先天性代谢病

1、内容提示内容提示先天代谢病的类型先天代谢病的类型几种疾病发病分子机制、疾病相关几种疾病发病分子机制、疾病相关基因定位、疾病的遗传方式。基因定位、疾病的遗传方式。 氨基酸代谢病：白化病氨基酸代谢病：白化病 PKU 糖代谢病：半乳糖血症糖代谢病：半乳糖血症 糖原贮积糖原贮积症症 嘌呤代谢病：自毁容貌综合征嘌呤代谢病：自毁容貌综合征 19081908年，年，Garrod AGarrod A在皇家伦敦医学院发表了题在皇家伦敦医学院发表了题为为“先天性代谢缺陷先天性代谢缺陷”的著名报告，他公布了的著名报告，他公布了四种人类罕见疾病：四种人类罕见疾病： 尿黑酸尿症尿黑酸尿症 戊糖尿症戊糖尿症 胱氨酸尿症胱

2、氨酸尿症 白化病白化病 Garrod Garrod 对尿黑酸尿症的开拓性的研究开辟对尿黑酸尿症的开拓性的研究开辟了生化遗传学这一领域了生化遗传学这一领域一、一、“先天代谢缺陷先天代谢缺陷”概念提概念提出出 尿黑酸尿症尿黑酸尿症临床特征：黑尿、大关节、脊柱椎间盘临床特征：黑尿、大关节、脊柱椎间盘 退行性关节炎退行性关节炎褐黄病。褐黄病。 上腭出现兰色或黑色的色素斑，上腭出现兰色或黑色的色素斑， 眼巩膜、肋软骨出现黑色沉淀眼巩膜、肋软骨出现黑色沉淀（内源性尿黑酸自身氧化形成的产物沉淀所（内源性尿黑酸自身氧化形成的产物沉淀所致）致）临床症状新生儿和儿童期：新生儿和儿童期： 尿黑酸尿是唯一的特点；尿黑

3、酸尿是唯一的特点；成人期：成人期： 除了尿黑酸尿以外，由于尿黑除了尿黑酸尿以外，由于尿黑酸增多，并在结缔组织中沉着，而导致酸增多，并在结缔组织中沉着，而导致褐黄病（褐黄病（ochronosisochronosis），如果累及关节），如果累及关节的话则进展为褐黄病性关节炎的话则进展为褐黄病性关节炎（ochronotic arthritisochronotic arthritis）。）。推测病因推测病因 代谢 转化正常人：苯丙Aa、色Aa尿黑酸 另一代谢产物 不蓄积尿黑酸患者：苯丙Aa、色Aa 尿黑酸/另一代谢产物 大量贮积，尿中排出实验分析实验分析 尿黑酸患者 服食尿黑酸尿中定 量排出 高蛋白饮

4、食（含苯丙Aa、 色Aa）内源性尿黑酸 受试者 正常人 服食尿黑酸不排出 高蛋白饮食（含苯Aa、 色Aa）无尿黑酸检出证实病因证实病因尿黑酸氧化酶尿黑酸氧化酶 缺乏缺乏 假设50年后被证实：患者的肝脏中检测不到尿黑 酸氧化酶，此酶负责尿黑酸进一步代谢。 苯丙Aa 苯丙Aa羟化酶 酪Aa 酪Aa氨基转移酶 p-羟基苯丙酮酸 p-羟基苯丙酮酸氧化酶 尿黑酸 尿黑酸氧化酶 延胡索酸+乙酰乙酸尿黑酸症遗传学分析尿黑酸症遗传学分析尿黑酸尿症呈现家族分布：尿黑酸尿症呈现家族分布：1717个尿黑酸尿症个尿黑酸尿症家庭中有家庭中有8 8个父母是一级表兄妹。一级表兄个父母是一级表兄妹。一级表兄妹婚配为一种罕见的

5、隐性性状的表现提供了妹婚配为一种罕见的隐性性状的表现提供了条件条件是第一种被确认的常染色体隐性遗传病。是第一种被确认的常染色体隐性遗传病。先天代谢缺陷产生机制先天代谢缺陷产生机制 1 1、 酶活性异常的遗传基础酶活性异常的遗传基础1 1）结构基因突变）结构基因突变酶结构改变，稳定性酶结构改变，稳定性降低，酶动力学改变。降低，酶动力学改变。2 2）调节基因突变）调节基因突变酶合成速率下降，催酶合成速率下降，催化活性降低，化活性降低，3 3）翻译后修饰加工障碍）翻译后修饰加工障碍酶催化中心不酶催化中心不完善，活性下降。完善，活性下降。先天代谢缺陷代表疾病先天代谢缺陷代表疾病氨基酸代谢病：氨基酸代谢

6、病： PKU PKU 白化病白化病糖代谢病：半乳糖血症糖代谢病：半乳糖血症 糖原贮积症糖原贮积症嘌呤代谢病：自毁容貌综合征嘌呤代谢病：自毁容貌综合征受体蛋白病：家族性高胆固醇血症受体蛋白病：家族性高胆固醇血症先天性代谢缺陷的共同规律先天性代谢缺陷的共同规律 酶缺陷与酶活性酶缺陷与酶活性 底物堆积和产物缺乏底物堆积和产物缺乏 底物分子的大小与性质底物分子的大小与性质 临床表型与酶缺陷临床表型与酶缺陷先天性代谢缺陷疾病的类型先天性代谢缺陷疾病的类型 糖代谢遗传病糖代谢遗传病 氨基酸代谢遗传病氨基酸代谢遗传病 核酸代谢遗传病核酸代谢遗传病 脂类代谢遗传病脂类代谢遗传病 维生素代谢遗传病维生素代谢遗传

7、病 金属代谢遗传病金属代谢遗传病 药物代谢遗传病药物代谢遗传病 半乳糖血症（半乳糖血症（GalactosemiaGalactosemia）# #发病环节：酶缺乏导致代谢中间产物堆积发病环节：酶缺乏导致代谢中间产物堆积和排出和排出 # #遗传方式：遗传方式：ARAR# #临床表现：临床表现： 婴儿哺乳后呕吐、腹泻、婴儿哺乳后呕吐、腹泻、 对乳类不耐受，继而出现肝硬化、对乳类不耐受，继而出现肝硬化、 白内障、智力低下等症状白内障、智力低下等症状糖代谢障碍糖代谢障碍半乳糖血症（半乳糖血症（Galactosemia）半乳糖半乳糖 半乳糖半乳糖-1-磷酸磷酸+2-磷酸尿苷葡萄糖磷酸尿苷葡萄糖 2-磷酸尿

8、苷半乳糖磷酸尿苷半乳糖 葡萄糖葡萄糖-1-1-磷酸磷酸E1E2半乳糖醇半乳糖醇葡萄糖葡萄糖-6-6-磷酸磷酸E1：半乳糖激酶：半乳糖激酶 E2：半乳糖：半乳糖-1-磷酸尿苷酰转移酶磷酸尿苷酰转移酶半乳糖血症分类半乳糖血症分类分型缺陷酶基因定位临床表现型（经典型）半乳糖-1-磷酸尿苷酰转移酶9q13低血糖，肝硬化，智力障碍，白内障。型半乳糖激酶17q21-q22 主要表现为青年型白内障。肝脾大，可有黄疸，智力正常或迟缓。型半乳糖尿苷-2-磷酸-4-异构酶1p36-p35可无临床症状或类似经典型1. 1. 喂乳后几天出现呕吐、喂乳后几天出现呕吐、拒食、腹泻、失重。拒食、腹泻、失重。2. 2. 一周

9、后，肝脏损害症状：一周后，肝脏损害症状：黄疸、肝肿大、腹水。黄疸、肝肿大、腹水。3. 3. 几个月后，智力发育障几个月后，智力发育障碍，蛋白尿，氨基酸尿，碍，蛋白尿，氨基酸尿，白内障。白内障。发病机制发病机制 半乳糖和半乳糖和1-磷酸半乳糖在血中累积，磷酸半乳糖在血中累积，部分随尿排出。部分随尿排出。1-磷酸半乳糖在脑、肾磷酸半乳糖在脑、肾中累积可分别导致智力障碍、肝损伤甚中累积可分别导致智力障碍、肝损伤甚至肝硬化及肾功能损伤等。至肝硬化及肾功能损伤等。 临床表现临床表现 主要表现为患儿对乳糖不耐受，婴主要表现为患儿对乳糖不耐受，婴儿哺乳后呕吐、腹泻，继而出现白内障、儿哺乳后呕吐、腹泻，继而出

10、现白内障、肝硬化、黄疸、腹水、智力发育不全等。肝硬化、黄疸、腹水、智力发育不全等。半乳糖血症半乳糖血症诊断诊断实验室检查实验室检查测定酶活性测定酶活性血和尿中半乳糖浓度血和尿中半乳糖浓度红细胞中半乳糖红细胞中半乳糖-1-磷酸的含量磷酸的含量预防及治疗预防及治疗 确诊后应立即停乳，代之豆浆。严确诊后应立即停乳，代之豆浆。严重者应逐日监测尿内半乳糖水平。重者应逐日监测尿内半乳糖水平。 新生儿筛查可早期诊断。可用羊水细新生儿筛查可早期诊断。可用羊水细胞或绒毛细胞培养物的酶学分析行产前胞或绒毛细胞培养物的酶学分析行产前诊断。诊断。 糖原贮积症糖原贮积症（glycogen storage disease

11、glycogen storage disease，GSDGSD）遗传学遗传学 糖原贮积症是一类较罕见的遗传糖原贮积症是一类较罕见的遗传代谢病。由于酶的缺陷，使糖原在肝脏代谢病。由于酶的缺陷，使糖原在肝脏及肌肉中的代谢缺陷所致。根据所缺的及肌肉中的代谢缺陷所致。根据所缺的酶不同，可将糖原贮积症分为酶不同，可将糖原贮积症分为型，型，多数为常染色体隐性遗传，以多数为常染色体隐性遗传，以型为最型为最常见。常见。糖原贮积症的几种类型糖原贮积症的几种类型病 名OMIM缺陷的酶基因定位症 状GSD 0240600 肝糖原合酶AR,12p12.2GSD a232200 葡萄糖-6-磷酸酶AR, 17q21低血

12、糖血症GSD b232220 微体葡萄糖-6-磷酸转运AR, 11q23巨舌，肌张力减退GSD c232240 微体磷酸吡咯转运AR, 11q23GSD 232300 -1，4-葡糖苷酶AR, 17q25.2GSD b300257 -1，4-葡糖苷酶XR, Xq24GSD 232400 淀粉-1，6-葡糖苷酶AR, 1p21与I型相似GSD 232500 淀粉-(1,4;1,6)转葡糖苷酶AR, 3p12肝脾肿大，肝硬化GSD 232600 肌磷酸化酶AR, 11q13肌无力，肌痉挛型糖原贮积症：型糖原贮积症：发病机制发病机制 葡萄糖葡萄糖-6-6-磷酸酶的基因缺陷，使肝、肾、磷酸酶的基因缺陷

13、，使肝、肾、及肠粘膜等组织中糖原蓄积。及肠粘膜等组织中糖原蓄积。临床表现临床表现 患者易出现低血糖，并有肝、肾肿大等症患者易出现低血糖，并有肝、肾肿大等症状，严重时会发生酸中毒。状，严重时会发生酸中毒。型糖原贮积症：型糖原贮积症：发病机制发病机制 基因定位于基因定位于17q25.2，溶酶体内，溶酶体内-葡萄糖葡萄糖苷酶的缺乏，使糖原处理障碍，造成溶酶体内苷酶的缺乏，使糖原处理障碍，造成溶酶体内糖原堆积糖原堆积, 病变累及全身肌肉。病变累及全身肌肉。临床表现临床表现 一般在儿童期即发病，患者因心肌无力、一般在儿童期即发病，患者因心肌无力、心脏扩大而最终死于心力衰竭。心脏扩大而最终死于心力衰竭。型

14、糖原贮积症引起心脏扩大型糖原贮积症引起心脏扩大粘多糖贮积症粘多糖贮积症（mucopolysaccharidosis，MPS）发病机制发病机制 粘多糖由结缔组织合成，是二糖粘多糖由结缔组织合成，是二糖重复单位串联而成的多糖链，粘多糖分重复单位串联而成的多糖链，粘多糖分解时需要多种酶的参与，这些酶的遗传解时需要多种酶的参与，这些酶的遗传性缺陷可导致粘多糖降解受阻，蓄积于性缺陷可导致粘多糖降解受阻，蓄积于溶酶体中形成粘多糖贮积症。溶酶体中形成粘多糖贮积症。粘多糖贮积症的几种类型粘多糖贮积症的几种类型综合症名缺 陷 的 酶基因遗传主要症状MPS-艾杜糖醛酸酶4p16.3ARMPS磺艾杜糖醛酸硫酸酯酶X

15、q28XR智力低下，肝脾肿大，骨骼异常MSPA硫酸乙酰肝素硫酸酯酶17q25.3AR神经紊乱肝脾肿大MSPBN-乙酰-氨基葡糖苷酸17q21ARMSPCN-乙酰-氨基葡糖苷酸14ARMSPDN-乙酰-氨基葡糖苷酸12q14ARMPSA硫酸软骨素硫酸酯酶16q24.3AR发育迟缓, 骨骼异常MPSB硫酸软骨素硫酸酯酶ARMPS-半乳糖苷酶3p21.33AR与Hurler相似MPS软骨素-4-硫酸酯酶5q11AR与Huarler相似但症状n遗传学遗传学临床表现临床表现 患儿出现肝脾肿大、骨骼异常、智患儿出现肝脾肿大、骨骼异常、智力障碍等症状，蓄积的粘多糖可随患儿力障碍等症状，蓄积的粘多糖可随患儿的

16、尿液排除。的尿液排除。 患儿骨骼异常患儿骨骼异常粘多糖贮积症患儿粘多糖贮积症患儿氨基酸代谢障碍氨基酸代谢障碍苯丙酮尿症（苯丙酮尿症（PhenylketonuriaPhenylketonuria，PKUPKU）遗传学遗传学 一常染色体隐性遗传性氨基一常染色体隐性遗传性氨基酸代谢病，疾病基因已定位于酸代谢病，疾病基因已定位于12q24.112q24.1。 国外发病率约国外发病率约1/45001/45001/1000001/100000，我国发病率约为我国发病率约为1/165001/16500。 发病机制发病机制 PKU患者患者PAH基因突变使患者肝脏基因突变使患者肝脏内内PAH缺乏，苯丙氨酸不能转

17、变为酪氨缺乏，苯丙氨酸不能转变为酪氨酸，后者转化为苯丙酮酸和苯乳酸并在酸，后者转化为苯丙酮酸和苯乳酸并在体内累积，并导致血液和尿液中苯丙氨体内累积，并导致血液和尿液中苯丙氨酸及其衍生物排出增多。酸及其衍生物排出增多。临床表现临床表现 临床上表现为精神发育迟缓，皮临床上表现为精神发育迟缓，皮肤、毛发和虹膜色素减退，头发呈赤褐肤、毛发和虹膜色素减退，头发呈赤褐色，癫痫，湿疹，特殊的鼠样臭味尿。色，癫痫，湿疹，特殊的鼠样臭味尿。患儿在出生后若不及早得到低苯丙氨酸患儿在出生后若不及早得到低苯丙氨酸饮食治疗，便出现不可逆的大脑损害和饮食治疗，便出现不可逆的大脑损害和严重的智力发育障碍。严重的智力发育障碍

18、。 PKUPKU患者精神发育迟缓，皮肤、毛发和虹膜色患者精神发育迟缓，皮肤、毛发和虹膜色素减退，头发呈赤褐色素减退，头发呈赤褐色诊断诊断临床表现临床表现新生儿筛查新生儿筛查尿三氯化铁试验尿三氯化铁试验血氨基酸分析血氨基酸分析酶学分析酶学分析DNA分析分析治疗治疗 目前临床上常在婴儿出生后立即目前临床上常在婴儿出生后立即进行进行PKU的筛查，一经肯定，立即给患的筛查，一经肯定，立即给患儿停乳，喂给低苯丙氨酸水解蛋白，禁儿停乳，喂给低苯丙氨酸水解蛋白，禁荤食、乳类、豆类和豆制品，可以达到荤食、乳类、豆类和豆制品，可以达到临床痊愈。临床痊愈。 右右1 1为为PKUPKU患者；左患者；左1 1为其妹，

19、经产前诊断后确诊亦为为其妹，经产前诊断后确诊亦为患者，出生后低苯丙氨酸饮食，达到临床痊愈。患者，出生后低苯丙氨酸饮食，达到临床痊愈。 白化病（白化病（albinismalbinism）遗传学遗传学 酪氨酸酶基因缺陷，遗传方式为酪氨酸酶基因缺陷，遗传方式为AR；致病基因定位于；致病基因定位于11q14-q21。发病机制发病机制 患者体内酪氨酸酶酶缺乏，不能有患者体内酪氨酸酶酶缺乏，不能有效地催化酪氨酸转变为黑色素前体，最效地催化酪氨酸转变为黑色素前体，最终导致代谢终产物黑色素缺乏。终导致代谢终产物黑色素缺乏。 酪氨酸酶酪氨酸酶临床表现临床表现 全身白化；视网膜全身白化；视网膜无色素，畏光。无色素

20、，畏光。白化病患者白化病患者视网膜无色素视网膜无色素核酸代谢障碍核酸代谢障碍次黄嘌呤鸟嘌呤磷酸核糖转移酶缺陷症次黄嘌呤鸟嘌呤磷酸核糖转移酶缺陷症（Lesch-Nyhan sydromeLesch-Nyhan sydrome）遗传学遗传学 本病是一种由于次黄嘌呤鸟嘌呤本病是一种由于次黄嘌呤鸟嘌呤磷酸核糖转移酶（磷酸核糖转移酶（HGPRTHGPRT）缺陷所致的疾）缺陷所致的疾病，病，XRXR，基因定位于，基因定位于Xp26-p27.2Xp26-p27.2。发病机制发病机制 HGPRT是体内核酸补救合成途径是体内核酸补救合成途径的关键酶，它的缺陷使黄嘌呤、鸟嘌呤的关键酶，它的缺陷使黄嘌呤、鸟嘌呤向相

21、应核苷酸的转化受阻，底物在体内向相应核苷酸的转化受阻，底物在体内堆积，特别是在神经系统中的堆积，进堆积，特别是在神经系统中的堆积，进而引起发病。而引起发病。临床表现临床表现 患者一般为男性，出生患者一般为男性，出生3-4个月开个月开始出现神经系统症状，激惹不安，烦躁，始出现神经系统症状，激惹不安，烦躁，运动发育迟缓；约运动发育迟缓；约1岁后出现舞蹈样手足岁后出现舞蹈样手足徐动，肌张力高，下肢呈剪刀样交叉；徐动，肌张力高，下肢呈剪刀样交叉；约约2-3岁起，表现强迫性自我摧残行为，岁起，表现强迫性自我摧残行为，多数智商低于多数智商低于65；患儿精神发育迟滞，；患儿精神发育迟滞，强直性大脑性瘫痪。强

22、直性大脑性瘫痪。诊断诊断 红细胞、皮肤成纤维细胞测定红细胞、皮肤成纤维细胞测定HGPRT酶活性酶活性测晨尿的尿酸测晨尿的尿酸/肌酐比值可作筛选手段肌酐比值可作筛选手段 利用羊水细胞检查可行产前诊断利用羊水细胞检查可行产前诊断治疗治疗 现尚无特殊治疗方法，一般采用口现尚无特殊治疗方法，一般采用口服黄嘌呤氧化酶的抑制剂服黄嘌呤氧化酶的抑制剂别嘌呤醇，别嘌呤醇，可抑制尿酸的生成，防止尿酸结石和肾可抑制尿酸的生成，防止尿酸结石和肾脏病损，但不改善神经系统症状。脏病损，但不改善神经系统症状。 饮食尽量无嘌呤摄入。饮食尽量无嘌呤摄入。着色性干皮病着色性干皮病（xeroderma pigmentosum XPxeroderma pigmentosum XP）遗传学遗传学 着色性干皮病为常染色体隐性遗传着色性干皮病为常染色体隐性遗传病。由于患者体内缺乏核酸内切酶引起病。由于患者体内缺乏核酸内切酶引起的疾病。本病可分为（的疾病