡率总生存期一致率生活质量毒性总生存期治疗研

10、究有哪些终点 ?确诊晚期NSCLC死亡晚期NSCLC患者的概况3691215182124二线治疗二线PFSOS毒性/QOL毒性/QOL一线PFSORR治疗研究终点中的缓解率根据RECIST标准评估缓解率(CR,PR, SD和 PD)用瀑布图表示最佳疗效提示I期或II期临床研究开始起效的理想选择最近成为分子靶向药物治疗特定生物标志物筛选人群的快速注册研究的研究终点ROS1组样本量30例Shaw et al NEJM 20156 月确诊晚期 NSCLC死亡10 月确诊NSCLC死亡化疗化疗停止后进展化疗过程中稳定PFS/TTP延长治疗研究的终点：PFS/TTP无驱动性癌基因患者治疗: 一线治疗Sc

11、hiller et al. N Engl J Med. 2002; 346:92-98.ECOG1594 研究健择/顺铂方案显著延长患者至疾病进展时间(TTP)The New England Journal of MedicineCOMPARISON OF FOUR CHEMOTHERAPY REGIMENS FOR ADVANCEDNON-SMALL-CELL LUND CANCERJOAN H. SCHILLER, M.D., DAVID HARRINGTON, PH.D., CHANDRA P. BELANI, M.D., COREY LANGER, M.D.,ALAN SANDLER,

12、 M.D., JAMES KROOK, M.D., JUNMING ZHU, PH.D., AND DAVID H. JOHNSON, M.D.,FOR THE EASTERN COOPERATIVE ONCOLOGY GROUPTPGPTxPTCb总缓解率(%)21%22%17%17%至疾病进展时间(月)3.44.2*3.73.1中位生存期(月)7.88.17.48.11年生存率31%36%31%34%2年生产率10%13%11%11%1.08.06.04.02.00.00 5 10 15 20 25 30(月)3.4月 紫杉醇/顺铂4.2月 健择/顺铂Log-rank p-value=0.

13、001至疾病进展时间(TTP) 全组人群一项针对晚期肺鳞癌的基于患者个体数据的汇总分析GP组较OP组显著降低疾病进展风险约20%Caicun Zhou et al.e2015 WCLC P1 01-057Abbreviations: GP = gemcitabine-platinum treatment regimen; OP = other cytotoxic-platinum treatment regimen结论：本项汇总分析进一步夯实了健择含铂方案在晚期肺鳞癌一线治疗的 优选地位。10.80.60.40.20OS0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39

14、 42 45 48 51 54 57CensoredOther+PlatinumGemcitabine+Platinum10.80.60.40.200 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 42 45 48 51 54 57CensoredOther+PlatinumGemcitabine+PlatinumTTPGP OPMedian OS: 9.72 months 9.33 monthsHazard ratio=0.898(95%Cl:0.756,1.067)P=0.223GP OPMedian TTP: 5.52months 4.73monthsHazar

15、d ratio=0.792(95%Cl:0.667,0.941)P=0.008Subject at riskGemcitabine+Platinum324 272 214 159 112 72 48 29 13 8 4 4 4 3 3 3 2 2 2 0Other+Platinum338 287 228 162 102 65 42 26 17 10 7 5 4 4 4 3 0 0 0 0Subject at riskGemcitabine+Platinum324 219 107 56 26 12 7 6 4 2 2 2 2 2 2 2 1 1 1 0Other+Platinum338 224

16、94 38 19 12 8 5 3 2 1 0 0 0 0 0 0 0 0 0无驱动性癌基因患者的治疗: 二线治疗6 月12 月化疗化疗过程中稳定化疗停止后进展PFS 1PFS 2确诊晚期 NSCLC确诊晚期 NSCLC死亡死亡TAX317研究： 二线治疗多西他赛较对照组延长TTP341. Shepherd F, et al. J Clin Oncol 2000;18:20952103.2. Fossella FV, et al. J Clin Oncol 2000;18:23542362.0.80.70.60.50.40.30.20.10.0036912 15 18 21 24 27 303

17、3 36至 PD时间 (周)至疾病进展时间 - TAX 317多西他赛 75 mg/m2 vs. BSC (ITT)1.0T 750.9BSC75秩和检验 p=0.004累计生存率总生存期 - TAX 317多西他赛 75 mg/m2+100 mg/m2 vs. BSC累计生存率T100 + T75 BSC秩和检验 p = 0.0471.00.90.80.70.60.50.40.30.20.10.003691215生存期 (月)1821OS改善可能是两段甚至多段PFS的结果21 月死亡化疗 一线TKI的PFSEGFR TKI一线化疗PFS EGFR突变阳性EGFR突变 阴性化疗EGFR TKI

18、12 月死亡化疗PFS一线化疗PFS 化疗TKI化疗证实治疗疗效确诊晚期 NSCLC确诊晚期 NSCLCOPTIMAL研究同时接受EGFR-TKI与化疗患者的OS分析Zhou CC, et al. 2012 ASCO Abstract 7520.00.20.40.60.8010201.04030时间 (月)OSEGFR-TKI + 化疗 (n=94)：中位30.39个月仅EGFR-TKI (n=33)： 中位20.67个月仅化疗 (n=21)： 中位11.70个月EGFR-TKI+化疗 vs. 仅化疗：P=0.0001仅EGFR-TKI vs. 仅化疗：P=0.057Log-rank P0.0001对于分子靶向治疗而言，因交叉作用，OS并不是最有价值的研究终点051015202530354000.20.40.60.81.0时间 (月)OS (%)厄洛替尼 (n=82)： 中位22.69个月健择/卡铂 (n=72)：中位28.85个月HR=1.0495%CI=0.69-1.58P=0.6915PFS作为肺癌研究终点的缺陷RECIST标准若无可测量病灶将难以随访技术变异不同影像检查技术之间时间计划频率？检测？因不良事件导致早期或者延迟评估 治疗研究终点PFS和OS的小结 PFS和O