新法规环境下制剂处方开发关键考量孙亚洲

1、 主讲人：孙亚洲 1第一页，共25页。2主要内容主要内容处方前研究的重点内容处方前研究的重点内容1 1原研药分析的意义与方法原研药分析的意义与方法2 2处方工艺重现性处方工艺重现性3 3案例解析案例解析4 4药品注册法规的关键变化点解读药品注册法规的关键变化点解读5 5第二页，共25页。 将对以满足招标需要为导向的 “差异化品种 、以及不讲科学性的所谓“高技术程度品种的开发，产生致命打击！可满足该要求的、具有可实现性的品种将是很少数，立项要慎之又慎！一、药品注册法规的关键变化点解读一、药品注册法规的关键变化点解读核心改变：核心改变：1 1以中试程度注册消费的原新药开发形式转变为以最终的大以中试

2、程度注册消费的原新药开发形式转变为以最终的大消费线制备的消费线制备的“消费程度合格样品消费程度合格样品进展注册！进展注册！2 2以药学评价为终点的原新药开发形式转变为以临床效果为终点的以药学评价为终点的原新药开发形式转变为以临床效果为终点的科学形式！科学形式！第三页，共25页。1国家政策的顶层设计和导向 新药板块新药板块 仿制境内仿制境内/ /外未上市原研药外未上市原研药品的药品，且要求具有与原品的药品，且要求具有与原研药品一样的活性成份、剂研药品一样的活性成份、剂型、规格、适应症、给药途型、规格、适应症、给药途径和用法用量的原料药及其径和用法用量的原料药及其制剂。制剂。 限定在仿原研药品！限

3、定在仿原研药品！仿制药一致性评价板块 仿制药是指与被仿制药具有一样的活性成分、剂型、给药途径和治疗作用的药品。 参比制剂可为原研药品或国际公认的同种药物；且去除了规格一致的要求其中的深意彰显出国家局高瞻远瞩的顶层设计！其中的深意彰显出国家局高瞻远瞩的顶层设计！第四页，共25页。-2016年03月16日发布的“化学药品注册分类改革工作方案解读中的解读：无法追溯或者原研药品已经撤市的，建议不再申请仿制；如坚持提出仿制药申请，原那么上不能以仿制药的技术要求予以批准，应按照新药的要求开展相关研究。 此类药物说明已是早年至少约20年以前上市，已有更新更好的药物替代，因此不支持在新药注册中批准已被市场和临

4、床淘汰的“已处于低程度的药物。如原研药未进口，国内已有多家上市的产品，如仿制要按照3类开发。-在另一战略板块国内已上市药物的仿制药一致性评价中去解决“老原研药的需求问题！-而以前存在的大量已上市改规格品种，如按新分类的原研药定义，那么无法进展一致性评价！ 因此国家局在政策中留有口子，但没有明确、明晰的政策出台。表达表达“新药注册中的新药注册中的“新字新字第五页，共25页。二、处方前研究的重点内容二、处方前研究的重点内容 此部分非常重要，但以前被大部分研究者排除在外，一上此部分非常重要，但以前被大部分研究者排除在外，一上 来就来就 直奔处方工艺研究而去直奔处方工艺研究而去。 2.1 与制剂性能相

5、关的原料药关键理化特性与制剂性能相关的原料药关键理化特性 1理化性质理化性质 1物理性质：显微形状、堆密度、流动性、晶型、粒度及粒度物理性质：显微形状、堆密度、流动性、晶型、粒度及粒度分布、吸湿性、溶解性等。分布、吸湿性、溶解性等。 2化学性质：稳定性等。化学性质：稳定性等。 -需要全面考虑、挑选出与制剂需要全面考虑、挑选出与制剂 “有关的各项性质有关的各项性质，都会影响制，都会影响制剂的处方和工艺的设计、制备过程和质量，只是严重程度大小而已，剂的处方和工艺的设计、制备过程和质量，只是严重程度大小而已，不能不能“厚此薄彼厚此薄彼，但不同工程研究的工作量和难易程度差异极大！，但不同工程研究的工作

6、量和难易程度差异极大！ 6第六页，共25页。7规格低5mg，水溶性较高，粒子为长形圆柱状，并不影响溶出度，而是流动相差，影响均匀度第七页，共25页。2与原研药的杂质谱比照及技术要求 分别对低于鉴定限的、低于质控限的、高于质控限的杂质进展比照，主要是对高于质控限度即属于特定杂质范畴的杂质严格控制，低的可以不一致！ -如出现高于质控限度以上原料药通常为0.1%；口服制剂为0.2%；注射剂为0.1%，但平安性较高的抗生素注射剂如头孢类通常为0.2%的杂质，且原研药无此杂质，那么不可承受！推荐采用各种方式除去该杂质；或者进展毒理及大临床试验，证明其平安性并确定控制限度。但药审中心不推荐后者方法。 -如

7、有高于质控限度的杂质，研究确认原研药也出现同样的杂质，且该杂质量与原研药没有显著性差异，那么可以承受；但有显著性差异，那么要进展相关的动物平安性研究或提供文献资料证明其平安性。8 众多研究人员存在的最大误区之一：不是所有出现的如只有万分之几的杂质都必须一致！第八页，共25页。例：杂质谱的比照分开进样，合并进样9自制品原研药第九页，共25页。3生物药剂学分类 -主要是针对固体口服制剂。 -查询得到药物是属于BCS的详细分类，会对药物制剂的处方工艺研究和溶出度方法建立、测定结果分析，特别是BE研究具有极高的指导意义。-BE豁免不要抱过大希望，只有FDA和欧盟明确规定可以豁免的，才能以文献资料为证据

8、提交豁免申请；其它需要按照指导原那么进展根据的研究，而其并不比做BE简单，甚至更为复杂！10第十页，共25页。 2.2 原辅料相容性 1是在对原料药的理化性质已充分理解和研究、并对辅料的特性有充分理解的根底上进展。 2不是所有制剂都可以进展相容性试验，如乳膏、一些注射剂等。需要根据剂型的特点、制剂中原料药的特性、处方组成等合理设计。 举例：阿托伐他汀钙片 原料药稳定，与辅料配伍后不稳定，参加碳酸钙作为稳定剂。因此相容性试验需要做原料药以及原料药+碳酸钙混匀物，分别与其它辅料混合进展比照研究。 3试验条件：不局限于指导原那么，结合工艺过程设计 -如样品参加约5%水密封、或放在RH75%的环境下，

9、置于50-60 加热，最多30天；如期间已出现显著性变化，那么即可停顿。 - 比例：应该根据制剂的剂量来合理选择。1 5, 1 10, 1 20 或倒过来 11第十一页，共25页。 4需要设置参照系：空白对照/原料药对照 、一样样品室温条件对照、上市药对照处理成同样状态等 5指标：外观性状吸湿、 结块、变色等；有关物质、含量等。 该项研究属于处方前研究，尚未建立起完善的质量控制方法，仅凭有关物质结果难以代表实际情况，最好同时检测含量。如有关物质增加与含量下降不相符，那么提示有关物质方法存在问题。 6常见问题： 1数据结果不稳定，忽高忽低的锯齿状。 -样品混合不均匀，和/或取样时未混匀。请注意详

10、细的试验设计！ 2得到数据但无法判断结果，或出现错误判断。-没有设计参照物同时进展比照试验。 3结论错误。A：不是出现变化该辅料即不可以使用-看的是相对变化程度。B：固体制剂，如5天检测出现降解，下结论不能采用湿法制粒工艺！-与湿法制粒的枯燥时间不具有可比性。5天不稳定，不能说明1小时流化枯燥或6小时箱式枯燥内不稳定。 12第十二页，共25页。13甲醛HCHO杂E溴己新1不同来源辅料杂E量差异很大，原因为含甲醛量不同；2空气对杂E影响。第十三页，共25页。14两原料+碳酸钙60+5%水，10天互相作用杂质第十四页，共25页。15案例3：复方制剂原料药的互相作用以及辅料对稳定性的影响第十五页，共

11、25页。三、参比制剂分析的意义与方法三、参比制剂分析的意义与方法 1、原研药分析的重大意义、原研药分析的重大意义-推荐采用反向工程。一般研究者的目的通常只是为了研究处方工艺；高推荐采用反向工程。一般研究者的目的通常只是为了研究处方工艺；高程度者目的是为了研究参比的质量控制！程度者目的是为了研究参比的质量控制！-对于固体制剂，研究溶出的目的是为了进步仿制药一致性评价通过对于固体制剂，研究溶出的目的是为了进步仿制药一致性评价通过BE的成功率，不是替代的成功率，不是替代BE。-仿制品假如能到达在任何条件下与参比溶出一致不仅仅是仿制品假如能到达在任何条件下与参比溶出一致不仅仅是4条，条，那通过那通过B

12、E的成功率就很高，但少数体内吸收差异很大的药物除外。的成功率就很高，但少数体内吸收差异很大的药物除外。16充分分析、研究清楚参比制剂的情况，可达事半功倍的效果！第十六页，共25页。2、原研药分析的内容及方法1内容-物理性质：如规格、重量、形状等-处方组成：辅料种类、规格及资料来源，不同规格处方或比例是否一致等-工艺研究：是否微粉化，制粒是干法、湿法、直接压片、包衣目的等2方法-常规方法：重量、水分测定、HPLC等-仪器分析：X-光衍射、扫描电镜、热分析等17第十七页，共25页。3、药审中心对自制品与原研制剂比照的最低要求1有关物质：-只要求与多批次近期出厂的和近效期的原研药进展杂质谱比照！-必

13、须性-不要求必须在影响因素、破坏试验、加速试验和长期试验等研究中进展比照！-锦上添花的非必须性。 2只要求对影响质量的关键工程进展比照，一般工程并不要求必须比对！如难溶性固体制剂的溶出度、晶型，混悬型乳剂中的药物晶型和粒度及分布、乳滴的粒径及分布等。 但研究过程中可能需要根据实际情况对更多的工程进展比照研究！18第十八页，共25页。例3：瑞格列奈片规格：1mg、2mg。属于极其难溶药物，生物药剂学BCS类化合物原研品处方：磷酸氢钙、微晶纤维素、玉米淀粉、波拉克林钾、聚维酮、甘油 (85%、)、硬脂酸镁、葡甲胺、泊洛沙姆，黄色或红色氧化铁。工艺：原料药混悬在甘油中，参加含有葡甲胺的泊洛沙姆水溶液

14、中，搅拌使药物与葡甲胺反响成盐而溶解；喷雾枯燥，粉末与其它辅料混合后制粒，枯燥，压片。-国内仿制单位大多采用将原辅料直接混合湿法制粒的工艺，因原料药未与葡甲胺成盐，溶出度远低于原研片，曲线比照不一致！-选择成盐工艺后，因消费企业固体制剂车间根本没有装备喷雾枯燥机，也需要改变工艺。大多将原料药溶于乙醇后，加到含有甘油、泊洛沙姆和葡甲胺的水溶液中使其成盐，作为粘合剂参加其它辅料中制粒。 -处方中的波拉克林钾国内无辅料批准文号，需要更换，通常以交联聚维酮替代。第十九页，共25页。-按国内新处方工艺制备的样品，溶出度大幅进步，除水为介质外，其它溶出介质均与原研片可以到达一致；但在水中原研片溶出与其它介

15、质一致，但自制片不崩解，片面形成凝胶状粘液层，几乎不溶出！ 原因：泊洛沙姆遇水形成凝胶，但粘度受金属离子特别是钾离子的影响很大，会使粘度急剧下降，故原研片以波拉克林钾为崩解剂！将自制片改为参加0.9%氯化钠的溶液中那么立即崩解，溶出度正常。-因瑞格列奈与葡甲胺成盐后以粘合剂方式参加，充分分散在辅料中，与原研片形成粉末参加相比，暴露量增加，稳定性出现问题，需要调整稳定剂的用量。总结：关注点不能仅停留在溶出度测定，需要与处方工艺严密关联，全面分析评价！注意：原研品处方中含有葡甲胺的品种不只是固体制剂，如替米沙坦片、酮洛酸氨丁三醇注射液等，均是极难溶解的药物，工艺上要保证与葡甲胺成盐。第二十页，共2

16、5页。21 核心：从实验室初期研究开场，一直到中试、大消费，至始至终都要站在今后大消费的角度出发，进展处方工艺的研究。即牢牢与消费实际挂钩！ 关键点：除原料药性质研究和质量控制和原研药的关键点：除原料药性质研究和质量控制和原研药的反向分析解剖外，辅料的质量程度；从小试到大消费反向分析解剖外，辅料的质量程度；从小试到大消费研究过程中所用设备的质量程度、配套程度等。研究过程中所用设备的质量程度、配套程度等。 样本量：包括研究批数和批量。要在充分的研究根底上获得工艺、质量控制的全面信息，想以手工制备、几批次小试试制就实现大消费化是“痴心妄想！第二十一页，共25页。1、小试研究 -在理解消费企业全面情

17、况的根底上如消费线设备类型、大小，检测仪器的装备，人员程度等，深化进展全面的根底研究并模拟消费状态和过程，掌握影响制剂处方工艺、质量属性的方方面面因素。 -在对品种特性充分研究、理解的根底上，确定现有的消费线设备条件是否可以适应研发工程的消费要求。 -最好在与大消费原理一致的小型设备上探究出根本参数范围。 注意点：1手工做工艺不是“处方工艺研究，只能在最初期对根本性质研究中少量采用，或尽量不采用；2小试研究的批量需要根据大消费的批量合理配套设置，不能过低。22第二十二页，共25页。2、中试研究 -根据小试工艺规模与拟定的大消费工艺规模制剂规格、临床需求量、消费设备才能等之间的差距，进展必要的逐

18、级中试放大研究。至少最大规模中试研究所用的物料、工艺、流程及主要设备的操作原埋等均应与大消费一致，且最大批量至少为工业化消费规模的非常之一以上。 -此时应结合对工艺的理解，重点对关键工艺步骤、关键工艺参数及放大可能存在问题的步骤等进展研究，确定合适商业化消费的工艺参数。23第二十三页，共25页。3、消费研究及验证 -在正式消费线上对经中试研究确定的处方工艺进展试制，对各工艺步骤参数进展操作及检验确认。 -根据中试研究或消费研究结果，按照GMP的标准由消费部门制定出注册批样品制备的“第一个版本的消费工艺操作规程，以及由质量部门制定出起始物料、中间体、粗品、成品、反响过程监控等的质量标准和“第一个版本的操作规程。即在注册批消费前应完成所有的标准和SOP，而不是在消费之后申报前完