PMS的战略和实施

1、药品上市后的临床研究PMS(Post-MarketingStudy)中文意思为药品上市后研究，即IV期临床试验，是指新药在药品监管机构审核批准上市以后对其所进行的临床研究。与II、川期临床试验相比较，上市后临床研究的主要目的是对药品在扩大的人群中使用的安全性及疗效的进一步监测。一种新药在上市前需经过多次的临床前研究及I,II,III期临床试验，以检测其是否安全与有效。但是，这些临床试验只是限于几百人的标准治疗期使用，而且是按严格的试验方案进行。而我们知道，实际日常的药品临床应用对适用病人和监测的要求没有这么严格。因此I,II,III期临床试验所得的仅仅是最基本的药品安全性、疗效和剂量的数据，有

2、一定的局限性。在大样本/大面积人群中使用时，有可能出现这样或那样的情况。如震惊世界医药界的反应停(thalidomide)事件，以及最近的“PP及抗感冒产品的暂时撤出市场均说明对药品实施上市后监测/研究的重要性。当然，药品在上市后发现新作用，通过IV期临床试验增加适应症的也屡见不鲜。如辉瑞公司的万艾可(Viagra)当临床用于治疗男性勃起障碍时，亦有医生将它用于女性性欲低下的治疗。虽然药厂并未将其列入适应症，也没有相关的临床资料支持。在美国辉瑞公司支持将万艾可用于临床治疗女性患者之前，需要通过IV期临床试验验证其有效性，从而得到FDA的批准。在国内，国家药品监督管理局对化学药品和生物制品的一类

3、新药及中药一、二类新药在批准上市后需要试生产2年，在试生产期间要求完成IV期临床试验，以观察其上市后的临床疗效及安全性。如果在IV期临床试验期间发现新药在安全性或疗效方面与上市前临床试验结论不符，国家药品监督管理局有权要求厂家做进一步临床观察甚至停止在市场的销售。既然PMS对于一个药品上市后的生命如此重要，因此我们在设计、实施PMS时就应该以科学的、实事求是的态度，按GCP要求认真执行。目前，国内企业对PMS的重要性及为什么PMS需要按GCP要求严格执行的意义认识不清。多数公司把PMS仅仅当成一种促销手段，削弱了临床医生对PMS的重视程度。这些所谓的“PMS只重视临床应用的过程-以临床试验的名

4、义给医生临床观察费以促进药品使用，而不重视试验的科学性和试验的结果-并不监督医生按PMS的方案进行试验以及事实求是地填写临床试验表CRF,因而所得到的数据结果没有科学性和统计意义。这些IV期临床研究的结果不能客观反应药品的安全性与疗效，从而失去了研究的意义。到目前为止，在国内还没有任何一个公司可以提供一份真正的PMS报告。即使是跨国公司，他们给中国医生提供的也只是国外的临床研究报告。然而在国外,PMS已经被医药公司广泛使用。这些上市后的临床研究主要有如下目的：1-在广泛使用条件下考察疗效和不良反应。上市后药物的使用人群构成较为复杂，除单一用药者外多数为合并用药。观察合并用药后药物的交叉反应；饭

5、前、饭后服药是否会影响疗效；对合并肝、肾功能障碍的人是否依旧安全有效（通常在上市前的临床试验中，这类患者均被排除在外）2-增加适应症3增加药品剂量4-流行病学研究和药物经济学研究5新产品的临床推广应用6-取得评价新产品的大样本资料，以便产品更广泛的被接受和使用PMS的操作过程和数据结果都十分重要，严谨规范的操作规程可以保证数据结果的准确性和科学性，可靠的PMS结果和报告将极大的有利于产品在市场上的长期推广和使用。IV期临床研究（PMS）的实施和企业战略一、四期临床国外情况国家规定新药上市后的IV期研究是在扩大的人群范围内进行更广的安全性和疗效研究,一般不少于2000例。2000病例（或更多）可

6、以设计成多个试验，设计用于不同的人群，合并不同的治疗方案，证明不同的结论，和不同的竞争药物对照。IV期研究是企业自主发起，不需要国家审批，这是很大的优势。IV期试验，或者称为PostMarketStudy（简称PMS）,国外药企开展的很广泛，对其拳头产品往往进行数万例的PMS,设计成几十个方案，不同的观察目的，不同的精细程度，既有操作严谨的国际多中心PMS,也有医药代表进行监查的主要是市场推广性质的PMS,还有鼓励研究者发起的IIS,及慈善供药EAP如IressaGleeve博。跨国药企在中国也很重视PMS的发展，如今多个大公司都设立了专门进行这类试验的部门如医学事务部，市场医学部等，如杨森、

7、阿斯利康、诺华、赛诺菲安万特等。在当今医药界整风之际，传统的市场运作方式正受到更严厉的挑战。企业和医生的沟通，交流，让医生青睐自己的产品势必会向学术推广，合理合法推广的方向发展。PMS正是举办学术会议等常规推广形式外的又一种合理合法的选择，而且如果设计的好，还可以得到有价值的研究结果。二、四期临床的实施临床研究本身需要组织研究者会议，将这种会议和市场推广会议合理的结合是和医生很好的交流机会。但是研究需要在合理组织，科学设计方案、专业的监查管理的前提下进行，否则试验质量将受人质疑，还会招致变相贿赂之嫌。所以我们在设计、实施PMS时还是应该以科学的、实事求是的态度，按GCP要求认真执行.目前，还有

8、不少企业对PMS的重要性及为什么PMS需要按GCP要求严格执行的意义认识不清。有的公司把PMS仅仅当成一种促销手段，削弱了临床医生对PMS的重视程度和其本身的学术意义。这样的“PMS,明白人都知道是在以临床试验的名义给医生临床观察费以促进药品使用，而忽视了试验的科学性和试验的结果：对医生是否按方案进行试验以及事实求是地填写临床试验表缺乏监督，因而所得到的数据结果没有科学性和统计意义。这些PMS的结果不能客观反应药品的安全性与疗效，从而失去了研究的意义。再加上有的PMS不免费提供药品（根据政策这是允许的），组织、监查和操作不力，也使得很多医院抵制这样的试验。有的医院干脆规定，不免费供药的IV期临

9、床视同变相卖药，不予批准。PMS主要有如下目的：1 .在广泛使用条件下考察疗效和不良反应。上市后药物的使用人群构成较为复杂，除单一用药者外多数为合并用药。观察合并用药后药物的交叉反应；饭前、饭后服药是否会影响疗效；对合并肝、肾功能障碍的人是否依旧安全有效。（因为在上市前的临床试验中，这类患者常被排除在外）2 .增加适应症，起到注册临床研究的作用3 .研究药品新的使用剂量，新的使用方法，新的合并用药方案4 .流行病学研究和药物经济学研究5 .新产品的临床推广应用6 .取得评价新产品的大样本资料，以便产品更广泛的被接受和使用起到市场推广、增加医生经验和用药习惯，增加医生对药物的信心7 .与竞争对手

10、比较8 .转OTC9 .探索性IV期研究：包括个例的临床研究和IIS研究，预试验等，可以为更大规模、更严谨的IV期临床研究提供初步的临床数据10 .影响股票价格、上市、融资等战略行为。可靠的阳性试验结果的发布，可以极大增强投资者的信心三、四期临床相关案例案例1某心血管系统药以大型IV期多中心临床试验的结果成功获得FDA对其新适应症的批准。案例2某消化系统药以大型IV期多中心临床试验的结果和上市后数据成功获得转OTC的申请。案例3某PPI采用大规模IV期试验纳入全国200多家医院，使得该药很快被医生熟悉，并且迅速打进多数医院，较常规快了1年达到进院数量的目标。案例4规模达9000多例的ATAC试

11、验成功推翻Tamoxifen在乳腺癌一线治疗中的金标准地位，使得新药Arimidex得到医生认可其一线治疗中的作用，建立新的医疗标准，改变临床医生的用药习惯，使得Arimidex市场销售迅猛增长。案例5大量的EAP（慈善供药计划）、和IIS研究（药厂支持，由研究者出面发起的研究，也属于IV期临床研究）为临床医生积累了使用某种新药的经验，使得该药迅速打开局面占领市场，并且积累数据，为今后更大规模的研究提供数据。如Gefitinib,Gleevec,Velcade等创新药都进行着大量类似的研究。案例6某制药公司拳头产品IV期临床体现出来的肯定的药用价值得到发报后大幅度提升公司股价。对国内药厂而言，

12、比如一个仿制药如阿托伐他汀，如果能做一个大型的严谨的多中心IV期试验和原研厂的进口药进行对照，如果没有显著差异，甚至某些方面更好，则可以发布该报告，既可以起到推动销售的作用，也可能影响公司股票升值。对某些复方制剂，如果有大型IV期试验证实比传统单方药品有优势也能达到这样的效果。五、四期临床操作PMS的操作IV期临床灵活性很大，但是不能违背基本的GCP原则，即需要EC批准和管理，要设计合理的方案、制作CRF和知情同意书，要选择有影响力的PI,有监查员监查，数据需要核对，SAE该怎么报就怎么报至于操作时可以更灵活比如不必经过药理基地不必和医院签协议，报告也不必找医院盖章。当然这是有风险的。根据试验

13、设计，市场效益和投资及公司预计的PMS,公司可以考虑对一个拳头产品设计多个PMS:如对某降压药，可以设计和钙拮抗剂对照，200例；和ACEI对照200例；和ATII类药对照100例；用于老年患者100例；和利尿剂联合200例；和降糖药联合，观察对糖尿病人的疗效和安全性；和将血脂药联合观察对冠心病人的效果等对其中市场前景较好，信心较足的试验，优先度较高，可以设计较多的病例，采用专业的监查员来管理试验，药品免费提供，做出治疗较高的数据到高水平杂志发表。尤其是中药，如果设计成和主流西药相对照的严谨的试验，而且有严格的监查和突出的效果，完全可以在有代表性的国际医学杂志发表，提高厂家和医生的影响力，提高

14、世界对中药的认可。对另一些优先度不是很高的PMS则可以药品不免费，也不必找专业的监查员，只要对医药代表进行必要的培训，进行有效的监控和指导，有效的项目管理，厂家认为代表能达到对做这个试验所要求的资历是完全可以让代表进行监查。即便是跨国药企也有很多这样操作。这样代表也能增加技能，而且增加和医生正当接近的机会。这样的试验费用较低，质量要求不必太高，可以在普通三甲医院广泛进行，便于试验广泛铺开，占领市场。药品上市后研究需多方通力协作国家食品药品监督管理局安监司药品警戒与评价处和药品评价中心召集众多专家，在北京召开了药品再评价管理办法（以下简称办法）起草联席讨论会，与会专家就办法起草中遇到的问题进行了

15、充分的讨论，并逐条对办法征求意见稿进行了修改、完善。讨论中，专家们表示，作为药品再评价体系中重要内容的药品上市后研究，必须得到足够重视。作用大，安全合理用药所系1887年在英国上市的非那西丁，在造成2000多人严重的肾损害、500多人死亡后,到1953年才引起人们的警觉，随着深入研究，1959年终于证实其不良反应，1974年对其采取管制措施。1957年上市的反应停，在导致了12000名出生缺陷儿之后，其不良反应在1961年被人们发现。全国政协委员、中国中医研究院基础理论研究所所长吕爱平教授连续多年在全国政协会议上提交提案，希望能够在我国尽快建立完善的药品上市后研究体系。他说，上面的例子说明，药

16、品上市前研究具有局限性，一些药品只有在上市后其一些特性才逐渐显现，这就决定了药品上市并不意味着对药品的评价已经结束，而是意味着更加重要的上市后研究必须立即展开。新药上市前研究存在局限性，如试验病例少、研究时间短、试验对象年龄范围窄、用药对象条件控制严和目的单纯等，使发生率较低的、需要较长时间应用才能发现的或迟发的药物不良反应、药物相互作用等均未能发现，对药品的安全性和有效性评价不充分。另外，新药审批制度也有其局限性，对于一些不可预见性的因素，如人种、性别、年龄的差异，药品上市前的临床受试者与上市后人群应用者的差异，用药方法与剂量、药物相互作用等，在新药上市前难以断定，因此药品上市后，应对其不断

17、地进行上市后研究。吕爱平还指出，从长期疗效、最佳适应证和治疗人群、最佳给药方案、用药指南的制度等方面来看，对药品进行上市后的研究也是必不可少的。例如磺酰月尿素原本用于治疗糖尿病，通过在临床应用后发现，忌合用嚷嗪类药物，否则降糖效果会下降；克尿曝原来的适应证是治疗I、II期高血压，临床应用后发现，对田、IV期高血压也有较好疗效。这说明一些药物临床疗效、适应证等的扩展也是药品上市研究的重要内容。起步晚，整体水平不乐观吕爱平介绍说，我国药品上市后研究起步很晚，主要围绕药品的淘汰工作、新药试生产期临床试验工作、药品不良反应监测工作和药品临床评价工作这4个方面展开资料显示，我国药品上市后研究现状不容乐观

18、。我国相关部门曾对自1985年药品管理法实施以来至2001年底药品上市后评价的现状及存在的问题进行调研，该调研通过检索1985年2001年的所有中文文献，并对所有检索到的药品上市后评价文献进行质量评价进行。化学药品上市后评价检索情况表明，17年中，所有的上市后评价文献共4030篇，涉及855个品种，主要以抗感染类药物、心血管系统及消化系统药品为主，分别占25%、20%、10%。评价方法有临床试验、药物流行病学、药物经济学方法。其中临床试验方法为主，占90%。药品上市后评价使用的样本量多在50100例之间，占整个文献的40%,5000例以上的大样本仅有18篇，占0.47%。I级和II级质量文献极

19、少，只占5.61%。部分中药的上市后评价检索情况表明，由于中药品种繁杂，检索选择了国家基本药物目录中的部分品种255个（包括内科、外科、妇科、外用等）进行调研，结果是从1985年1月2002年9月，255个品种中仅有136个品种（占53.3%瀚索到文献。有119个药品未检索到任何研究报告。研究文献质量较差，低质量研究占99.8%。总体分析情况显示，药品上市后研究论文质量较低，设计、方法和统计不够规范，研究目的混杂，结果的可信度和利用价值较低。止匕外，国内有关人员对药品上市后研究认知程度调查则表明，共调查109家药品生产企业的156人、87家医院的224人，有27.43%人认为所有的药品都是安全

20、有效的，对药品的潜在的安全性问题缺乏了解；95%左右的被调查者认为有必要进行药品上市后评价；超过90%的被调查者认为我国药品上市后评价的现状不容乐观。欠规范，相关法规不健全虽然2007年4月17日，国务院办公厅就在关于印发国家食品药品安全规划的通知中提出，制定实施药品再评价管理办法，制订配套的技术规范与指南，对已上市药品分期分批开展再评价研究；建立并完善上市后药品监测、预警、应急、撤市、淘汰的风险管理长效机制。但据北京大学临床研究所一位不愿透露姓名的专家及一位从事药品上市后研究的有关专家介绍，我国药品上市后研究仍欠规范目前面临法规不健全甚至缺位的境地。专家介绍说，我国2001年药品管理法第三十

21、三条规定：国务院药品监督管理部门组织药学、医学和其他技术人员对新药进行审评，对已经批准生产的药品进行再评价。”从药品管理法的规定看，再评价与新药审评应该具有相当的地位和作用。但从国家食品药品监督管理部门的立法管理上看却有天壤之别：自国家食品药品监督管理局成立以来，有关新药审评的法规已经修改了多次，从1999年的新药审批办法到2002年的药品注册管理办法（试行），从2005年的药品注册管理办法再到2007年的新药品注册管理办法，而有关药品再评价的专门法规却一直未能发布。从1985年的药品管理法至IJ2001年的新修订药品管理法，涉及药品上市后研究的规定仍只有原则性的一条，而基于循证评价理念的药品

22、上市后再评价，以及为再评价提供主要依据的药品上市后临床研究却没能在药品管理法中得到较为详尽的体现。这说明目前我国对药品上市后评价的重视程度仍不够，对药品上市后评价的认识仍停留在依赖专家经验进行评价的初级阶段。尽管在建国后数十年来这一评价模式为保障我国人民的用药安全起到了积极作用，但是随着我国上市的创新药品越来越多，而可借鉴的国外资料却越来越少，在这种情况下，有限的专家经验已经不能充分保障人民用药的安全与有效。再评价法律法规的缺位必然会导致药品上市后临床研究监管的不到位。在行政许可理念深入人心的今天，如果没有相应法律法规的支持，就不可能从行政角度改变目前的监管现状。此外，北京大学临床药物研究所一

23、位专家对目前我国药物上市后IV期临床试验长期处于法规缺位状态深有体会。据他介绍，国外的IV期临床试验是一个较宽概念，泛指药品上市后的临床研究阶段。我国药品注册管理办法规定的IV期临床试验的概念与目的虽然已经基本与国际接轨，但由于规定得太过具体（如第四十条规定：药物临床试验应当在批准后3年内实施"），反而导致在研究对象、研究目的及病例数等方面与国外的IV期临床试验存在差距。从立法目的看，设立新药安全性监测期与开展新药上市后研究的安全性研究目的是一致的。但是，监测期内需要完成何种程度的IV期临床试验、监测期内的安全性研究等是否需要药品上市后监管部门的监管以及注册管理部门与上市后监管部门之

24、间如何协作等问题，并未在药品注册管理办法中进行规定。再注册与IV期临床试验药品注册管理办法规定各省、自治区、直辖市（食品）药品监督管理部门需要完成大量药品再注册具体工作，同时第一百二十六条规定：朱按照要求完成IV期临床试验的不予再注册。”但是省级食品药品监督管理局如何采信企业提交的IV期临床试验资料，在评价资料时是否需要国家药品上市后监管部门的协作以及如何与国家药品上市后监管部门协作等，并未在药品注册管理办法中规定。求完善，需多方通力协作吕爱平介绍说，支持体系是药品上市后评价的实施主体，是药品上市后评价的实施保证。药品不良反应监测机构、临床评价机构、学术专业机构、企业均是药品上市后评价支持体系组成部分。药品不良反应监测机构涵盖的范围很广，如国家药品不良反应监测中心、各省（区、市）药品不良反应监测中心、各医疗机构的药品不良反应监测组织。这些机构可为政府服务、为医疗机构服务、为公众服务。临床评价机构重点指医院，是临床数据的主要来源。学术专业机构是学科领先院校、研究单位。企业是药品的生产商，更是上市后评价的主体，应时刻跟踪和评价本企业上市药品的安全性和疗效，及时将信息传递给医生和公众。但目前，国内药品上市后研究存在着主体分散，各自为政的状况，企业与专业机构之间缺乏统一的沟通机制，针对同一问题的反复低水平研究普遍存在，浪费大量人力物力，而一些需要各方协作进行的