化学原料药变更

1、主要内容 一前言二变更分类及控制三变更的流程四原料药的变更研究五变更研究的资料六小结一、前言二、变更分类二、变更分类 根据药品管理相关法规的要求以及对产品质量根据药品管理相关法规的要求以及对产品质量或对产品的验证状态的影响程度可分为三类：或对产品的验证状态的影响程度可分为三类：I I类：类： 为次要变更为次要变更，对产品安全性、有效性和质量，对产品安全性、有效性和质量 可控性基本不产生影响或影响不大。可控性基本不产生影响或影响不大。IIII类：类： 中度变更中度变更，需要通过相应的研究工作证明变，需要通过相应的研究工作证明变 更对产品安全性、有效性和质量可控制不产更对产品安全性、有效性和质量可

2、控制不产 生影响。生影响。IIIIII类：较大变更类：较大变更，需要通过系列的研究工作证明对，需要通过系列的研究工作证明对 产品安全性、有效性和质量可控性没有产生产品安全性、有效性和质量可控性没有产生 负面影响。负面影响。这类变这类变更由企更由企业自已业自已控制控制不需要不需要经药品经药品监督管监督管理部门理部门备案或备案或批准批准1 1、文件的变更、文件的变更2 2、中间产品检验标准或方法的变更、中间产品检验标准或方法的变更3 3、关键监控点的变更、关键监控点的变更4 4、实验室样品常规处理方法的互换、实验室样品常规处理方法的互换5 5、色谱柱允许使用范围内的互换、色谱柱允许使用范围内的互换

3、6 6、试剂或培养基生产商的改变、试剂或培养基生产商的改变7 7、生产设备非关键零部件的改变、生产设备非关键零部件的改变（不包括直接接触药品的部件材质）（不包括直接接触药品的部件材质）8 8、生产用容器规格的改变、生产用容器规格的改变9 9、以及不影响药品质量的包装材料、以及不影响药品质量的包装材料如打包带供应商的改变等如打包带供应商的改变等I I类变更类变更IIII类变更类变更 这类变更企业要根据这类变更企业要根据药品注册管理办法药品注册管理办法和其他相关要求，报药品监督管理部门备案。和其他相关要求，报药品监督管理部门备案。如：关键生产条件的变更、印刷类包装材料样如：关键生产条件的变更、印刷

4、类包装材料样式的变更等式的变更等IIIIII类变更类变更 这类变更必须按照法规要求报药品监督管理这类变更必须按照法规要求报药品监督管理部门批准。部门批准。 原料药或制剂的生产工艺发生重大变更原料药或制剂的生产工艺发生重大变更 制剂处方、质量标准、药品有效期变更制剂处方、质量标准、药品有效期变更 直接接触药品的包装材料、许可范围内直接接触药品的包装材料、许可范围内 的变更的变更( (如生产场地的变更如生产场地的变更) ) 新增药品规格等变更。新增药品规格等变更。重要！变更类变更具体情况符合前提条件按类变更进行研究类变更变更前后产品等同类变更是是是否否否3 3任何申请的变更都应评估其对产品质量或对

5、任何申请的变更都应评估其对产品质量或对产品验证状态的潜在影响：产品验证状态的潜在影响：变更控制的基本要求变更控制的基本要求变变更更分分类类变更的性质变更的性质变更变更的范围的范围对产品质量的影响程度对产品质量的影响程度对产品验证状态潜在影响的程度对产品验证状态潜在影响的程度要求：判断变更所需的验证、额外的检要求：判断变更所需的验证、额外的检 验以及稳定性考察应有科学依据。验以及稳定性考察应有科学依据。依据依据4 4申请部门提申请部门提出变更申请出变更申请质量管理部门及受变更质量管理部门及受变更影响的部门评估、审核影响的部门评估、审核质量管理部制订变更实质量管理部制订变更实施的计划，明确实施的施

6、的计划，明确实施的职责分工职责分工受权人批准受权人批准各部门负责根据受权人各部门负责根据受权人批准的实施计划和时限批准的实施计划和时限执行相关的任务执行相关的任务质量管理部门负质量管理部门负责监督实施情况责监督实施情况变更实施应有相变更实施应有相应的完整记录应的完整记录变更控制的基本要求变更控制的基本要求5 5变更不能正式实施的情况：对于需要在药品监变更不能正式实施的情况：对于需要在药品监 督管理部门进行备案或批准的变更，在未得到督管理部门进行备案或批准的变更，在未得到 批准前。批准前。6 6变更实施时，应确保与变更相关的文件均已修变更实施时，应确保与变更相关的文件均已修 订，并记录第一次实施

7、变更的时间或产品批次。订，并记录第一次实施变更的时间或产品批次。7 7实施变更前，要对相关人员进行培训。实施变更前，要对相关人员进行培训。8 8质量管理部门应保存所有变更的文件和记录。质量管理部门应保存所有变更的文件和记录。变更控制的基本要求变更控制的基本要求变更变更流程流程三、（一）变更备案流程（一）变更备案流程1 1、对药品质量无影响的、对药品质量无影响的I I类变更类变更 变更的变更的发起人发起人提出变提出变更申请更申请 经部门经部门负责人负责人批准后批准后实施实施 完成变更后由部门负责人组织完成变更后由部门负责人组织相关人员包括使用部门负责人相关人员包括使用部门负责人进行效果评价进行效

8、果评价 提出批准或不批准启用的意见，提出批准或不批准启用的意见，交质量管理部备案交质量管理部备案 质量管理部负责人进行备案质量管理部负责人进行备案 确认确认 注：注：1 1、此变更不需要受权人批准。、此变更不需要受权人批准。 2 2、变更备案表（、变更备案表（1 1） 2 2IIII、IIIIII类变更类变更 取得药品监督管取得药品监督管理部门的备案件理部门的备案件或批件后或批件后 经受权人批经受权人批准后实施变准后实施变更更 记录相关信息记录相关信息后报质量管理后报质量管理部备案部备案 附：变更备案表（附：变更备案表（2 2） （二）变更批准流程（二）变更批准流程向药品监督管理部门向药品监督

9、管理部门备案或由药品监督管备案或由药品监督管理部门批准。理部门批准。 由质由质量受量受权人权人批准批准 对药品质量有影响对药品质量有影响的的类变更类变更IIII、IIIIII类变更类变更不需要药品监督管不需要药品监督管理部门备案或批准理部门备案或批准四、原料药的变更研究原料药生产工艺变更研究的研究内容（一）（1）明确原料药的关键质量属性（2）质量风险分析：根据变更程度的大小及变更对原料药CQAs的影响进行风险分析，明确风险控制策略和需进行的相关研究内容；（3）如变更涉及起始原料，应认证起始原料选择的合理性；（4）如变更涉及工艺步骤的变更，应研究确认变更后的生产工艺各步骤、尤其是变更步骤的所涉及

10、的关键工艺参数是否需要进行调整；（5）研究确定相关的控制策略是否需要进行相应的调整，以实现变更所引起的风险的有效控制。原料药生产工艺变更研究的研究内容（二）（6）综合评估变更能否实施，并经工艺验证得以确认（7）结构确证方面，根据变更具体情况确定研究内容，研究变更是否引起原料药化学结构的变化、CQAs的变化（杂质谱、晶型、粒度、粉粒学等方面的变化）；（8）针对变更可能对质量产生的影响进行相关的质量研究，验证方法学是否适用，质控限度是否需要调整；（9）研究确定变更是否引起原料药稳定性的变化。目前申报量比较大的重要变更目前申报量比较大的重要变更：变更整个工艺路线缩短合成路线变更反应条件和参数，变更某

11、步或几步反应以上几类变更均属类变更动植物提取动植物提取化学合成化学合成NNONH2OOHOHOPOONaoH2CH2CNCH3CH3H3COHONCH3H3CO微生物发酵微生物发酵化学合成化学合成重要变更之一 变更整个工艺路线CH2COOHCl+NH2ClClClClHNCH2COOKClClHNCH2COONaOCl2OClClClClPh-NH2N-PhClClClClDMFClClNH-PhClCH2COClClClN-PhOClAlCl3ClClNONaOHClClHNCH2COONa工艺路线A工艺路线B原工艺路线变更后工艺路线 风险分析：该类变更的风险较高；工艺控制与质量控制（如杂质

12、谱）与原来基本无可比性。研究要求：基本等同于新申请；研究内容参照“原料药生产工艺研究的研究内容”进行重要变更之二缩短工艺路线（不批准率最高）将原工艺的前面步骤转到联营企业或委托其他企业生产购买其他公司按化工产品生产的中间体原工艺：AStep1R3R2R1Step3Step4Step5Step2CDBEFR3R4R1R3R4R1API变更工艺：以E或F为起始原料经12步反应生成API风险分析：变更的风险较高变更后工艺路线过短，新起始原料的质量波动可能对最终产品的CQAs产生直接影响；由起始原料中引入杂质的风险大大增加；难以了解终产品中的杂质形成，去向和去除，给杂质谱分析带来困难；难以进行遗传毒性

13、杂质的研究和控制需要重点讨论起始原料选择的合理性原料药的关键质量属性（CQAs）原料药的关键质量属性通常包括哪些影响鉴别、纯度、生物活性、和稳定性的属性或特征。当物理性质对药物制剂的生产或性能产生重要影响时，也可将其指定为关键质量属性。常被指定的CQAsl手性纯度l各特定杂质和非特定杂质l晶型、粒度确定原料药关键质量属性的意义：对于确定工艺路线和指定起始原料有重要意义；可以针对性的进行物料控制，制定控制策略明确需要进行的后续相关操作（纯化、结晶、研磨）OHOOCOOC2H5OCH3CH3CH3OHOOCOOC2H5OCH3CH3CH3OHOClOCOOC2H5OCH3CH3CH3OHOHOOC

14、OOC2H5OCH3CH3CH3OHOOCOOC2H5OCH3CH3CH3OHOClOHOCH3CH3CH3OHPCl5THF+OF氟代反应OHOOHOCH3CH3CH3OHF副产物（终产品中的杂质）910111312倍他米松起始原料用于生产某种API并成为该API结构的重要结构组成部分的一种原料、中间体或API，API起始物料可以是已上市的商品、以合同或商业协议方式购自一家或多家供应商的产品，或是企业自己生产的物质。起始原料选择的基本原则通常在生产工艺的开始阶段附近发生的物料属性或操作条件的改变对原料药质量的潜在影响较小。生产工艺早期引入或产生的杂质通常比生产工艺后期生成的杂质有更多的机会由

15、精制操作过程中被除去。工艺路线越短，由起始物料中引入的杂质风险越高。从起始物料到终产品，一般应有一定的化学转化步骤，以便了解杂质在工艺过程中是如何形成的，工艺变更会对杂质的形成、去向和去除产生影响，提议的控制策略为什么适合于原料药的生产工艺。申报单位应对起始原料的合理性进行论证1、分析方法检测起始原料中杂质能力2、在后续工艺步骤中，杂质衍生物的去向和清除3、每个其实原来的拟定质量标准将如何有助于控制策略合理确定起始原料的质控限度（起始物料的质控标准合理即可）一二三起始原料的具体要求（对于变更后工艺路线过短或起始原料结构复杂）1、原料药生产厂应相对固定起始原料的供应商2、严格的供应商审计3、应提

16、供起始原料的生产工艺，根据工艺进行杂质分析，是否会影响后续反应及终产品。4、制定起始原料的内控标准，并通过相关的方法学验证工作，有目的的控制起始物料的相关杂质，制定合理的控制项目、方法和限度。起始物料的具体要求重要变更之三变更反应条件和反应参数、变更某一步或几步反应因生产规模等的变化，导致生产设备、试剂的规格也会进行相应的改变，反应条件和反应参数需进行相应的调整。因革除毒性溶剂、试剂、遗传性杂质等导致的生产工艺中的某一步或几步反应发生变更。NFOMeOOOHNFOMeOOHOHEt2BOMeNaBH4例：立体选择性反应设备更换，100升变为500升，低温反应（-78），搅拌速度，搅拌方式等的变

17、化会否引起光学纯度的变化风险分析变更的风险较高可能会对原料药的关键质量属性产生重要影响需重点研究和验证变更后的关键工艺参数是否需要进行调整，中间体质控项目是否需要调整关键工艺参数定义：一种工艺参数，其变化会对关键质量属性产生影响应加 以检测和控制界定1、通过质量风险分析进行界定，有较高风险水 平的工艺参数为CPPs2、对API的CQAs产生重要影响，且有较大控制难度的参数3、生产工艺的正常操作范围与经经证实的可接受范围接近的参数变更CPPs的相关要求1、对于变更整个生产工艺的补充申请，按照新申请的要求对整个生产工艺中各单元反应的CPPs界定和控制研究。2、对于变更某一步反应或缩短工艺路线的补充

18、申请，应进行该步反应之后的个单元的CPPs界定和控制研究，确定关键工艺参数是否需要调整。3、对于生产工艺放大、工艺参数调整的补充申请，应验证原来确定的工艺参数范围的适用性中间体控制1、应列出变更后生产工艺中的重要中间体的内控标准，并提供中间体的质量控制的合理性依据。2、中间体的质量控制范围的合理性应与终产品的CQAs的控制相关联。3、基于终产品的CQAs控制的需要，来控制中间体中相关项目的控制限度4、变更中间体质量标准的补充申请，也应论证变更后中间体的质量控制范围与终产品的CQAs的关系生产工艺变更的相关变更研究一、质量研究与质量标准1、质量标准：应符合当前的技术要求，如国内外该产品的质控要求

19、已提高，按新的质量标准和要求进行2、质量对比研究：选择适当的项目与变更前的原料药进行质量比较研究以证明变更后质量未下降；重点关注CQAs如澄清度、颜色、有关物质，溶剂残留等；检测方法的方法适用性分析，决定是否进行方法学验证；3杂质研究A. 杂质谱分析B.方法适用性证明检测方法有效可行C.杂质对比研究并对结果进行评价a) 变更前后杂质谱具可比性b) 原则上变更后不引起杂质种类的增多和杂质水平的增加、c) 高于鉴定限的新增杂质进行定性和定量控制二、其他1. 结构确证2. 稳定性对比研究3. 五、变更研究的资料（一）、工艺变更研究与验证资料的格式和内容 简述处方工艺变更的理由分析工艺变更可能对产品质量、安全性和有效性的影响针对变更可能对产品质量、安全性和有效性的影响进行的研究与验证工作进行研究与验证试验的过程及结果结论 （二）、（二）、变更申请申报资料中存在变更申请申报资料中存在的主要问题的主要问题变更申请申报资料中存在的主要问题变更申请申报资料中存在的主要问题 变更依据不充分变更依据不充分为何要变更？为何要变更？要达到什么目的？要达到什么目的？ 对比