非典型病原体感染对临床带来的挑战

1、非典型病原体感染对临床带非典型病原体感染对临床带来的挑战来的挑战肺炎链球菌是肺炎链球菌是CAP主要致病菌之一主要致病菌之一l据据1966-1995年年122篇英文文献荟萃分析，篇英文文献荟萃分析，CAP病原体中病原体中肺炎链球菌占肺炎链球菌占65%l10个国家个国家26篇研究篇研究5961例住院例住院CAP中肺炎链球菌占中肺炎链球菌占28%l近近30l5篇研究显示篇研究显示l住院住院CAP中肺炎链球菌占中肺炎链球菌占20% 60% lCAP痰培养肺炎链球菌占痰培养肺炎链球菌占9%22% lICU的重症的重症CAP肺炎链球菌仍占肺炎链球菌仍占1/3l“病原体未明病原体未明”的的CAP，仍以肺炎链

2、球菌最为常见，仍以肺炎链球菌最为常见l中国中国2005年年CAP病原流调，肺炎链球菌为病原流调，肺炎链球菌为10.3%，是我国，是我国成人成人CAP的主要病原菌的主要病原菌1. ,.中国实用内科杂志中国实用内科杂志.2007;27(20):110-113非典型病原体在非典型病原体在CAP中已具有重要地位中已具有重要地位文献来源肺炎支原体肺炎衣原体香港(1992)3.3%5.6%英文文献荟萃(1995)合计 12%欧洲、北美(1998.2001.2005)2%16.4%3%10.5%韩国(2002) 8.6% 12.3%中国(2006)20.7% 6.6%亚洲7国家(2008)17.1%13.7

3、%3. 刘又宁等刘又宁等.中华结核和呼吸杂志中华结核和呼吸杂志, 2006, 29(1):3-8.4. Reimer L G, et al. Clin Infect Dis , 1998 , 26 (3) : 7422748.5.Jokinen C , et al . Clin Infect Dis ,2001 , 32 (8) : 114121154.6.Gutierrez F , et al . Eur J Clin Microbiol Infect Dis , 2005 , 24 (6) : 3772383.7. Chan CH , et al. Chest , 1992 ,101(2)

4、:442-446.8. Lee SJ , et al. Jpn J Infect Dis , 2002 , 55 (5) : 157-159.非典型病原体的发现历史非典型病原体的发现历史Nocard和和Roux首先分离首先分离出支原体出支原体1898 1937 1944 1961 1965 1976 1983 1986 1989 1999 2005 2007 DienesDienes发发现其致病现其致病作用作用Eaton最最早发现肺早发现肺炎支原体炎支原体确定其主要导确定其主要导致人呼吸道感致人呼吸道感染，称为肺炎染，称为肺炎支原体支原体1965年从结膜和年从结膜和1983年从咽部分离年从咽部

5、分离出菌株出菌株TW-183T和和AR-39，最开始命，最开始命名为名为TWAR19861986年认识到年认识到其为一种呼吸其为一种呼吸系统病原体，系统病原体，19891989年正式命年正式命名肺炎衣原体名肺炎衣原体1976年，美国费城退伍军人会议中超过年，美国费城退伍军人会议中超过200人发生肺炎，人发生肺炎，首次发现致病原首次发现致病原肺炎军团菌肺炎军团菌19681968年报道首次年报道首次分离出耐大环内分离出耐大环内酯肺炎支原体酯肺炎支原体19991999年日本首次年日本首次发现耐红霉素肺发现耐红霉素肺炎支原体炎支原体20052005年中国首次年中国首次发现耐红霉素肺发现耐红霉素肺炎支原

6、体炎支原体20072007年法国年法国出现肺炎支出现肺炎支原体耐药株原体耐药株非典型病原体的生物学特点非典型病原体的生物学特点lll 在社区获得性呼吸道感染中的致病情况？在社区获得性呼吸道感染中的致病情况？ 对全身各系统的影响？对全身各系统的影响？非典型病原体非典型病原体 重要性重要性 非典型病原体引起急性呼吸道感染的发病机制非典型病原体引起急性呼吸道感染的发病机制上皮细胞损伤，微上皮细胞损伤，微绒毛运动变慢绒毛运动变慢炎症细胞浸润，脓炎症细胞浸润，脓性渗出，细支气管性渗出，细支气管壁肥厚、管腔变小壁肥厚、管腔变小肺清除功能减弱，肺清除功能减弱，长期持久咳嗽长期持久咳嗽导致上、下呼吸道导致上、

7、下呼吸道的急性感染，包括的急性感染，包括咽炎、鼻窦炎、气咽炎、鼻窦炎、气管炎，以及社区获管炎，以及社区获得性肺炎得性肺炎肺肺炎炎支支原原体体导致肺泡上皮的急导致肺泡上皮的急性损害，伴水肿液性损害，伴水肿液和纤维素的渗出和纤维素的渗出嗜嗜肺肺军军团团菌菌在肺泡巨噬细胞内在肺泡巨噬细胞内生长繁殖，破坏细生长繁殖，破坏细胞而释放胞而释放吞噬细胞的裂解吞噬细胞的裂解引起细胞外组织引起细胞外组织的广泛损伤的广泛损伤CAP中非典型病原体检出率明显升高中非典型病原体检出率明显升高非典型病原体培养困难非典型病原体培养困难孵育时间长（孵育时间长（4 4周）周）血清学检查和分子检测血清学检查和分子检测方法的发展应

8、用方法的发展应用早期临床诊断困难早期临床诊断困难非典型病原体非典型病原体检出率明显升高检出率明显升高1997年荟萃分析报道年荟萃分析报道CAP中非典型致病体占中非典型致病体占12%2007年研究显示全球年研究显示全球CAP中非典型致病体均中非典型致病体均20%非典型病原体在非典型病原体在CAP中呈上升趋势中呈上升趋势CAP中非典型病原体所占比例逐年升高中非典型病原体所占比例逐年升高香港香港8.9%中非中非12%美国美国5-20%芬兰芬兰22%韩国韩国20.9%西班牙西班牙18.1%亚洲亚洲7国国30.8%全球全球CAP中非典型病原体广泛存在中非典型病原体广泛存在全球美国、加拿大欧洲拉丁美洲亚洲

9、、非洲CAP总人数43373302501331203非典型病原体人数9757241407140非典型病原体发生率2222282120 肺炎支原体12%11%15%13%12% 肺炎衣原体7876%5 嗜肺军团菌 5493%6%1.Am J Respir Crit Care Med, 2007,175:1086-1093亚太地区亚太地区CAP中非典型病原体调查中非典型病原体调查l亚洲亚洲12个中心个中心1756 CAP 患者患者 l获得获得1374 例患者双份血清例患者双份血清l非典型病原体非典型病原体: 23.5% CAP 病例病例l肺炎支原体肺炎支原体: 12.2%l肺炎衣原体肺炎衣原体:

10、4.7%l嗜肺军团菌嗜肺军团菌: 6.6%l亚洲亚洲 CAP患者中非典型病原体高患者中非典型病原体高 2.Ngeow YF, et al. Int J Infect Dis. 2005, 9:144-53; 国内国内CAP常见致病原构成常见致病原构成(610例例*)（* 共入组665例病人，其中完成非典型致病原检测的为610例，故 CAP致病原谱分析在610例样本中计算）3.3.刘又宁，陈民钧等刘又宁，陈民钧等 中华结核和呼吸杂志中华结核和呼吸杂志 20062006年年1 1月第月第2929卷第卷第I I期，期，3-83-8非典型病原体在非典型病原体在AECOPD中占重要地位中占重要地位l非典

11、型病原体占非典型病原体占5%10%主要为肺炎支原体和肺炎衣原体主要为肺炎支原体和肺炎衣原体 ，其次为军团菌，其次为军团菌 lCOPD急性加重患者中多达急性加重患者中多达14%与支原体感染有关与支原体感染有关5.0%8.9%与肺炎衣原体感染有关与肺炎衣原体感染有关 l国内有报道称，国内有报道称，COPD急性加重期的肺炎衣原体急性感染率为急性加重期的肺炎衣原体急性感染率为37.8%，明显高于稳定期及国外报道的急性感染率明显高于稳定期及国外报道的急性感染率各种病原体各种病原体 (包括细菌、非典型病包括细菌、非典型病原体、病毒原体、病毒)所致的呼吸道感染是所致的呼吸道感染是AECOPD的重要原因的重要

12、原因非典型病原体导致非典型病原体导致AECOPD的机制的机制肺肺炎炎支支原原体体产生脂产生脂蛋白蛋白激活相激活相应受体应受体增加黏蛋增加黏蛋白分泌白分泌引出急性加引出急性加重的症状重的症状增加增加IL-1IL-1的分泌的分泌减少其抗炎减少其抗炎物质的分泌物质的分泌使急性加重的使急性加重的症状表现出来症状表现出来(1) 急性肺炎衣原体感染是急性肺炎衣原体感染是COPD急性加重期的重要影响因素急性加重期的重要影响因素 ，与，与COPD稳定期无显著相关性稳定期无显著相关性(2) 慢性肺炎衣原体感染是慢性肺炎衣原体感染是COPD急性加重期和稳定期的重要急性加重期和稳定期的重要影响因素，可能参与影响因素

13、，可能参与COPD的发病机制及病理过程的发病机制及病理过程AECOPD肺肺炎炎衣衣原原体体非典型病原体加重哮喘症状非典型病原体加重哮喘症状直接损伤气道上皮细直接损伤气道上皮细胞，破坏黏膜屏障胞，破坏黏膜屏障利于外源性抗原与刺利于外源性抗原与刺激性配体结合激性配体结合机体总机体总IgE（包括特异性（包括特异性IgE）水）水平升高及平升高及T淋巴细胞亚群比例失衡淋巴细胞亚群比例失衡肺炎支原体和衣原体肺炎支原体和衣原体过速发或迟发型变态反应过速发或迟发型变态反应诱导抗体及细胞因子等参诱导抗体及细胞因子等参与哮喘致病机制与哮喘致病机制诱发气道高反应性诱发气道高反应性感染性炎症感染性炎症气道变态反应性炎

14、症气道变态反应性炎症加重哮喘症状加重哮喘症状肺炎衣原体是动脉硬化的感染危险因素肺炎衣原体是动脉硬化的感染危险因素7.LA, Kuo CC. Nat Rev Microbiol. 2004, 2(1): 23-32.肺炎衣原体可在肺泡巨噬细肺炎衣原体可在肺泡巨噬细胞内存活胞内存活随细胞循环进入动脉血管内随细胞循环进入动脉血管内导致慢性炎症反应，促使动导致慢性炎症反应，促使动脉粥样硬化的发生脉粥样硬化的发生非典型病原体可导致其他肺外病变非典型病原体可导致其他肺外病变迟发性超敏反应迟发性超敏反应神经症状神经症状(脑膜炎、脑炎脑膜炎、脑炎)心血管症状心血管症状(心肌炎、心包炎心肌炎、心包炎)消化道症状

15、消化道症状(恶心、呕吐恶心、呕吐)皮疹皮疹肺炎支原体与人体肺炎支原体与人体角蛋白、肌凝蛋白角蛋白、肌凝蛋白和其他组织蛋白存和其他组织蛋白存在同源性在同源性军团菌肺部感染军团菌肺部感染后合成毒素、酶后合成毒素、酶逆行经支气管、逆行经支气管、淋巴管及血液播淋巴管及血液播散到其他部位散到其他部位毒血症毒血症初始经验治疗是否覆盖非初始经验治疗是否覆盖非典型病原体？典型病原体？在非典型病原体发病率逐渐上升的情况下在非典型病原体发病率逐渐上升的情况下CAP初始经验治疗是否覆盖非典型病原体研究初始经验治疗是否覆盖非典型病原体研究l2007年一项全球前瞻性研究收集了年一项全球前瞻性研究收集了2个国际综合数个国

16、际综合数据库据库CAP患者数据患者数据lLouisville大学感染性疾病数据库大学感染性疾病数据库l1996-2004年，年，4337例例lCAPO（社区获得性肺炎组织）（社区获得性肺炎组织）l2001-2006年，年，2878例例l对非典型病原体的检出率和初始治疗覆盖非典型病对非典型病原体的检出率和初始治疗覆盖非典型病原体的疗效进行了分析原体的疗效进行了分析治疗时若不覆盖非典型病原体，后果严重治疗时若不覆盖非典型病原体，后果严重混合感染中，未覆盖非典型病原体混合感染中，未覆盖非典型病原体显著延长住院天数显著延长住院天数肺炎链球菌肺炎链球菌肺炎衣原体肺炎衣原体肺链和肺炎衣肺链和肺炎衣原体混合

17、感染原体混合感染得到充分治疗患者比例得到充分治疗患者比例（%）50403020100住院天数住院天数（天天）8 Kauppinen MT, et al. Thorax. 1996:51:185-9.n=13n=2513/139/25n=9覆盖非典型病原体治疗可以提高临床疗效覆盖非典型病原体治疗可以提高临床疗效病原菌仅-内酰胺类-内酰胺类氟喹诺酮类或大环内酯MP,CP, MP+CP25(62.5)45(73.8)MP+细菌CP+细菌MP+CP+细菌6(42.9*)25(75.8*)LP 或 LP+其他病原8(61.5)10(55.6)9.Youning Liu. BMC Infectious D

18、iseases 2009, 9:312003-2004年年610例中国城市例中国城市CAP患者中，非典型病原体感染患者的治疗效果分析患者中，非典型病原体感染患者的治疗效果分析MP：肺炎支原体；：肺炎支原体；CP：肺炎衣原体；：肺炎衣原体；LP：嗜肺军团菌：嗜肺军团菌l我国我国CAP流行病学结果显示流行病学结果显示l肺炎支原体肺炎支原体(20.7%)l肺炎链球菌肺炎链球菌(10.3%)l流感嗜血杆菌流感嗜血杆菌(9.2%)l肺炎衣原体肺炎衣原体(6.6%) 常用抗菌药物耐药现状？常用抗菌药物耐药现状？ 对临床有何影响？对临床有何影响？非典型病原体非典型病原体 耐药性耐药性 既往认为红霉素等大环内

19、酯类药物既往认为红霉素等大环内酯类药物对非典型病原体敏感性高，无耐药对非典型病原体敏感性高，无耐药菌株产生。菌株产生。然而随着大环内酯的使用增加以及检测然而随着大环内酯的使用增加以及检测手段的改进，国内外纷纷报道临床分离手段的改进，国内外纷纷报道临床分离到对红霉素等大环内酯高度耐药的肺炎到对红霉素等大环内酯高度耐药的肺炎支原体。支原体。肺炎支原体耐药现象严重，呈局部蔓延趋势肺炎支原体耐药现象严重，呈局部蔓延趋势1968 1999 2000 2002 2003 2005 2006 2007 19681968年报道首年报道首次分离出耐大次分离出耐大环内酯肺炎支环内酯肺炎支原体原体19991999年

20、日本首年日本首次发现耐红霉次发现耐红霉素肺炎支原体素肺炎支原体20052005年中国首年中国首次发现耐红霉次发现耐红霉素肺炎支原体素肺炎支原体20072007年法国年法国出现肺炎支出现肺炎支原体耐药株原体耐药株日本日本2000-20032000-2003年分离的年分离的7676离离肺炎支原体中肺炎支原体中1313株为耐药株株为耐药株2002-20062002-2006年日本肺炎支年日本肺炎支原体对大环内酯耐药情原体对大环内酯耐药情况日趋严重况日趋严重尚无文献报道对四环素和喹诺酮耐药的肺炎支原体临床株尚无文献报道对四环素和喹诺酮耐药的肺炎支原体临床株l1999年以前未发现耐大环内酯的肺炎支原体年

21、以前未发现耐大环内酯的肺炎支原体 -Matsuoka et al., 2004; Suzuki et al., 2006l随着阿奇霉素在临床中的广泛应用随着阿奇霉素在临床中的广泛应用lOkazaki et al., 2001 - 儿童肺炎和支气管炎患者中分离出耐大环内酯的肺炎支原体儿童肺炎和支气管炎患者中分离出耐大环内酯的肺炎支原体 - 23S rRNA 基因突变基因突变 lMatsuoka et al., 2004 -2000年年-2003年分离到年分离到76 株肺炎支原体株肺炎支原体 -13 (17%) 株对红霉素耐药株对红霉素耐药;其中其中12 株的株的 MICs 为为256 mg/L

22、-基因测序显示基因测序显示23S rRNA 的的 II 和和V 区以及核糖体蛋白区以及核糖体蛋白 L4 和和L22有有基因突变基因突变 -10 株株 2063位点的位点的A突变为突变为G -1 株株 2063位点位点A和和C 转换转换 -1 株株 2064位点的位点的A突变为突变为G -1 株株 2617 位点位点C和和G 转换转换The C2617G 转换转换 与低水平耐药相关与低水平耐药相关II 区和核糖体蛋白区和核糖体蛋白 L4 和和 L22与低水平耐药无与低水平耐药无关关耐大环内酯肺炎支原体临床株分离情况耐大环内酯肺炎支原体临床株分离情况日本日本lMorozumiet al., 200

23、5l2002- 2004年年 儿童下呼吸道感染患者儿童下呼吸道感染患者l6.6%(12/183)对红霉素耐药，对红霉素耐药，MICs 32 - 64 mg/Ll9株株2063 位点位点 A突变为突变为Gl2株株 2064位点位点 A突变为突变为Gl12 株均有株均有II 区区C转换为转换为T 785 l1株未发生基因突变株未发生基因突变lSuzuki et al., 2006;Morozumi et al., 2008 l2001 -2006年，支原体耐大环内酯年，支原体耐大环内酯 10-33% l均有均有V 区区 23S rRNA 基因突变基因突变l自自2000年开始由于大环内酯使用量增加导

24、致抗生素选择压年开始由于大环内酯使用量增加导致抗生素选择压力加大，肺炎支原体对大环内酯耐药率增加力加大，肺炎支原体对大环内酯耐药率增加耐大环内酯肺炎支原体临床株分离情况耐大环内酯肺炎支原体临床株分离情况日本日本日本肺炎支原体耐药逐年增加日本肺炎支原体耐药逐年增加11.Morozumi M, et al. Antimicrob Agents Chemother, 2008,52(1):348-350.2002-2006年间，日本年间，日本3678名儿科名儿科CAP患者中分离的患者中分离的380株肺炎支原体的耐药情况株肺炎支原体的耐药情况lPereyre et al., 2007l已证实耐大环内酯

25、肺炎支原体已证实耐大环内酯肺炎支原体23S rRNA V区存在基因区存在基因突变突变l体外研究表明体外研究表明23S rRNA其他区或核糖体蛋白的其他区或核糖体蛋白的L4和和L22有潜在突变位点，并且最终能够在临床分离株中检有潜在突变位点，并且最终能够在临床分离株中检测到这些预测突变的潜在位点测到这些预测突变的潜在位点 (Pereyre et al., 2004).耐大环内酯肺炎支原体临床株分离情况耐大环内酯肺炎支原体临床株分离情况法国法国我国肺炎支原体耐药研究情况我国肺炎支原体耐药研究情况l目地目地l了解我国肺炎支原体耐药现状及趋势了解我国肺炎支原体耐药现状及趋势l了解抗菌药物对肺炎支原体的

26、抗菌活性了解抗菌药物对肺炎支原体的抗菌活性l方法方法l上海华山医院抗研所自上海华山医院抗研所自2005年年10月至月至2008年年2月经支月经支气管吸引术分离气管吸引术分离53株儿童肺炎支原体标本株儿童肺炎支原体标本l每例患者采取每例患者采取1株肺炎支原体标本株肺炎支原体标本12. Yang Liu , Minggui Wang, et al. AAC. 2009,53(5):2160-2162我国上海分离的肺炎支原体耐药情况我国上海分离的肺炎支原体耐药情况2005年年10月月-2008年年2月间，中国上海华山抗研所儿童患者中分离的月间，中国上海华山抗研所儿童患者中分离的53株肺炎支原体的株肺

27、炎支原体的耐药情况，其中耐药情况，其中83%的肺炎支原体对的肺炎支原体对红霉素、阿奇霉素和克拉霉素红霉素、阿奇霉素和克拉霉素耐药耐药1/66/624/2413/1712. Yang Liu , Minggui Wang, et al. AAC. 2009,53(5):2160-2162l分离出的所有菌株均对四环素类抗菌药物及氟喹分离出的所有菌株均对四环素类抗菌药物及氟喹诺酮类抗菌药物敏感诺酮类抗菌药物敏感l莫西沙星对肺炎支原体的抗菌活性较环丙沙星和莫西沙星对肺炎支原体的抗菌活性较环丙沙星和左氧氟沙星的抗菌活性高左氧氟沙星的抗菌活性高l莫西沙星的莫西沙星的MIC50值和值和MIC90值分别为值分

28、别为0.03 g/ml 和和g/ml10种抗菌药物对肺炎支原体的体外抗菌活性种抗菌药物对肺炎支原体的体外抗菌活性抗菌药物MIC(g/ml)临床分离菌株MIC值对照菌株MIC值范围MIC50MIC90红霉素0.007-1281281280.007克拉霉素0.007-1281281280.007阿奇霉素0007交沙霉素0.007-8240.007四环素0.015-0.250.060.1250.06多西霉素0.007-0.1250.060.1250.03米诺环素0.007-0.1250.060.1250.06环丙沙星0.015-10.510.25左氧氟沙星0.015-10

29、.250.50.25莫西沙星0.007-0.060.030.060.0610种抗生素对种抗生素对53株肺炎支原体株肺炎支原体MIC值分布情况值分布情况抗菌药物肺炎支原体菌株数在MIC(g/ml)值区间的分布情况0.0070.0150.030.060.1250.250.51248163264128128红霉素44144克拉霉素6317720阿奇霉素43271027角沙霉素72316241四环素12715181多西霉素11561614米诺环素2861126环丙沙星29366左氧氟沙星2124242莫西沙星1113011我国北京肺炎支原体耐大环内酯类情况我国北京肺炎支原体耐大环内酯类情况l2003.

30、6-2006.6月，北京友谊医院儿科月，北京友谊医院儿科370例呼吸道感染儿例呼吸道感染儿童患者中，共分离出童患者中，共分离出50株肺炎支原体菌株株肺炎支原体菌株 抗菌药物范围MIC50 MIC90FH*红霉素 0.01-512128512 0.01阿奇霉素 0.001-2561282560.001交沙霉素 0.01-6432640.01耐药菌株的耐药菌株的MIC值（值（g/ml）*FH 参考菌株参考菌株13.Xin Deli*,et al.Antimicrob. Agents ChemotherlSuzuki et al., 2006 l耐大环内酯肺炎支原体感染患者接受大环内酯治疗较大环内酯

31、敏感患者的发热耐大环内酯肺炎支原体感染患者接受大环内酯治疗较大环内酯敏感患者的发热时间延长时间延长l但没有明显的治疗失败或病情加重但没有明显的治疗失败或病情加重 lMorozumi et al., 2008l由于耐大环内酯肺炎支原体感染的儿童患者通常由于咳嗽、发热、胸片恶化而由于耐大环内酯肺炎支原体感染的儿童患者通常由于咳嗽、发热、胸片恶化而改用其它药物如米诺环素或改用其它药物如米诺环素或FQs治疗治疗耐大环内酯肺炎支原体对临床治疗的影响耐大环内酯肺炎支原体对临床治疗的影响l由于大环内酯的广泛应用，需要进行全球监测来明确大环内酯耐药情况及其对成由于大环内酯的广泛应用，需要进行全球监测来明确大环内酯耐药情况及其对成人患者的影响人患者的影响 l大环内酯