心衰时心脏的代谢特点—阜外医院张健课件

1、阜外心血管病医院阜外心血管病医院 心力衰竭监护心力衰竭监护(jinh)(jinh)病房病房张张 健健 第一页，共三十页。心衰时心脏的代谢特点阜外医院张健心力衰竭心力衰竭(xn l shui ji)的流行特点的流行特点过去过去40年中，随着血压、血脂和多种危险因素的控制，年中，随着血压、血脂和多种危险因素的控制，冠心病治疗水平冠心病治疗水平(shupng)的提高，心血管病的患病率、的提高，心血管病的患病率、AMI的死亡率显著下降的死亡率显著下降然而，心血管病仍然是发达国家的首要死因，主要然而，心血管病仍然是发达国家的首要死因，主要归因于心力衰竭的患病率和死亡率增加归因于心力衰竭的患病率和死亡率增

2、加心力衰竭的流行病学表现出：心力衰竭的流行病学表现出：1.患病率高患病率高2.致残致死率高致残致死率高3.医疗花费巨大医疗花费巨大第二页，共三十页。心衰时心脏的代谢特点阜外医院张健心力衰竭心力衰竭(xn l shui ji)的治疗进展和困惑的治疗进展和困惑 洋地黄洋地黄 200多年多年 改善症状改善症状 利尿剂利尿剂 半个多世纪半个多世纪 改善症状改善症状 血管活性药物血管活性药物 40年年 改善症状改善症状 ACEI、 -B和醛固酮受体抑制剂和醛固酮受体抑制剂 拮抗过度拮抗过度兴奋兴奋(xngfn)的神经内分泌系统，改善症状；长的神经内分泌系统，改善症状；长期应用逆转重塑、提高生活质量、延长

3、生命期应用逆转重塑、提高生活质量、延长生命 然而，多数患者仍将走向终末期心衰，然而，多数患者仍将走向终末期心衰，如何进一步提高和延缓病情发展？如何进一步提高和延缓病情发展？第三页，共三十页。心衰时心脏的代谢特点阜外医院张健是否是否(sh fu)(sh fu)我们忽视了什么？我们忽视了什么？ew things in life are more irritating than failing to recognize the obvious. A case in point is energy substrate metabolism as a potential target of pharma

4、cological agents for improving function of the failing heart. The complexities of hemodynamics, coronary flow, and cardiac structure obscure the simple fact that the heart is an efficient converter of energy. 没有什么比忽略显没有什么比忽略显而易见而易见的事物更让人恼火的事物更让人恼火的的, ,比比如能量底物代如能量底物代谢谢, ,后后者 早 应 作 为 改 善 衰 竭者 早 应 作 为

5、改 善 衰 竭(shuiji)(shuiji)心脏心功能的潜在心脏心功能的潜在药物治疗药物治疗靶点。血流动力靶点。血流动力学学、冠脉血流以及心脏结、冠脉血流以及心脏结构的复杂变化掩盖了这一构的复杂变化掩盖了这一显而易见的事显而易见的事实实, ,即即心脏心脏是个高效的能量是个高效的能量转换器转换器Circulation. 2004;110:894-896 Heinrich Taegtmeyer 教授(jioshu)F第四页，共三十页。心衰时心脏的代谢特点阜外医院张健被忽视的被忽视的“能量能量(nngling)(nngling)饥饿饥饿”Braunwalds Heart Disease, 8th

6、edition, P558左室重构左室重构进行性扩张进行性扩张(kuzhng)凋亡凋亡(dio wn)坏死坏死心肌牵拉心肌牵拉适应适应不良不良性性肥厚肥厚生长因子生长因子细胞外基质细胞外基质变性变性ATP合成减少合成减少能耗增加能耗增加能量饥饿能量饥饿Braunwald心脏病学第八版第五页，共三十页。心衰时心脏的代谢特点阜外医院张健心脏心脏(xnzng)的能量代谢的能量代谢 心脏耗能居全身器官之首，平均心脏耗能居全身器官之首，平均10-15秒整个心脏的秒整个心脏的ATP库会更新一次，心脏通过能量代谢将储存于脂肪酸和库会更新一次，心脏通过能量代谢将储存于脂肪酸和葡萄糖中的化学能转化为机械能葡萄糖

7、中的化学能转化为机械能 脂肪酸供能脂肪酸供能60%-90%，为最优底物，葡萄糖为次选底，为最优底物，葡萄糖为次选底物，提供物，提供(tgng)10%-40%的能量的能量 正常能量代谢三步骤正常能量代谢三步骤 心肌细胞氧化代谢能量底物产生心肌细胞氧化代谢能量底物产生ATP； ATP储存；储存； ATP的利用。的利用。第六页，共三十页。心衰时心脏的代谢特点阜外医院张健CPT-I心脏的正常心脏的正常(zhngchng)代谢过程代谢过程第七页，共三十页。心衰时心脏的代谢特点阜外医院张健生命周期中的心脏生命周期中的心脏(xnzng)(xnzng)代谢代谢1. 在子宫内，胎儿心脏依赖于碳水化合物作为底物产

8、生在子宫内，胎儿心脏依赖于碳水化合物作为底物产生ATP (Fisher 1984)2. 随着心脏的成熟，循环随着心脏的成熟，循环(xnhun)脂肪酸成为主要的产生能量的底物脂肪酸成为主要的产生能量的底物(Lopaschuk et al. 1994)3. 在饥饿或糖尿病时，心脏的产能则更加依赖脂肪酸在饥饿或糖尿病时，心脏的产能则更加依赖脂肪酸 (Belke et al.2000, Mazumder et al. 2004)4. 缺氧或衰竭的心脏则主要依赖于碳水化合物，特别是葡萄糖缺氧或衰竭的心脏则主要依赖于碳水化合物，特别是葡萄糖 (Allard et al. 1997, Barger et a

9、l.1999, Tian 2003)5. 心脏代谢中不仅能利用葡萄糖和脂肪酸作为底物，它还能够利用酮、乳心脏代谢中不仅能利用葡萄糖和脂肪酸作为底物，它还能够利用酮、乳酸和内源性物质酸和内源性物质(如：糖原和甘油三酯如：糖原和甘油三酯)作为底物作为底物第八页，共三十页。心衰时心脏的代谢特点阜外医院张健衰竭心肌衰竭心肌(xnj)的代谢重塑的代谢重塑-1概念：指心力衰竭时，心肌糖类、脂肪代谢紊乱，引概念：指心力衰竭时，心肌糖类、脂肪代谢紊乱，引起心脏起心脏(xnzng)能量代谢途径改变，导致细胞结构和功能能量代谢途径改变，导致细胞结构和功能异常的现象异常的现象1.心脏底物利用的转变心脏底物利用的转变

10、 衰竭心肌利用葡萄糖产生衰竭心肌利用葡萄糖产生ATP的比例相对增加，脂肪酸氧化代谢比例下降，呈现出的比例相对增加，脂肪酸氧化代谢比例下降，呈现出胚胎能量代谢的特点胚胎能量代谢的特点可能与成年型基因葡萄糖转运子可能与成年型基因葡萄糖转运子-4(GLUT-4)转录下调转录下调有关有关心衰时心衰时CPT-1的表达下调，活性下降，病变心肌利的表达下调，活性下降，病变心肌利用脂肪酸氧化的机能下降用脂肪酸氧化的机能下降第九页，共三十页。心衰时心脏的代谢特点阜外医院张健衰竭衰竭(shuiji)心肌的代谢重塑心肌的代谢重塑-22.线粒体功能障碍：心力衰竭时，心肌亚细胞结构的线粒体功能障碍：心力衰竭时，心肌亚细

11、胞结构的重塑，线粒体功能障碍，可能由于重塑，线粒体功能障碍，可能由于RAAS、NS系统系统持续过度激活持续过度激活(j hu)，氧化应激增强等因素导致，氧化应激增强等因素导致衰竭心肌中线粒体最大耗氧率显著降低，衰竭心肌中线粒体最大耗氧率显著降低，ATP酶活性酶活性降低约降低约20%-30%，ATP产生和储备减少，利用障碍产生和储备减少，利用障碍ROS增加，加重了线粒体的功能障碍，氧自由基增增加，加重了线粒体的功能障碍，氧自由基增加诱发了心肌细胞凋亡加诱发了心肌细胞凋亡ROS激活激活MMP，进一步导致心肌细胞肥大、凋亡和间质，进一步导致心肌细胞肥大、凋亡和间质纤维化纤维化第十页，共三十页。心衰时

12、心脏的代谢特点阜外医院张健衰竭衰竭(shuiji)心肌的代谢重塑心肌的代谢重塑-3心肌高能磷酸盐的改变心肌高能磷酸盐的改变 研究表明，衰竭心肌中肌酸转运体功能下调，导致研究表明，衰竭心肌中肌酸转运体功能下调，导致心肌组织中总计算和磷酸肌酸下降，高能磷酸化合物减心肌组织中总计算和磷酸肌酸下降，高能磷酸化合物减少少缺血性心肌的代谢改变缺血性心肌的代谢改变中重度缺血导致心肌的糖氧化磷酸化抑制，脂肪酸氧中重度缺血导致心肌的糖氧化磷酸化抑制，脂肪酸氧化增强，游离脂肪酸堆积、细胞内中毒化增强，游离脂肪酸堆积、细胞内中毒迅速短期缺血导致线粒体缺氧，细胞内酸中毒，高能迅速短期缺血导致线粒体缺氧，细胞内酸中毒，

13、高能磷酸化合物降解，磷酸化合物降解，慢性慢性(mn xng)长期缺氧细胞内酸中毒加重，乳酸、长期缺氧细胞内酸中毒加重，乳酸、ATP、肌酸磷酸下降，线粒体功能抑制，导致细胞死、肌酸磷酸下降，线粒体功能抑制，导致细胞死亡亡第十一页，共三十页。心衰时心脏的代谢特点阜外医院张健第十二页，共三十页。心衰时心脏的代谢特点阜外医院张健 心力衰竭是一种慢性代谢病？底物心力衰竭是一种慢性代谢病？底物利用利用(lyng)障碍、能量物质缺乏将促进心障碍、能量物质缺乏将促进心肌重塑，促进慢性心衰的进展肌重塑，促进慢性心衰的进展第十三页，共三十页。心衰时心脏的代谢特点阜外医院张健心力衰竭心力衰竭(xn l shui j

14、i)治疗的新靶点治疗的新靶点拮抗神经内分泌的治疗拮抗神经内分泌的治疗 ACEI可以通过改善衰竭心脏的线粒体中脂肪酸的可以通过改善衰竭心脏的线粒体中脂肪酸的 氧化，氧化，极高直至产生的能量极高直至产生的能量 -B可以降低循环中的可以降低循环中的FFA，促进，促进(cjn)葡萄糖的摄取和葡萄糖的摄取和利用利用促进葡萄糖的代谢促进葡萄糖的代谢1.曲美他嗪：改善心肌代谢，保护内皮功能，减少炎症曲美他嗪：改善心肌代谢，保护内皮功能，减少炎症反应，减少细胞凋亡和坏死，减少线粒体通透性等反应，减少细胞凋亡和坏死，减少线粒体通透性等第十四页，共三十页。心衰时心脏的代谢特点阜外医院张健心力衰竭心力衰竭(xn l

15、 shui ji)治疗的新靶点治疗的新靶点2.肉碱酰基转移酶肉碱酰基转移酶(CPT-I)抑制剂：阻止抑制剂：阻止FFA进入线粒体的进入线粒体的关键酶，减轻脂肪酸对关键酶，减轻脂肪酸对PDH的抑制，增加的抑制，增加(zngji)葡萄糖和葡萄糖和乳酸的氧化乳酸的氧化增强脂肪酸氧化增强脂肪酸氧化1.L-卡尼汀：卡尼汀：增强呼吸链功能增强呼吸链功能1.辅酶辅酶Q10：补充磷酸肌酸补充磷酸肌酸1.肌酸磷酸钠肌酸磷酸钠第十五页，共三十页。心衰时心脏的代谢特点阜外医院张健左卡尼汀的作用左卡尼汀的作用(zuyng)机理机理 心肌缺血缺氧时，细胞心肌缺血缺氧时，细胞(xbo)内长链酯酰内长链酯酰CoA堆积，线粒

16、体内的长链酯酰堆积，线粒体内的长链酯酰L-卡尼汀和游离卡尼汀和游离的的L-卡尼汀减少卡尼汀减少 L-卡尼汀促进堆积的卡尼汀促进堆积的CoA进入线粒体，减少进入线粒体，减少七对腺嘌呤核苷酸转位酶的抑制，使心脏从七对腺嘌呤核苷酸转位酶的抑制，使心脏从无氧酵解为主重新回到以脂肪酸氧化为主无氧酵解为主重新回到以脂肪酸氧化为主 减少游离脂肪酸、减少长链酯酰减少游离脂肪酸、减少长链酯酰CoA、长、长链脂酰链脂酰-卡尼汀等有害物质堆积卡尼汀等有害物质堆积第十六页，共三十页。心衰时心脏的代谢特点阜外医院张健联联合曲美他嗪合曲美他嗪 全面全面(qunmin)(qunmin)优化优化心功能不全治疗心功能不全治疗曲

17、美他嗪曲美他嗪传统传统(chuntng)(chuntng)抗抗心功能不全药物心功能不全药物心肌心肌(xnj)(xnj)能量代谢途径能量代谢途径改善左心功能改善预后延缓LVD进展神经神经- -体液途径体液途径左心功能不全患者左心功能不全患者获益更大获益更大化化改善症状、提高生活质量第十七页，共三十页。心衰时心脏的代谢特点阜外医院张健曲美他曲美他嗪改善嗪改善(gishn)(gishn)左心功能的证据左心功能的证据HEART. 2010. 12月在线(zi xin)版Clin Cardiol. 2011 Apr 27 在线(zi xin)版均证实曲美他嗪均证实曲美他嗪显著提高显著提高LVD患患者左室

18、射血分数者左室射血分数2011年4月2012年3月2010年12月迄今为止，已有迄今为止，已有发表发表十余篇曲美他嗪治疗十余篇曲美他嗪治疗心功能不全的研究：心功能不全的研究：Brottier et al., 1990Rosano et al., 2003 Vitale et al., 2004 Thrainsdottir et al., 2004 Di Napoli et al., 2005El-Kady et al., 2005 Fragasso et al., 2006Di Napoli et al., 2007 Sisakian et al., 2007 Belardinelli et

19、al., 2007 Tuunanen et al., 2008 Gunes et al., 2009 Cera et al., 2010Zemljic et al., 2010 汇总第十八页，共三十页。心衰时心脏的代谢特点阜外医院张健曲美他嗪显著提高曲美他嗪显著提高(t go)(t go)LVDLVD患者心功能患者心功能16项随机对照研究，n=884，慢性(mn xng)心力衰竭患者J Am Coll Cardiol 2012;59:91322曲美他嗪与安慰剂左室射血分数(fnsh)绝对值平均差研究名称Meta分析第十九页，共三十页。心衰时心脏的代谢特点阜外医院张健曲美他嗪显著曲美他嗪显著(x

20、inzh)(xinzh)改善心衰症状改善心衰症状Cera 2010Di Napoli 2005Di Napoli 2007Fragasso 2006Gunes 2009Sisakian 2007Vitate 2004汇总汇总(huzng)P = 0.0003NYHA分级分级(fn j)有利于曲美他嗪有利于安慰剂-0.500.51.0-1.0NYHA评级平均差评级平均差亚组分析表明，对基线LVEF 30% 的缺血性CHF 患者，曲美他嗪治疗可使运动耐量获益更多16项随机对照研究，n=884，慢性心力衰竭患者J Am Coll Cardiol 2012;59:91322第二十页，共三十页。心衰时心

21、脏的代谢特点阜外医院张健曲美他嗪显著曲美他嗪显著(xinzh)(xinzh)提高运动耐量提高运动耐量p 0.0001总运动总运动(yndng)时间时间*运动(yndng)心电图检查Belardinelli 2008El-Kady 2005Fragasso 2006汇总汇总有利于曲美他嗪有利于安慰剂-1000100200-200总总运动时间运动时间平均差平均差16项随机对照研究，n=884，慢性心力衰竭患者J Am Coll Cardiol 2012;59:91322第二十一页，共三十页。心衰时心脏的代谢特点阜外医院张健曲美他嗪改善(gishn)心衰患者生活质量J Am Coll Cardiol

22、. 2006;48:992-998. n=55，心衰患者随机(su j)分为传统治疗+曲美他嗪组（20mg，t.i.d.）和传统治疗组，平均随访133个月。曲美他嗪对照(duzho)905085807570656055基线随访结束时P0.04生活质量评分*患者使用左心室功能障碍问卷（LVD-36）,评价左室功能障碍对日常生活的影响第二十二页，共三十页。心衰时心脏的代谢特点阜外医院张健曲美他嗪延缓曲美他嗪延缓(ynhun)(ynhun)心衰左室重构进程心衰左室重构进程Rosano 2003Tuunanen 2008Vitale 2004汇总汇总(huzng)有利于曲美他嗪有利于安慰剂左室左室收缩

23、收缩末期末期(mq)直径直径 绝对值变化绝对值变化P 0.0001左室收缩左室收缩末期直径末期直径-50510-10有利于曲美他嗪有利于安慰剂左左室室舒张舒张末期直径末期直径 绝对值变化绝对值变化P 0.0001左室舒张左室舒张末期直径末期直径-50510-1016项随机对照研究，n=884，慢性心力衰竭患者J Am Coll Cardiol 2012;59:91322第二十三页，共三十页。心衰时心脏的代谢特点阜外医院张健曲美他嗪显著曲美他嗪显著(xinzh)(xinzh)降低心源性住院风险降低心源性住院风险Fragasso 2006Rosano 2003Tuunanen 2008Vitale

24、 2004汇总汇总(huzng)有利于曲美他嗪有利于安慰剂危险危险(wixin)比比P = 0.0002心源心源性性住院住院0.10101000.0116项随机对照研究，n=884，慢性心力衰竭患者J Am Coll Cardiol 2012;59:91322第二十四页，共三十页。心衰时心脏的代谢特点阜外医院张健曲美他嗪改善曲美他嗪改善(gishn)(gishn)DMDM IDCMIDCM心功能和重构心功能和重构心脏(xnzng)收缩功能基线(jxin)6个月时p0.050102030405036383646EF,%曲美他嗪组安慰剂组Life Sciences. 2012年3月27日在线版21%53485032左室收缩末期直径，mm曲美他嗪组安慰剂组010203040506033%左室收缩末期直径缩窄p0.05n=80，糖尿病合并特发性扩张性心肌病患者，随机分为曲美他嗪（20 mg tid）或安慰剂2组治疗6个月，分别在基线和研究结束时行超声心动检查以评价曲美他嗪疗效第二十五页，共三十页。心衰时心脏的代谢特点阜外医院张健CHFCHF患者长期联合患者长期联合(linh)(linh)曲美他嗪改善曲美他嗪改善CHFCHF预预后后Journal of Cardiac Failure, Volume