糖尿病药物治疗—问题与失误

1、.纪立农纪立农北京大学糖尿病中心北京大学糖尿病中心北京大学人民医院北京大学人民医院 糖尿病药物治疗糖尿病药物治疗问题与失误问题与失误.2型糖尿病的病因、病理生理和结局型糖尿病的病因、病理生理和结局大小血管并发症大小血管并发症遗传因素遗传因素环境因素环境因素胰岛素抵抗胰岛素抵抗 细胞缺陷细胞缺陷高血糖高血糖/IGTHDL , 小而致密小而致密LDL 高血压高血压内皮功能障碍内皮功能障碍/ 微蛋白尿微蛋白尿低纤维蛋白溶解状态低纤维蛋白溶解状态炎症炎症Adapted from McFarlane S, et al. J Clin Endocrinol Metab 2001; 86:713718.血糖

2、是最难控制的代谢异常血糖是最难控制的代谢异常 多种病理生理机制多种病理生理机制 自然病程演变自然病程演变,各种病理生理基础发生变化各种病理生理基础发生变化 影响因素多影响因素多,波动性大波动性大,需要反复的反馈需要反复的反馈.ASCOT: Reductions in Total and LDL Cholesterol2460123Atorvastatin 10 mgPlacebo1234012320015015075125100100(mg/dL)(mg/dL)Total cholesterol (mmol/L)LDL cholesterol (mmol/L)Years1.3 mmol/L1.

3、0 mmol/L1.2 mmol/L1.0 mmol/LSever PS, Dahlf B, Poulter N, Wedel H, et al, for the ASCOT Investigators. Lancet. 2003;361:1149-58.LIIFE 研究研究-相同的降压疗效相同的降压疗效061218243036424854研究月份研究月份405060708090100110120130140150160170180收缩压收缩压舒张压舒张压平均动脉压平均动脉压mmHg阿替洛尔阿替洛尔 145.4 mmHg氯沙坦氯沙坦 144.1 mmHg阿替洛尔阿替洛尔 80.9 mmHg氯沙

4、坦氯沙坦 81.3 mmHgDahlf B et al Lancet 2002;359:995-1003.阿替洛尔阿替洛尔 102.4 mmHg氯沙坦氯沙坦 102.2 mmHg.1 2 3 4EDICDCCT to EDIC: From experiment to reality. 06789246810HbA1c (%)Time from randomization (years)Upper limit of normal = 6.2%GlyburideChlorpropamideMetforminInsulin0UKPDS：单一药物治疗的局限性(1998年）Adapted from UK

5、PDS Group. UKPDS 34. Lancet 1998; 352:854865.*Therapy assigned if FPG 15 mmol/l or symptoms of hyperglycemia Overweight patientsCohort, median valuesConventional therapy (primarily diet alone*).Saydah SH et al. JAMA. 2004;291:335-342.Patients (%)HbA1C 7%44.3%NHANES III; n=1,204 NHANES 1999-2000;n=37

6、001020304050BP 130/80 mm HgTC 200 mg/dL29.0%35.8%37.0%Good control7.3%5.2%33.9%P.001 48.2%Risk Factor Control in Adults With Diabetes: NHANES III (1988-1994)/NHANES 1999-2000.Percentage of Patients With DiabetesHaving A1C 8.0%后仍然后仍然维持单药治疗的时间维持单药治疗的时间*（2004年）年）Brown JB, et al. Diabetes Care 2004; 27:

7、15351540.*May include uptitration 0510152025Metformin onlySulfonylurea onlyn = 513n = 3,39414.5 个月个月20.5 个月个月月.020406080100%Age of SubjectsPercentage of Subjects advancing when HbA1C 8%Clinical Inertia: “Failure to advance therapy when required”Diet66.6%Sulfonylurea35.3%Metformin44.6%Combination18.6

8、%Brown et al. The Burden of Treatment Failure in Type 2 Diabetes. Diabetes Care 27: 1535-1540, 2004At Insulin Initiation, the average patient had: 5 years with HbA1C 8% 10 years with HbA1C 7%.多种代谢异常控制的重要性 微血管病变微血管病变: 高血糖是必要条件高血糖是必要条件, 但不是充分条件但不是充分条件 血压血压*, 血脂血脂#, 炎症炎症# 大血管病变大血管病变:高血糖不是必要条件高血糖不是必要条件,

9、 但可能促进因但可能促进因素素#*: 流行病学证据流行病学证据;#: 临床试验证据临床试验证据.A tight blood pressure control policy which A tight blood pressure control policy which achieved blood pressure of 144 / 82mmHg gave achieved blood pressure of 144 / 82mmHg gave reduced risk of:reduced risk of:24% for any diabetes-related endpoint p=0.

10、004624% for any diabetes-related endpoint p=0.004632% for diabetes-related deaths p=0.01932% for diabetes-related deaths p=0.01944% for stroke p=0.01344% for stroke p=0.01337% for microvascular disease p=0.009237% for microvascular disease p=0.009256% for heart failure p=0.0043 56% for heart failure

11、 p=0.0043 Blood Pressure Control, UKPDS . UKPDS研究显示：严格降压比强化降糖更重要? 中风中风任何糖尿病终点任何糖尿病终点糖尿病死亡糖尿病死亡微血管并发症微血管并发症-50-40-30-20-100相对危险度降低（相对危险度降低（%）严格血糖控制严格血糖控制 (目标目标 6.0 mmol/L或或108 mg/dL)严格血压控制严格血压控制 (平均平均 144/82 mmHg)32%37%10%32%12%24%5%44%Bakris GL, et al. Am J Kidney Dis. 2000;36(3):646-661.*与严格血糖控制比较，

12、与严格血糖控制比较，P 0.05 .各种治疗达标的百分率各种治疗达标的百分率糖化血红蛋白糖化血红蛋白6.5%胆固醇胆固醇4.5 mmol/l甘油三酯甘油三酯1.7 mmol/l收缩压收缩压130 mmHg舒张压舒张压80 mmHg8年后达到治疗目标的患者年后达到治疗目标的患者%p=0.06p0.0001p=0.19p=0.001p=0.21Steno-2 强化组强化组 常规组常规组强化组强化组 常规组常规组强化组强化组 常规组常规组强化组强化组 常规组常规组强化组强化组 常规组常规组.Targets for controlParameterTargetHbA1c 6.5% (DCCT-alig

13、ned assay)BP130/80 mmHgTotal cholesterol4.5 mmol/L (174 mg/dl)LDL- cholesterol2.5 mmol/L (97 mg/dl)HDL- cholesterol1.0 mmol/L (39 mg/dl)Triglycerides1.5 mmol/L (133 mg/dl)Urinary albumin:creatinine2.5 mg/mmol (22 mg/g) men3.5 mg mmol (31 mg/g) - womenExercise 150 minutes/week. 2型糖尿病患者的药物治疗型糖尿病患者的药物治

14、疗代谢控制代谢控制 降糖药降糖药：格列酮类；双胍类；糖苷酶抑制剂；促胰岛素分泌剂 GLP-1相关药物 调脂药调脂药: 它汀类药物它汀类药物抗凝抗凝 阿司匹林阿司匹林血压控制血压控制 降压药降压药.Pancreatic -cellInsulin ResistanceInsulin actionIncreasedlipolysisADIPOSETISSUEIslet b-cell degranulationreduced insulin contentInsulin Resistance and -cell Dysfunction ProduceHyperglycaemia in Type 2 D

15、iabeteslow-plasmainsulinIncreased glucose outputHYPERGLYCEMIADecreased glucose transport& activity (expression) of GLUT4Elevatedplasma NEFAElevatedTNF , , Resistin ?MUSCLE( TG ) )LIVERPANCREAS.Sites of Action by Therapeutic Options Sonnenberg, et al. Curr Opin Nephrol Hypertens 1998;7(5):551-555

16、.GLUCOSEABSORPTIONMUSCLEPANCREASADIPOSE TISSUELIVERINTESTINEHYPERGLYCEMIADECREASED PERIPHERAL GLUCOSE UPTAKEINCREASED GLUCOSE PRODUCTIONDECREASED INSULIN SECRETIONTherapy:Thiazolidinediones(Biguanides)Therapy:InsulinSulfonylureasMetiglinidesTherapy:BiguanidesThiazolidinedionesTherapy:Alpha-glucosida

17、se inhibitors.正常人血糖的波动正常人血糖的波动Riddle MC. Diabetes Care 1990;13:6766863002001000血浆葡萄糖浓度 (mg/dl)06001200180024000600时间 (小时)餐时血糖峰值空腹.2 2型糖尿病高血糖的构成空腹血糖增高型糖尿病高血糖的构成空腹血糖增高Riddle MC. Diabetes Care 1990;13:6766863002001000血浆葡萄糖浓度 (mg/dl)06001200180024000600时间 (小时)肝糖输出肝糖输出 正常正常 肝糖输出不能被关闭肝糖输出不能被关闭.Riddle MC.

18、Diabetes Care 1990;13:6766863002001000血浆葡萄糖浓度 (mg/dl)06001200180024000600时间 (小时)餐时血糖峰值肝糖输出正常2 2型糖尿病高血糖的构成餐后血糖增高型糖尿病高血糖的构成餐后血糖增高.二甲双胍二甲双胍磺脲类磺脲类噻唑烷二酮噻唑烷二酮胰岛素胰岛素二甲双胍二甲双胍磺脲类磺脲类噻唑烷二酮噻唑烷二酮胰岛素胰岛素二甲双胍二甲双胍磺脲类磺脲类噻唑烷二酮噻唑烷二酮胰岛素胰岛素 -糖苷酶抑制剂糖苷酶抑制剂速效胰岛素速效胰岛素格列奈类格列奈类 -糖苷酶抑制剂糖苷酶抑制剂速效胰岛素速效胰岛素格列奈类格列奈类 -糖苷酶抑制剂糖苷酶抑制剂速效胰岛

19、素速效胰岛素格列奈类格列奈类降糖药物改善总体血糖控制水平降糖药物改善总体血糖控制水平(HbA1c)的途径的途径二甲双胍二甲双胍磺脲类磺脲类噻唑烷二酮噻唑烷二酮胰岛素胰岛素.Overweight or obese person with diabetesWhere possible, define obesity using regional or national criteria.Non-obese person with diabetes.2型糖尿病自然病程050100150200250-10-5051015202530血糖血糖(mg/dL)相对功能相对功能(%)胰岛素抵抗胰岛素抵抗胰岛素

20、水平胰岛素水平 -细胞衰竭细胞衰竭*IFG = impaired fasting glucose50100150200250300350空腹血糖空腹血糖餐后血糖餐后血糖Adapted from International Diabetes Center (IDC)Minneapolis, Minnesota.针对针对2型糖尿病自然病程中不同时期的病理生理变化特点的药物治疗型糖尿病自然病程中不同时期的病理生理变化特点的药物治疗 .7698HbA1c (%)10单药治疗单药治疗Diet口服药联合口服药联合口服药物基础胰岛素口服药物基础胰岛素传统的非积极的糖尿病治疗模式传统的非积极的糖尿病治疗模式加

21、量加量病程病程 口服药物加口服药物加多次胰岛素多次胰岛素.口服药加基础胰岛素口服药加基础胰岛素口服药加多此胰岛素注射口服药加多此胰岛素注射Diet口服药物单药治疗（胰岛素口服药物单药治疗（胰岛素)口服药联合治疗口服药联合治疗积极治疗糖尿病早期联合治疗口服药物加量口服药物加量病程病程 7698HbA1c (%)10. 美国糖尿病药物的市场情况美国糖尿病药物的市场情况NATURE REVIEWS | DRUG DISCOVERY VOLUME 4 | MAY 2005 | 367.NoImage “Combination therapy is standard”Although there are

22、 a number of oral drugs on the market to treat diabetes, at present no single marketed drug is capable of lowering HbA1c to the target range for a sustained period of time for the majority of patients with type 2 diabetes. Even when used in combination, these medications tend to lose much of their e

23、fficacy after 34 years of treatment.NATURE REVIEWS | DRUG DISCOVERY VOLUME 4 | MAY 2005 | 367. 口服糖尿病药物联合的策略口服糖尿病药物联合的策略 理性化联合（理性化联合（rational combination）：药物之间的作用机制互补，）：药物之间的作用机制互补， 针对糖尿病的多种缺陷针对糖尿病的多种缺陷 积极联合（积极联合（provative approach）：早期联合，发挥药物联合之间最大）：早期联合，发挥药物联合之间最大 的治疗潜力的治疗潜力 以达标为驱动力：用以达标为驱动力：用HbA1c作

24、为作为“金标准金标准” 同时减少大、小血管病变的危险性同时减少大、小血管病变的危险性.Inzucchi SE. JAMA 2002; 287:360372.改善血糖控制改善血糖控制减少减少CVD危险性危险性 促进胰岛素分泌 强胰岛素增敏作用 增加骨骼肌血糖利用 改善大血管病变危险因素格列酮磺脲类：不同作用机制间格列酮磺脲类：不同作用机制间的互补作用改善多重缺陷的互补作用改善多重缺陷.Inzucchi SE. JAMA 2002; 287:360372.改善血糖控制改善血糖控制减少减少CVD危险性危险性 弱胰岛素增敏作用 减少肝糖输出 改善大血管病变临床终点 强胰岛素增敏作用 增加骨骼肌血糖利用

25、 改善大血管病变危险因素格列酮二甲双胍：不同作用机制格列酮二甲双胍：不同作用机制间的互补作用改善多重缺陷间的互补作用改善多重缺陷.Inzucchi SE. JAMA 2002; 287:360372.改善血糖控制改善血糖控制减少减少CVD危险性危险性 弱胰岛素增敏作用 减少肝糖输出 改善大血管病变临床终点 增加胰岛素分泌促泌剂二甲双胍：不同作用机制促泌剂二甲双胍：不同作用机制间的互补作用改善多重缺陷间的互补作用改善多重缺陷.2型糖尿病口服药物联合治疗思维的改变型糖尿病口服药物联合治疗思维的改变传统思维：单一药物逐渐加量至推荐最大剂量传统思维：单一药物逐渐加量至推荐最大剂量新思维：在单一药物的半

26、量或次大剂量时联合用药新思维：在单一药物的半量或次大剂量时联合用药(理性理性 结合）结合） .*1.00.80.60.40.20.0Mean change in HbA1c from baseline (%)半量二甲双胍罗格列酮与二甲双胍加量的比较 (EMPIRE Study) HbA1cBaseline HbA1c (%)n =7.953138.05322MET 1 g/day + RSG 8 mg/dayPatients were treated for 24 weeksAll patients were inadequately controlled on MET 1 g/day alone*Significant vs. baseline MET 1 g/day+