药物的PK和PD与血药浓度监测及其临床意义优秀课件

1、抗真菌药物的抗真菌药物的PK/PDPK/PD与血药浓度监测及其临床意义与血药浓度监测及其临床意义 黄黄 仲仲 义义上海市静安区中心医院上海市静安区中心医院 E-mail:H2011.122011.12讲稿讲稿2黄仲义简历黄仲义简历19361936年生，年生，19571957年毕业于复旦大学药学院（原上海医科大学药学院）。年毕业于复旦大学药学院（原上海医科大学药学院）。五十余年从事于医院药学与临床工作，现任上海市静安区中心医院临床药五十余年从事于医院药学与临床工作，现任上海市静安区中心医院临床药学与临床药理科终身名誉主任，上海市静安区中心医院国家药品临床研究学与临床药理科终身名誉主任，上海市静安

2、区中心医院国家药品临床研究机构办公室主任。上海复旦大学药学院客座教授，天津医科大学药学院客机构办公室主任。上海复旦大学药学院客座教授，天津医科大学药学院客座教授，世界华人药师临床药学专题研讨会主席，上海药学会医院药学专座教授，世界华人药师临床药学专题研讨会主席，上海药学会医院药学专业委员会顾问，上海药学会药物治疗专业委员会原副主任委员，业委员会顾问，上海药学会药物治疗专业委员会原副主任委员，中国新中国新药与临床杂志药与临床杂志副主编，副主编，中国药房中国药房杂志名誉主编，杂志名誉主编，中国药师中国药师副主副主编，编，长江流域医院用药分析系统长江流域医院用药分析系统主编，以及其它多家杂志编委。五

3、十主编，以及其它多家杂志编委。五十余年来，在医院药学及临床药学积累了丰富经验。在国内首创了静脉配置余年来，在医院药学及临床药学积累了丰富经验。在国内首创了静脉配置中心及单剂量作业等新型调剂形式并创建无菌调剂新概念。在抗生素的合中心及单剂量作业等新型调剂形式并创建无菌调剂新概念。在抗生素的合理应用及临床药代动力学有很深的造诣。理应用及临床药代动力学有很深的造诣。9090年代初就享受国务院特殊津年代初就享受国务院特殊津贴，曾获上海市科技进步奖及上海市劳动模范等光荣称号。参与贴，曾获上海市科技进步奖及上海市劳动模范等光荣称号。参与临床药临床药理学理学教材的编著，并主编教材的编著，并主编中国非处方药选

4、用指南中国非处方药选用指南一书。从一书。从8080年初年初至今发表论文一百余篇，至今发表论文一百余篇，20012001至今发表论文二十余篇。至今发表论文二十余篇。家庭用药家庭用药杂杂志的志的“黄药师锦囊黄药师锦囊”专栏作家。专栏作家。3 前言前言抗真菌药物各论抗真菌药物各论v二性霉素二性霉素Bv氟胞嘧啶氟胞嘧啶v三唑类三唑类氟康唑氟康唑伊曲康唑伊曲康唑伏立康唑伏立康唑泊沙康唑泊沙康唑v棘白菌素类棘白菌素类卡泊芬净卡泊芬净主要内容主要内容 4 侵袭性真菌感染常常是医院感染主要的致死原因之一侵袭性真菌感染常常是医院感染主要的致死原因之一，念珠菌病病死率达，念珠菌病病死率达40%40%，侵袭性曲霉病

5、病死率达，侵袭性曲霉病病死率达50%50%以上以上 。 真菌与哺乳动物细胞同属于真核细胞真菌与哺乳动物细胞同属于真核细胞, ,抗真菌药物作用抗真菌药物作用于真菌细胞同时也易对人体细胞产生毒性作用于真菌细胞同时也易对人体细胞产生毒性作用; ;此外此外, ,临床临床治疗真菌感染的药物有限、用药剂量较大、疗程长，因此治疗真菌感染的药物有限、用药剂量较大、疗程长，因此不良反应较多，毒性较大不良反应较多，毒性较大, ,成为临床应用抗真菌药的主要瓶成为临床应用抗真菌药的主要瓶颈。颈。 掌握各类抗真菌药的掌握各类抗真菌药的PK/PDPK/PD特点和不良反应，对于临床特点和不良反应，对于临床合理选择和应用抗真

6、菌药物治疗深部真菌感染至关重要。合理选择和应用抗真菌药物治疗深部真菌感染至关重要。 5 近近2020年来侵袭性真菌病发病率显著增高年来侵袭性真菌病发病率显著增高美国美国20042004年报导念珠菌感染已成为血流感染第四位因素年报导念珠菌感染已成为血流感染第四位因素【1 1】在免疫抑制患者中侵袭性曲霉感染日益增多在免疫抑制患者中侵袭性曲霉感染日益增多【2】不断报导侵袭性真菌感染新病原体不断报导侵袭性真菌感染新病原体【3 3】，例如，非烟曲霉菌株、，例如，非烟曲霉菌株、接合菌亚纲、透明样霉菌、暗色孢科霉菌等接合菌亚纲、透明样霉菌、暗色孢科霉菌等高死亡率，一项高死亡率，一项50005000例造血干细

7、胞移植患者诊断真菌感染后，例造血干细胞移植患者诊断真菌感染后，一年存活率一年存活率20%90%，反之，反之AUC/MIC25，有效率，有效率70%临床临床IFI治疗中治疗中77例非中性粒细胞缺乏念珠菌菌血症剂量例非中性粒细胞缺乏念珠菌菌血症剂量MIC比例存比例存活组为活组为13.310.5、非存活组为、非存活组为7.08.0（P=0.03），而），而AUC/MIC比例仅见倾向性比例仅见倾向性四个研究四个研究600例侵袭性念珠菌菌血症血浓回顾性分析显示：当例侵袭性念珠菌菌血症血浓回顾性分析显示：当AUC/MIC 25，临床有效率为，临床有效率为70%。而当。而当AUC/MIC 25时，仅有时，仅

8、有47%氟康唑血浓与效应关系氟康唑血浓与效应关系 41 现资料不多现资料不多3939例例IFI IFI 剂量为剂量为800-2000mg/800-2000mg/日日 共有共有11/3911/39出现出现ADR ADR 情情况如下：况如下：u8例肝功能异常例肝功能异常u2例消化道反应例消化道反应u1例多形性红斑例多形性红斑3列剂量列剂量2000mg/日均产生神经毒性，该剂量组病员稳日均产生神经毒性，该剂量组病员稳态血浓度高达态血浓度高达91.8mg/l 氟康唑氟康唑 血浓与不良反应关系血浓与不良反应关系42 血浓测定方法众多，血浓测定方法众多，HPLCHPLC、GCGC和生物分析法，但非常规应和

9、生物分析法，但非常规应用用借助其动力学参数及剂量、血浓、借助其动力学参数及剂量、血浓、AUC数据接前述药效数据接前述药效学要求计算与选用剂量学要求计算与选用剂量应根据患者病情情况、器官功能资料选用预估血浓应根据患者病情情况、器官功能资料选用预估血浓结论：不支持常规检测氟康唑血浓度结论：不支持常规检测氟康唑血浓度 氟康唑血浓鉴定临床意义氟康唑血浓鉴定临床意义4344吡咯类（吡咯类（azole derivativeazole derivative） 4546从从PKPK与与PDPD研究知研究知如感染病原体为高敏时氟康唑日剂量可选用如感染病原体为高敏时氟康唑日剂量可选用200mg200mg如感染病原

10、体为中敏时氟康唑日剂量可选用如感染病原体为中敏时氟康唑日剂量可选用200-200-400mg400mg如感染病原体为中敏高值时氟康唑日则可首日剂加如感染病原体为中敏高值时氟康唑日则可首日剂加倍后再持续使用每日倍后再持续使用每日400mg400mg维持治疗维持治疗47氟康唑氟康唑播散性念珠菌病和其它侵入性念珠菌感染，常用剂量为第播散性念珠菌病和其它侵入性念珠菌感染，常用剂量为第一天一天400400毫克，随后每天毫克，随后每天200200毫克根据临床疗效，每日剂毫克根据临床疗效，每日剂量可增加到量可增加到400400毫克。疗程根据临床治疗反应而确定但毫克。疗程根据临床治疗反应而确定但对隐球菌脑膜炎

11、，疗程一般至少为对隐球菌脑膜炎，疗程一般至少为6868周周 可口服给药。也可以以不超过可口服给药。也可以以不超过1010毫升分钟的速度静脉滴毫升分钟的速度静脉滴注，注，氟康唑注射液由氟康唑注射液由0 09 9氯化钠溶液配制而成（每瓶氯化钠溶液配制而成（每瓶200200毫毫克克100100毫升）毫升）48 剂型剂型口服：胶囊剂、溶液剂，不得互换应用口服：胶囊剂、溶液剂，不得互换应用注射：羟丙基注射：羟丙基环湖精复合物以增加伊曲康唑溶解度环湖精复合物以增加伊曲康唑溶解度口服伊曲康唑个体间血浓度差异大，尤以胶囊剂更显著。口服伊曲康唑个体间血浓度差异大，尤以胶囊剂更显著。1616例服用伊曲康唑例服用伊

12、曲康唑400-600mg/400-600mg/日，稳态伊曲康唑血浓度差日，稳态伊曲康唑血浓度差异达异达1515倍倍 伊曲康唑伊曲康唑 概述概述49 吸收吸收生物利用度生物利用度55%55%，但有剂型差异，溶液剂吸收大于胶囊剂，但有剂型差异，溶液剂吸收大于胶囊剂食物影响：食物可促进胶囊剂吸收，但降低溶液剂吸收食物影响：食物可促进胶囊剂吸收，但降低溶液剂吸收分布分布蛋白结合率：蛋白结合率：99%由于本品脂溶性，可穿透各种组织中，组织中浓度可达血浓度由于本品脂溶性，可穿透各种组织中，组织中浓度可达血浓度3倍倍Vd 11L/Kg代谢代谢经经P4503A4肝内广泛代谢，代谢物超过肝内广泛代谢，代谢物超过

13、30种种30种代谢物羟基伊曲康唑为活性代谢物种代谢物羟基伊曲康唑为活性代谢物 伊曲康唑伊曲康唑 药动学特点药动学特点50 排泄排泄总体清除率总体清除率 381ml/381ml/分分肾：肾：u静脉注射剂剂型中赋形剂：静脉注射剂剂型中赋形剂：80-90%80-90%经尿排出。经尿排出。u非活性代谢物非活性代谢物40%40%经尿排出经尿排出u胆汁：胆汁：55%55%剂量剂量7 7天内经胆汁排出天内经胆汁排出 伊曲康唑伊曲康唑 药动学特点药动学特点51 消除半衰期消除半衰期单剂给药伊曲康唑和活性代谢物羟基伊曲康唑半衰期分别为单剂给药伊曲康唑和活性代谢物羟基伊曲康唑半衰期分别为2121和和12hr12h

14、r多剂达稳态后长达多剂达稳态后长达35-64hr35-64hr达稳态后活性代谢物羟基伊曲康唑长达达稳态后活性代谢物羟基伊曲康唑长达27-56hr27-56hr血腹透均不能清除本品血腹透均不能清除本品 伊曲康唑伊曲康唑 药动学特点药动学特点52 体内和体外研究证实本品较氟康唑、酮康唑有更广抗菌谱和抗菌活性体内和体外研究证实本品较氟康唑、酮康唑有更广抗菌谱和抗菌活性MICMIC值值 伊曲康唑伊曲康唑 药动学特点药动学特点53 剂量、剂型和血浓剂量、剂型和血浓 伊曲康唑伊曲康唑 药动学特点药动学特点54 AUC 单次单次200mg和和200mg q12h15天后数值天后数值静脉注射静脉注射200Mg

15、7天天 伊曲康唑伊曲康唑 药动学特点药动学特点55 170170例中性粒细胞缺乏患者接受伊曲康唑常规剂量预防感染，例中性粒细胞缺乏患者接受伊曲康唑常规剂量预防感染，2020例发例发生生IFIIFI，血浓如下：，血浓如下：20例感染患者中仅例感染患者中仅48%患者血浓度患者血浓度0.5ug/ml，而余下未发生，而余下未发生IFI患患者者100%血液浓度血液浓度0.5ug/ml（P=0.039）20例中发生致死性感染患者血浓为例中发生致死性感染患者血浓为0.120ug/ml，而未发生致死性感，而未发生致死性感染患者的血浓为染患者的血浓为0.69.ug/ml（P=0.039）另一研究选用伊曲康唑另一

16、研究选用伊曲康唑2周预防性治疗提示血浓周预防性治疗提示血浓0.25ug/ml，感染，感染发生率发生率66.6%，而血浓，而血浓0.25ug/ml仅为仅为15.8%（P 0.001） 伊曲康唑伊曲康唑 血浓与效应关系血浓与效应关系56 AIDS患者口咽部念珠菌感染应用伊曲康唑患者口咽部念珠菌感染应用伊曲康唑200mg/日治疗，当本品血日治疗，当本品血浓浓0.5ug/ml，治疗成功率，治疗成功率65-89%。而血浓。而血浓 0.5ug/ml，成功率仅，成功率仅为为44-48%组织胞浆病治疗指南建议稳态随机血清浓度应不低于组织胞浆病治疗指南建议稳态随机血清浓度应不低于1ug/ml曲霉治疗指南由于曲霉

17、治疗周期长，故采用伊曲康唑治疗应测定口服曲霉治疗指南由于曲霉治疗周期长，故采用伊曲康唑治疗应测定口服后后2-4hr血浓度。且应在血浓度。且应在0.5-1ug/ml伊曲康唑毒性与血浓关系报道缺乏伊曲康唑毒性与血浓关系报道缺乏 伊曲康唑伊曲康唑 血浓与效应关系血浓与效应关系57 由于对所有感染最佳治疗浓度尚未确定，故不主张常规检测由于对所有感染最佳治疗浓度尚未确定，故不主张常规检测在组织胞浆病及曲霉治疗中推荐监测。前者血浓应在组织胞浆病及曲霉治疗中推荐监测。前者血浓应1ug/ml，后者，后者应在应在0.5-1ug/ml在预防性应用中血浓度应在预防性应用中血浓度应 0.25-1ug/ml，可降低感染

18、发生率，可降低感染发生率测定方法以测定方法以HPLC法为主，可避免羟基伊曲康唑测定误差。（生物法法为主，可避免羟基伊曲康唑测定误差。（生物法可比可比HPLC法高出法高出2-10倍）倍） 伊曲康唑伊曲康唑 血浓测定临床意义血浓测定临床意义58 伏立康唑由于经伏立康唑由于经CYP2C9、CYP3A4及及CYP2C19代谢。由于酶基因代谢。由于酶基因多态性，多态性， CYP2C19具有较大个体间差异，在种族有快慢代谢，个体具有较大个体间差异，在种族有快慢代谢，个体间个体内也有较大代谢差异间个体内也有较大代谢差异口服给药吸收受胃内环境影响大口服给药吸收受胃内环境影响大药物相互之间作用概率高，故血浓可受

19、众多药物影响药物相互之间作用概率高，故血浓可受众多药物影响伏立康唑（一）伏立康唑（一） 概述概述59 N NN NN NC C H H2 2C CF FF FC C H HH H O OC C H H3 3N NN NF F提高对曲菌靶酶提高对曲菌靶酶的亲和力的亲和力提高在体内的抗提高在体内的抗菌活性菌活性提高对曲菌和白色念提高对曲菌和白色念珠菌珠菌CyP45014DM的的活性活性100倍倍60二、作用与用途：二、作用与用途：61626364T1/2AUC剂量剂量6566脑9 X眼5 X肾6 X肝11 X肺4-12 XCSF1.7 X心4 X脾6 X676869 吸收吸收口服生物利用度口服生物

20、利用度96%食物对吸收影响大。高脂饮食食物对吸收影响大。高脂饮食Cmax和和AUC分别下降分别下降34%和和24%分布分布蛋白结合率蛋白结合率58%，在血液，在血液0.9-15ug/ml 结合率稳定且不受肝功能影响结合率稳定且不受肝功能影响广泛分布在各组织中包括脑脊液和胸膜液中广泛分布在各组织中包括脑脊液和胸膜液中Vd值为值为4.6L/kg代谢代谢肝内广泛代谢，主要代谢物肝内广泛代谢，主要代谢物N-氧代谢物非活性氧代谢物非活性伏立康唑（二）伏立康唑（二） 药动学特点药动学特点70 排泄排泄80-83%代谢物经肾脏排泄代谢物经肾脏排泄代谢物也经胆汁排出代谢物也经胆汁排出小于小于2%原型药物经肾排

21、出原型药物经肾排出消除半衰期消除半衰期6hr，但终末半衰期为剂量相关性，故不用于预测累积或，但终末半衰期为剂量相关性，故不用于预测累积或消除消除血透可清除本品血透可清除本品伏立康唑（二）伏立康唑（二） 药动学特点药动学特点71 伏立康唑对念珠菌族抗菌活性强于氟康唑、伊曲康唑和氟胞嘧啶伏立康唑对念珠菌族抗菌活性强于氟康唑、伊曲康唑和氟胞嘧啶除光滑念珠菌外，伏立康唑抗念珠菌活性大于两性霉素除光滑念珠菌外，伏立康唑抗念珠菌活性大于两性霉素B。对光滑念。对光滑念珠菌与两性霉素相似珠菌与两性霉素相似对念珠菌族对念珠菌族MIC值值敏感：小于敏感：小于1ug/ml中敏：中敏：2ug/ml耐药：耐药： 4ug

22、/ml对曲霉菌对曲霉菌MIC值对临床分离值对临床分离62株曲霉菌属株曲霉菌属MIC50：0.5ug/ml MIC90：1.0ug/ml 伏立康唑（三）伏立康唑（三） 药效学特点药效学特点72 真菌感染治疗浓度：真菌感染治疗浓度：1-5.5ug/ml除光滑念珠菌外，伏立康唑抗念珠菌活性大于两性霉素除光滑念珠菌外，伏立康唑抗念珠菌活性大于两性霉素B。对光滑念。对光滑念珠菌与两性霉素相似珠菌与两性霉素相似剂量与血浓剂量与血浓口服口服u首日首日400mg q12h 继之继之200Mg q12h共十天。十天末共十天。十天末Cmax 2.08ug/mlu34例骨髓干细胞移植例骨髓干细胞移植200mg/次次

23、 2次次/日，平均血浓为日，平均血浓为2.01.8ug/ml，300mg组为组为2.51.9ug/ml伏立康唑（三）伏立康唑（三） 药效学特点药效学特点73 静脉给药静脉给药u首日首日6mg/kg q12h，继之，继之3mg/kg q.d. 共十天共十天 十天末十天末Cmax3.06ug/mlu6mg/kg q12h. 峰浓恒定大于峰浓恒定大于3ug/ml伏立康唑（三）伏立康唑（三） 药效学特点药效学特点74 预测血浓与效应关系最佳指标为预测血浓与效应关系最佳指标为AUC/MIC值为值为20-25时，对氟康唑敏时，对氟康唑敏感和耐药菌株均有效。其相当性大于峰浓感和耐药菌株均有效。其相当性大于峰

24、浓/MIC和和TMIC，前者为，前者为R282%，后二者，后二者R263%和和75%一个一个28例至少有一次伏立康唑血浓度测定结果显示例至少有一次伏立康唑血浓度测定结果显示10/28例伏立康唑例伏立康唑血浓血浓 2.05ug/ml具有正性临床结果。余下具有正性临床结果。余下8/18例血浓例血浓 2.05ug/ml 疾病进展或死亡。疾病进展或死亡。11例由于血浓例由于血浓 2.0ug/ml 从而增加剂量，从而增加剂量，8人死人死亡亡 治疗曲霉素感染治疗曲霉素感染5例中例中3/5例血浓始终例血浓始终 0.25ug/ml者者 3/5治疗失败治疗失败伏立康唑（四）伏立康唑（四） 血浓与效应关系血浓与效

25、应关系75 血浓升高与肝功能损害、视觉障碍有正向关系血浓升高与肝功能损害、视觉障碍有正向关系一研究显示一研究显示6/22例血浓例血浓 6ug/ml 出现肝功能障碍或者肝衰竭出现肝功能障碍或者肝衰竭另一研究显示另一研究显示15/137例出现短暂视觉异常。上述病例分析知血清浓度例出现短暂视觉异常。上述病例分析知血清浓度从从1至至 6ug/ml 伏立康唑（五）伏立康唑（五） 血浓与不良反应血浓与不良反应76 由于伏立康唑药代动力学参数个体差异大以及血浓和毒副反应关系，由于伏立康唑药代动力学参数个体差异大以及血浓和毒副反应关系，建议在重度建议在重度IFIS病人中应进行血浓监测病人中应进行血浓监测在组织

26、胞浆病治疗指南中建议监测血浓治疗范围应为在组织胞浆病治疗指南中建议监测血浓治疗范围应为2-6mg/l测定方法应选用测定方法应选用HPLC法法伏立康唑（六）伏立康唑（六） 血浓监测的临床意义血浓监测的临床意义77 广谱抗真菌三唑类药物广谱抗真菌三唑类药物仅有口服混悬液剂型，无胃肠道外剂型仅有口服混悬液剂型，无胃肠道外剂型动力学参数具体显著个体差异动力学参数具体显著个体差异血浓与所患基础疾病相关血浓与所患基础疾病相关应用于难治性或其他三唑类不能耐受的病员应用于难治性或其他三唑类不能耐受的病员 泊沙康唑（一）泊沙康唑（一） 概述概述78 吸收吸收口服吸收快口服吸收快食物影响：当与食物同服用时，吸收增

27、加食物影响：当与食物同服用时，吸收增加2.6-4倍。与高脂饮食同服倍。与高脂饮食同服用时（用时（-50g脂肪）吸收增值最大程度脂肪）吸收增值最大程度分布分布蛋白结合率蛋白结合率98%肺上皮衬液（肺上皮衬液（ELF）和小泡细胞中有高度分布，）和小泡细胞中有高度分布，ELF/血浆和小泡细胞血浆和小泡细胞/血浆比分别为血浆比分别为0.598-1.08和和27.3-44.3 泊沙康唑（二）泊沙康唑（二） 动力学特点动力学特点79 Vd值值1774L（范围（范围343-3088L） 高值提示体内有广泛血管外分布和进高值提示体内有广泛血管外分布和进入各组织。大范围值提示分布有个体差异，现知与基础疾病有关入

28、各组织。大范围值提示分布有个体差异，现知与基础疾病有关代谢代谢肝广泛代谢主要为葡萄糖醛酸化，代谢物未见生物活性肝广泛代谢主要为葡萄糖醛酸化，代谢物未见生物活性为为CYP3A4抑制剂抑制剂排泄排泄肾肾 13-14%主要为代谢物主要为代谢物粪便粪便 71-77% 泊沙康唑（二）泊沙康唑（二） 动力学特点动力学特点80 总清除率总清除率 32L/hr（范围（范围21.2-76.1 多计量）且与剂量相关多计量）且与剂量相关肝损害时总清除率下降肝损害时总清除率下降 接轻、中、重分别下降接轻、中、重分别下降18%、36%和和28%消除半衰期为消除半衰期为35hr（范围（范围20-66hr） 泊沙康唑（二）

29、泊沙康唑（二） 动力学特点动力学特点81 广谱抗真菌药。对氟康唑、伊曲康唑耐药念珠菌属，及对伊曲康唑、广谱抗真菌药。对氟康唑、伊曲康唑耐药念珠菌属，及对伊曲康唑、伏立康唑和两性霉素耐药曲霉菌属。体外试验仍具有抗菌活性伏立康唑和两性霉素耐药曲霉菌属。体外试验仍具有抗菌活性MIC值值对念珠菌组对念珠菌组MIC90从从0.06-4ug/ml对曲霉菌属对曲霉菌属MIC90从从1ug/ml真菌感染治疗药物浓度：真菌感染治疗药物浓度：583-1103ng/ml 泊沙康唑（三）泊沙康唑（三） 药效学特点药效学特点82 剂量与血浓剂量与血浓12名志愿者采用名志愿者采用200mg/次次 4次次/日日 禁食状态下

30、服禁食状态下服7天天 平均平均Cmax2300ug/ml单次服用单次服用200和和400mg本品本品 禁食状态下平均禁食状态下平均Cmax分别为分别为132ug/ml和和121-181ug/mlAUC 泊沙康唑（三）泊沙康唑（三） 药效学特点药效学特点83 大量实验性感染显示效应主要与大量实验性感染显示效应主要与AUC/MIC相关。在欧洲处方指导中相关。在欧洲处方指导中提出提出AUC/MIC比值应比值应200临床研究显示泊沙康唑临床响应率与血浓关系如下：临床研究显示泊沙康唑临床响应率与血浓关系如下： 泊沙康唑（四）泊沙康唑（四） 血浓与效应关系血浓与效应关系84 暴露量和预防效应暴露量和预防效

31、应与治疗有关不良反应包括胃肠道肝功能异常。皮疹均与升高血浓相关与治疗有关不良反应包括胃肠道肝功能异常。皮疹均与升高血浓相关按照上述结果提出在采用按照上述结果提出在采用200mg 3次次/日。治疗二天后，日。治疗二天后， 给药后给药后3-5hr血浓应血浓应0.350mg/l、在治疗七天后，给药后、在治疗七天后，给药后3-5hr血浓度血浓度0.700mg/l 泊沙康唑（四）泊沙康唑（四） 血浓与效应关系血浓与效应关系85 治疗曲霉感染等时，效应和增强药物暴露有关。故增强药物吸收提高治疗曲霉感染等时，效应和增强药物暴露有关。故增强药物吸收提高血浆浓度有主要临床意义血浆浓度有主要临床意义组织胞浆病治疗

32、指南中指出由于广泛个体间变异和潜在药物相互作用，组织胞浆病治疗指南中指出由于广泛个体间变异和潜在药物相互作用，测定稳态血浓是有利于治疗的测定稳态血浓是有利于治疗的基于现有有限数据，适宜靶血清浓度基于现有有限数据，适宜靶血清浓度Cmax应大于应大于1.48mg/l，平均，平均血血清浓度应大于清浓度应大于1.35mg/l（治疗（治疗5-7天后）天后） 泊沙康唑（五）泊沙康唑（五） 泊沙康唑血浓测定临床意泊沙康唑血浓测定临床意义义86 符合下列情况应监测血浓度符合下列情况应监测血浓度治疗中疾病进展治疗中疾病进展合并应用有潜在药物相互作用药物合并应用有潜在药物相互作用药物吸收差或依从性差时吸收差或依从

33、性差时重度重度IFI患者患者测定方法：有测定方法：有HPLC和生物测定法。但和生物测定法。但HPLC尚是首选方法尚是首选方法 泊沙康唑（五）泊沙康唑（五） 泊沙康唑血浓测定临床意泊沙康唑血浓测定临床意义义87 19561956年问世至今已年问世至今已5353年年当前仍是重度侵袭性真菌病主要治疗药物，包括侵袭性念珠菌病，当前仍是重度侵袭性真菌病主要治疗药物，包括侵袭性念珠菌病，隐球菌病，皮肤真菌感染播散性患者隐球菌病，皮肤真菌感染播散性患者抗菌谱广，具潜在杀菌活性抗菌谱广，具潜在杀菌活性安全性低，不良反应发生率高安全性低，不良反应发生率高 * * 肾毒性肾毒性 * * 电介质紊乱电介质紊乱低血钾

34、症低血钾症 * * 贫血贫血 * * 输注相关反应发生率高输注相关反应发生率高为提高安全性，进行了广泛制剂改进，各种脂质体制剂问世为提高安全性，进行了广泛制剂改进，各种脂质体制剂问世二性霉素二性霉素B B（一）（一）简简 述述88 吸收吸收v口服：锭剂仅口服：锭剂仅9%9%v肌注：不吸收肌注：不吸收分布分布v脑脊液中药物浓度仅为血清浓度脑脊液中药物浓度仅为血清浓度2.5%2.5%v眼房水液、胸膜液、腹膜液中药物浓度均为血清浓度眼房水液、胸膜液、腹膜液中药物浓度均为血清浓度67%67%v胎盘：穿透好，在治疗结束胎盘：穿透好，在治疗结束3030天后（剂量天后（剂量1020mg1020mg）、胎盘组

35、织中浓度为）、胎盘组织中浓度为0.2ug/ml0.2ug/mlv分布半衰期：分布半衰期：1515天，分布容积天，分布容积4L/kg4L/kg代谢：无代谢，长期存于体内各种组织中代谢：无代谢，长期存于体内各种组织中排泄排泄v肾：肾：40%40%v消除半衰期：消除半衰期：1515天天排泄：无论腹透及血透均不能消除本品排泄：无论腹透及血透均不能消除本品药代动力学特点药代动力学特点二性霉素二性霉素B B（二）（二）89 MICMIC值：值：0.5-2.0ug/ml0.5-2.0ug/ml为浓度依赖性和具有长后效应抗真菌药物为浓度依赖性和具有长后效应抗真菌药物【1,2,3】动物中实验性念珠菌和曲霉菌侵袭

36、性感染中提示动物中实验性念珠菌和曲霉菌侵袭性感染中提示C Cmaxmax/MIC/MIC值应为值应为2-42-4，且此比例与应用剂型有关且此比例与应用剂型有关【2,3,4】儿科临床应用脂质体二性霉素儿科临床应用脂质体二性霉素B B证明证明v当当Cmax/MIC40具有良好临床效果（具有良好临床效果（n=10）v其中其中Cmax/MIC为为67.967.917.5具有安全临床效应，而具有安全临床效应，而Cmax/MIC为为40.213.3，仅有，仅有部分效应部分效应 P=0.021 【5】1Andes D,Infect Dis clin North Am 2006;20:679-6971Ande

37、s D,Infect Dis clin North Am 2006;20:679-6972Andes D,Stanstard T,conklin R,Antimicrob Agents chemother 2001;45:922-62Andes D,Stanstard T,conklin R,Antimicrob Agents chemother 2001;45:922-63Wiedechold NP,Tam VH,chij etal Antimicrob Agents chemother 2006;50:469-733Wiedechold NP,Tam VH,chij etal Antimi

38、crob Agents chemother 2006;50:469-734Andes D,Safdar N,Marchillo K et al.Antimicrob Agents chemother 2006;50:674-844Andes D,Safdar N,Marchillo K et al.Antimicrob Agents chemother 2006;50:674-845Hony Y,shaw PJ,Nath e E et al,Antimicrob Agents chemother 2006;50:935-42 5Hony Y,shaw PJ,Nath e E et al,Ant

39、imicrob Agents chemother 2006;50:935-42 二性霉素二性霉素B B（三）（三）90 虽体外动物实验性感染的治疗及少量临床资料证实暴露量虽体外动物实验性感染的治疗及少量临床资料证实暴露量和效应关系，但由于下例原因：和效应关系，但由于下例原因：由于本品疗效毒性和应用剂型有关由于本品疗效毒性和应用剂型有关由于本品疗效毒性与患者基础状态及感染病原体有关由于本品疗效毒性与患者基础状态及感染病原体有关, , 故不主张常规监测本品血药浓度故不主张常规监测本品血药浓度二性霉素二性霉素B B（四）（四）血浓监测的临床应用血浓监测的临床应用91 按照感染病原体选用剂量与给药途径

40、按照感染病原体选用剂量与给药途径采用静脉给药时，滴注时间应按剂型而定，如用普通剂型一般应为采用静脉给药时，滴注时间应按剂型而定，如用普通剂型一般应为2-6hr2-6hr，也可采用静脉滴注，也可采用静脉滴注为避免过敏反应可在首次给药前将为避免过敏反应可在首次给药前将1mg1mg本品溶于本品溶于5%5%，20ml20ml糖水中糖水中10-10-3030分钟缓慢推注并在分钟缓慢推注并在4hr4hr内每内每3030分测量一次分测量一次T.P.RT.P.R及血压及血压按照肾功能调整给药间隔时间按照肾功能调整给药间隔时间 * * GFR 50ml/ GFR 50ml/分分 24hr24hr给药一次给药一次

41、 * * GFR 10-50ml/ GFR 10-50ml/分分 同上同上 * * GFR 10ml/ GFR 10ml/分分 36hr36hr临床应用临床应用二性霉素二性霉素B B（五（五）92 应用多年抗真菌药兼有抗肿瘤作用应用多年抗真菌药兼有抗肿瘤作用【1 1】单一应用易于产生耐药性单一应用易于产生耐药性【1 1】不良反应发生率高，包括胃肠道血液和神经系统不良反应发生率高，包括胃肠道血液和神经系统【1 1】一般与二性霉素联合应用治疗隐球菌脑膜炎一般与二性霉素联合应用治疗隐球菌脑膜炎【2 2】严重的或难治的念珠菌严重的或难治的念珠菌【3 3】或曲霉菌感染或曲霉菌感染【4 4】血药浓度与疗效

42、及毒性反应具有肯定相关性血药浓度与疗效及毒性反应具有肯定相关性简述简述氟胞嘧啶（一）氟胞嘧啶（一）1Vermes A,Guchelaar HJ,Dankert J,J Antimicrob chemother 2000;46:171-91Vermes A,Guchelaar HJ,Dankert J,J Antimicrob chemother 2000;46:171-92Bennett J E,Dismukes WE,Duma RJ et al.N. Eng J Med. 1979;301:126-312Bennett J E,Dismukes WE,Duma RJ et al.N. Eng

43、 J Med. 1979;301:126-313Pappas PG,Rex JH,Sobel J D et al.clin Infect Dis 2004;38:161-893Pappas PG,Rex JH,Sobel J D et al.clin Infect Dis 2004;38:161-894Sterens DA,Kan VL,Judson MA et al,clin Infect Dis 2000;30:696-7094Sterens DA,Kan VL,Judson MA et al,clin Infect Dis 2000;30:696-70993 吸收：生物利用度吸收：生物利用度80-90%80-90%分布分布蛋白结合率蛋白结合率4%4%广泛分布各种组织中，脾、心、肝、肾和肺中浓度与血清浓度相近广泛分布各种组织中，脾、心、肝、肾和肺中浓度与血清浓度相近脑脊液浓度为血浓脑脊液浓度为血浓80%80%V Vd d值值0.9L/kg0.9L/kg 动力学特点（一）动力学特点（一）氟胞嘧啶（二）