第十八药品质量标准的制订

1、本章学习要点本章学习要点1. 1. 了解药品质量标准的定义、类型了解药品质量标准的定义、类型2.2. 掌握药品质量标准制定的原则及内容掌握药品质量标准制定的原则及内容3.3. 熟悉制订药品质量标准的目的和意义熟悉制订药品质量标准的目的和意义4.4. 了解药品质量标准起草说明的编写细则了解药品质量标准起草说明的编写细则药品质量标准是国家对药品质量、规格及检验药品质量标准是国家对药品质量、规格及检验方法所作的技术规定方法所作的技术规定, ,是药品生产、供应、使是药品生产、供应、使用、检验和药政管理部门共同遵循的法定依据用、检验和药政管理部门共同遵循的法定依据第一节第一节 概概 述述11. 制定药品

2、标准的目的和意义制定药品标准的目的和意义1 中华人民共和国药品管理法中华人民共和国药品管理法19841984年年9 9月月2020日通过。日通过。 由中华人民共和国第九届全国人民代表大会常务委由中华人民共和国第九届全国人民代表大会常务委员会第二十次会议于员会第二十次会议于20012001年年2 2月月2828日修订通过日修订通过,2001,2001年年1212月月1 1日起施行日起施行 。第三十二条规定第三十二条规定: :药品必须符合国家药品标准药品必须符合国家药品标准; ;国家药品标准国家药品标准 国务院药品监督管理部门颁布国务院药品监督管理部门颁布的的和和为国家药品标准。为国家药品标准。2

3、. 药品标准的类型药品标准的类型是国家监督管理药品质量的是国家监督管理药品质量的法定技术标准法定技术标准;药典收载的品种具有疗效确药典收载的品种具有疗效确切、生产成熟、产品稳定的切、生产成熟、产品稳定的特点特点;中华人民共和国药典中华人民共和国药典 中国药典中国药典所有上市药品均应有药品标准所有上市药品均应有药品标准,未全部收载于中国药典未全部收载于中国药典2临床研究用药品质量标准临床研究用药品质量标准 研制的新药研制的新药,为保证临床用为保证临床用药的安全和使临床的结论药的安全和使临床的结论可靠可靠,必须制订临时性的质必须制订临时性的质量标准量标准,并经国家药品监督并经国家药品监督管理部门（

4、管理部门（SFDA）药品审）药品审评中心批准评中心批准该标准仅该标准仅 在临在临床试验期间有床试验期间有效，并且仅供效，并且仅供研制单位与临研制单位与临床试验单位使床试验单位使用用暂行药品标准执暂行药品标准执行两年后行两年后,如果如果药品质量稳定药品质量稳定,该药经申请转为该药经申请转为正式生产时正式生产时,药药品标准叫品标准叫“试行试行药品标准药品标准”新药经临床试新药经临床试验或使用后验或使用后报报试生产时试生产时,这时这时制订的药品标制订的药品标准叫准叫“暂行药暂行药品标准品标准”试行药品标准试行药品标准执执行两年后行两年后,如果药如果药品质量仍然稳定品质量仍然稳定,经经SFDA主管部主

5、管部门批准转为门批准转为“国国家药品标准家药品标准 ”暂行药品暂行药品标准标准试行药品试行药品标准标准国家药品国家药品标准标准3暂行、试行药品标准暂行、试行药品标准 4企业标准企业标准 v由药品生产企业自己制订的药品质量标准由药品生产企业自己制订的药品质量标准, ,属于属于非非法定标准法定标准, ,它仅在本厂或本系统的管理上有约束力它仅在本厂或本系统的管理上有约束力v企业标准各指标企业标准各指标不得低于不得低于( (大都高于大都高于) )法定标准法定标准的要的要求求, ,主要是增加了检验项目或提高了限度标准企业主要是增加了检验项目或提高了限度标准企业标准，在企业创优、企业竞争、保护优质产品、以

6、标准，在企业创优、企业竞争、保护优质产品、以及严防假冒等方面均起到了重要作用及严防假冒等方面均起到了重要作用v国外较大的企业均有企业标准，且技术保密国外较大的企业均有企业标准，且技术保密中国药品生物中国药品生物制品检定所制品检定所地方药品检验所地方药品检验所国家药典国家药典委员会委员会国家食品药品国家食品药品监督管理局监督管理局药品标准首先由研制药品标准首先由研制/生产单位研究起草生产单位研究起草,报送药品监报送药品监督管理部门修订督管理部门修订/制订制订药药品品监监督督管管理理部部门门分别负责国家药品标准的分别负责国家药品标准的起草与起草与复核、审定、发布复核、审定、发布药品研究药品研究生产

7、单位生产单位药品检验所药品检验所使用单位使用单位药品质量标准制订或修订的药品质量标准制订或修订的:a.药品生产的工艺路线药品生产的工艺路线,使使用的原辅料用的原辅料,操作条件操作条件,生产生产过程中可能引入的杂质过程中可能引入的杂质; b.储存中降解产物以及储存中降解产物以及药品稳定性情况药品稳定性情况; c. 产品大量的测试考察产品大量的测试考察数据数据:质量、安全性、有效质量、安全性、有效性性药品质量检验的法定专业药品质量检验的法定专业机构。要深入研究生产单机构。要深入研究生产单位了解生产工艺、操作管位了解生产工艺、操作管理、产品质量动态理、产品质量动态,以及以及生成记录、检验数据和留生成

8、记录、检验数据和留样观察材料等样观察材料等;还要了解还要了解药品临床使用中的疗效和药品临床使用中的疗效和有无不良反应有无不良反应医院和其他医疗单位。医院和其他医疗单位。药物安全、有效性再药物安全、有效性再评价、不良反应监测评价、不良反应监测1).药品质量第一药品质量第一:药物安全性和有效性药物安全性和有效性 药物的毒副反应药物的毒副反应:既可能是由药物本身造成既可能是由药物本身造成, 也可也可能是由引入的杂质所造成。能是由引入的杂质所造成。对有毒杂质均应严格控制他们含量限度。对有毒杂质均应严格控制他们含量限度。药物本身有毒性时药物本身有毒性时,应制订严格的临床使用方案、应制订严格的临床使用方案

9、、监测方法、明确应急措施。监测方法、明确应急措施。4. 制订药品质量标准的原则制订药品质量标准的原则药物晶型或异构体的不同药物晶型或异构体的不同,其药效、生物利用其药效、生物利用度等可能迥然不同度等可能迥然不同,对临床疗效有较大影响。对临床疗效有较大影响。存在多晶型或异构状态的药物存在多晶型或异构状态的药物,质量标准中应质量标准中应制订相应控制指标。制订相应控制指标。e.g. 无味氯霉素有下列晶型无味氯霉素有下列晶型:A型型（ 型）型）:稳定型稳定型 在肠道内难以被酯酶水在肠道内难以被酯酶水解解,很难吸收很难吸收,生物活性很低。生物活性很低。B型型（ 型）型）:亚稳定型亚稳定型 易被酯酶水解易

10、被酯酶水解,溶出速溶出速度比度比A型快，型快，易吸收易吸收，血浓为，血浓为A型的型的7倍，倍，疗效高。疗效高。C型型：不稳定型，可转化为：不稳定型，可转化为A型。型。1975年前生产的均为无效年前生产的均为无效A晶型。晶型。现在现在无味氯霉素混悬液中无味氯霉素混悬液中规定规定A晶型不得过晶型不得过10%,可采用可采用IR法法,NFXIII版最先增加了版最先增加了X-射线衍射射线衍射法法2).针对性针对性要从生产工艺、流通、使用各个环节了解影响药品质要从生产工艺、流通、使用各个环节了解影响药品质量的因素量的因素,有有针对性地规定检测项目针对性地规定检测项目。要充分考虑使用的要求要充分考虑使用的要

11、求,针对不同剂型规定检测项目及针对不同剂型规定检测项目及确定合理的限度。一般注射用药质量指标要求最高确定合理的限度。一般注射用药质量指标要求最高,外用药稍外用药稍宽。宽。如如:溴丙胺太林溴丙胺太林(Propantheline Bromide)片剂中须检查有关物质片剂中须检查有关物质水解物水解物:9-呫吨呫吨酸酸 盐酸氟西泮盐酸氟西泮 Flurazepam Hydrochloride有关物质检查有关物质检查取本品取本品,加甲醇制成每加甲醇制成每1ml中含中含0.10g的溶液的溶液,作为供试品溶液。另取作为供试品溶液。另取7-氯氯-5-(2-氟苯基氟苯基)-1,3-二氢二氢-2H-1,4-苯并二氮

12、杂苯并二氮杂卓卓-2-酮酮和和5-氯氯-2-(2-二乙氨基乙氨基二乙氨基乙氨基)-2 -氟二苯氟二苯甲酮甲酮盐酸盐对照品。分别加甲醇制成每盐酸盐对照品。分别加甲醇制成每1ml中含中含0.1mg的溶的溶液液,作为对照品溶液。照薄层色谱法作为对照品溶液。照薄层色谱法(附录附录 B)，吸取上述，吸取上述三种溶液各三种溶液各10l，分别点于同一硅胶，分别点于同一硅胶GF254薄层板上，用乙薄层板上，用乙醚醚-二乙胺二乙胺(150 4)为展开剂，色谱缸四周贴附滤纸预先用为展开剂，色谱缸四周贴附滤纸预先用展开剂平衡后，弃去，换入新配的展开剂，立即展开，展展开剂平衡后，弃去，换入新配的展开剂，立即展开，展开

13、后，取出置室温放置开后，取出置室温放置5分钟，即用新配的展开剂按同方向分钟，即用新配的展开剂按同方向重复展开一次，取出，晾干，置紫外光灯重复展开一次，取出，晾干，置紫外光灯(254nm)下检视。下检视。供试品溶液如显与对照品溶液相应的杂质斑供试品溶液如显与对照品溶液相应的杂质斑点，其颜色与点，其颜色与对照品溶液的主斑点比较，不得更深对照品溶液的主斑点比较，不得更深(0.1)。 3).先进性先进性质量标准中采用的方法与技术质量标准中采用的方法与技术,根据项目需要根据项目需要,应尽可能采用较先进的方法与技术应尽可能采用较先进的方法与技术。例如例如:中国药典（中国药典（2005年版年版 二部）已采用

14、的二部）已采用的仪器分析法有仪器分析法有:UV、IR、GC、HPLC、HPCE、LC-MS、NMR、TLC、AA及及Flu法法,被采用的被采用的次数远比以前几版药典要高得多。次数远比以前几版药典要高得多。已有国外标准的药物，制订的标准应达到或已有国外标准的药物，制订的标准应达到或超过国外标准的水平。超过国外标准的水平。 4).规范性规范性 药品质量标准的制订药品质量标准的制订,要按照国家食品药品监督要按照国家食品药品监督管理局制订的基本原则、基本要求与统一格式管理局制订的基本原则、基本要求与统一格式进行进行4.4.药品质量标准制订的基本步骤药品质量标准制订的基本步骤 文献调研文献调研 掌握研制

15、药物在国内外药典收载情况、国掌握研制药物在国内外药典收载情况、国内外文献中所发表的有关结构确证、理化常数、分析内外文献中所发表的有关结构确证、理化常数、分析方法、安全性、有效性等资料。方法、安全性、有效性等资料。掌握合成工艺过程掌握合成工艺过程获得获得中间体和溶剂中间体和溶剂信息信息 设计设计理化常数、鉴别、检查和含量测定的理化常数、鉴别、检查和含量测定的方法方法各分析各分析方法方法进行进行验证验证第二节第二节 药品质量标准的主要内容药品质量标准的主要内容 1. 名称名称 正文品种收载的中文药品名称系按照正文品种收载的中文药品名称系按照中国药品通用名称中国药品通用名称推荐的名称及其命名原则命名

16、。推荐的名称及其命名原则命名。药典收载的中文药品名称均为法定名称药典收载的中文药品名称均为法定名称;（1）药品名称）药品名称应应科学、明确、简短科学、明确、简短（一般以（一般以24个字为宜）个字为宜）;同类药物应尽量用已确定的词干命名同类药物应尽量用已确定的词干命名,使之体现系统性。使之体现系统性。药品名称经国家食品药品监督管理局批准药品名称经国家食品药品监督管理局批准,即为法定药品即为法定药品名称（通用名称）。名称（通用名称）。（2）避免避免名称名称避免避免采用可能给患者以采用可能给患者以暗示暗示的有关药理学、治疗学或病理的有关药理学、治疗学或病理学的药品名称学的药品名称 。2(3) 外文名

17、外文名（拉丁名或英文名）（拉丁名或英文名） 英文名除另有规定外英文名除另有规定外,均采用世界卫生组织编订国际非专均采用世界卫生组织编订国际非专利药名利药名(简称简称INN) ,以便国际交流以便国际交流 。(4) 中文名中文名尽量与外文名相对应尽量与外文名相对应 即即音对应音对应、意对应意对应或或音意对应音意对应。一般以音对应为主。一般以音对应为主。 中文正式品名中文正式品名, ,应先查阅国家药典委员会编订的应先查阅国家药典委员会编订的药品药品通通用名称用名称中列出的一些药物基团的通用词干，如已收载，应采中列出的一些药物基团的通用词干，如已收载，应采用，如未收载，则再按要求制定用，如未收载，则再

18、按要求制定。(5) 化学名化学名 根据根据IUPAC有机化学命名原则有机化学命名原则 有机药物化学名称应根据中国化学会编撰的有机药物化学名称应根据中国化学会编撰的有机化学命有机化学命名原则名原则命名，母体的选定应与美国命名，母体的选定应与美国化学文摘化学文摘(Chemical Abstract)系统一致。系统一致。(6)天然药物提取物天然药物提取物 其外文名根据其植物来源命名者其外文名根据其植物来源命名者,中文名可结合其植物属种中文名可结合其植物属种名命名名命名,如如:Artemisininum青蒿素青蒿素; 外文名不结合植物来源命名者外文名不结合植物来源命名者,中文名可采用音译，如中文名可采

19、用音译，如Morphinum吗啡吗啡 。(7)药物商品名药物商品名 药物可以有专用商品名。商品名不得作为药品通用名称。药物可以有专用商品名。商品名不得作为药品通用名称。2性状性状 性状项下记载药品的外观、臭、味、溶解度以及物理常数等。性状项下记载药品的外观、臭、味、溶解度以及物理常数等。药品的性状是药品质量的重要表征一。药品的性状是药品质量的重要表征一。(1)外观、臭、味外观、臭、味 外观是对药品的色泽和外表感观的规定。外观是对药品的色泽和外表感观的规定。 臭应是指药品本身所固有的臭应是指药品本身所固有的,不应包括混有残留溶剂或异不应包括混有残留溶剂或异臭杂质所带入的异臭。臭杂质所带入的异臭。

20、 味是指具有特殊味觉的药品味是指具有特殊味觉的药品,必须加以描述。必须加以描述。(2)溶解度溶解度 是药品的一种物理性质。是药品的一种物理性质。 极易溶解、易溶、溶解、略溶、微溶、极微溶解、几乎不溶极易溶解、易溶、溶解、略溶、微溶、极微溶解、几乎不溶或不溶等或不溶等(3)物理常数物理常数包括相对密度、馏程、熔点、凝点、比旋度、包括相对密度、馏程、熔点、凝点、比旋度、折光率、黏度、吸收系数、碘值、皂化值和酸值折光率、黏度、吸收系数、碘值、皂化值和酸值等等; ;测定结果不仅对药品具有鉴别意义测定结果不仅对药品具有鉴别意义, ,也反映药也反映药品的纯度品的纯度, ,是评价药品质量的主要指标之一。是评

21、价药品质量的主要指标之一。理化常数应该严格按照规定的方法、要求、注理化常数应该严格按照规定的方法、要求、注意事项进行测定。意事项进行测定。质量标准中采用哪些常数控制质量质量标准中采用哪些常数控制质量,则根据不则根据不同药品的具体情况选定。同药品的具体情况选定。e.g. 吸收系数的测定方法吸收系数的测定方法 仪器校正仪器校正 选用选用5台不同型号的分光光度计台不同型号的分光光度计,参照中国药典参照中国药典附录分光光度计项下的仪器校正和检定方法进行全面校正。附录分光光度计项下的仪器校正和检定方法进行全面校正。溶剂检查溶剂检查 测定供试对照品前测定供试对照品前,应先检查所用的溶剂应先检查所用的溶剂,

22、在待在待测物所用的波长附近不得有干扰吸收峰。测物所用的波长附近不得有干扰吸收峰。 最大吸收波长的校对最大吸收波长的校对 以配置供试溶液的同批溶剂为空以配置供试溶液的同批溶剂为空白，在规定的吸收峰波长白，在规定的吸收峰波长（12）nm处，再测试几处，再测试几个点的吸收度，以核对供试品的吸收峰波长位置是否正确，个点的吸收度，以核对供试品的吸收峰波长位置是否正确，并以吸收度最大的波长作为测定波长。并以吸收度最大的波长作为测定波长。 物质对光的选择性吸收物质对光的选择性吸收,及其在最大吸收波长处的吸收及其在最大吸收波长处的吸收系数。药典标准中用百分吸收系数表示系数。药典标准中用百分吸收系数表示:溶液浓

23、度为溶液浓度为1%(g/ml)、光路长度为、光路长度为1cm时的吸收度。时的吸收度。%1cm1E%1cm1E对吸收池及供试品溶液的要求对吸收池及供试品溶液的要求:吸收池应于临用前配对。吸收池应于临用前配对。供试品如系不稳定的品种供试品如系不稳定的品种, ,可用未经干燥的原供试品测定可用未经干燥的原供试品测定; ;然后再另取样测定干燥失重后扣除。然后再另取样测定干燥失重后扣除。样品溶液应先配成吸收度在样品溶液应先配成吸收度在0.60.60.80.8之间进行测定之间进行测定; ;然然后用同批溶剂将溶液稀释一倍后用同批溶剂将溶液稀释一倍, ,再测定其吸收度。样品再测定其吸收度。样品应同时配置二份应同

24、时配置二份, ,并注明测定时的温度。并注明测定时的温度。同一台仪器测定二份间结果的偏差应不超过同一台仪器测定二份间结果的偏差应不超过1%1%。之后对各台仪器测得的平均值进行统计，其相对标准差之后对各台仪器测得的平均值进行统计，其相对标准差不得超过不得超过1.5%1.5%。以平均值确定为该品种的吸收系数。以平均值确定为该品种的吸收系数。 3. 鉴别鉴别 鉴别项下规定的试验方法鉴别项下规定的试验方法, ,仅适用于鉴别药品的真伪仅适用于鉴别药品的真伪; ;对于原料药对于原料药, ,还应结合性状项下的外观和物理常数进行确认。还应结合性状项下的外观和物理常数进行确认。 （1）常用鉴别方法的特点常用鉴别方

25、法的特点 化学法化学法操作简便、快速操作简便、快速,实验成本低，应用广，但专属实验成本低，应用广，但专属性比仪器分析法差。性比仪器分析法差。紫外光谱紫外光谱主要是有机药物的共轭系统产生的光谱，它可主要是有机药物的共轭系统产生的光谱，它可提供提供max、min、K（min/max）及等参数。）及等参数。红外光谱红外光谱是分子的振动是分子的振动-转动光谱，分子中每个基团一转动光谱，分子中每个基团一般都有相应的吸收峰，且特征性强、操作简便、实验成本般都有相应的吸收峰，且特征性强、操作简便、实验成本低等优点。低等优点。利用色谱保留进行定性，专属性强。利用色谱保留进行定性，专属性强。（2）鉴别法选用的基

26、本原则鉴别法选用的基本原则 方法要有一定的方法要有一定的专属性、灵敏性专属性、灵敏性,且便于推广。且便于推广。化学法与仪器法相结合化学法与仪器法相结合。每种药品一般选用。每种药品一般选用24种方法种方法进行鉴别试验进行鉴别试验,相互取长补短。相互取长补短。尽可能采用药典中收载的方法。尽可能采用药典中收载的方法。原料药一般直接进行鉴别。原料药一般直接进行鉴别。制剂中药物成分通常分离处理后鉴别。不受干扰时也可制剂中药物成分通常分离处理后鉴别。不受干扰时也可直接鉴别。直接鉴别。有关物质项下色谱法有关物质项下色谱法:有关物质取本品有关物质取本品,加丙酮制成每加丙酮制成每1ml中含中含4mg的溶液的溶液

27、(1);取红取红霉素标准品霉素标准品,加丙酮制成每加丙酮制成每1ml中含中含0.2mg的溶液的溶液(2)。照薄层。照薄层色谱法（附录色谱法（附录 B）试验）试验,吸取上述两种溶液各吸取上述两种溶液各10l，分别点，分别点于同一硅胶于同一硅胶G薄层板上，以氯仿薄层板上，以氯仿-乙醇乙醇-15醋酸铵溶液醋酸铵溶液(85 15 1)为展开剂，临用时用氨溶液调节为展开剂，临用时用氨溶液调节pH值至值至7.0，展，展开后，在空气中干燥，喷以显色液（取对甲氧基苯甲醛开后，在空气中干燥，喷以显色液（取对甲氧基苯甲醛0.5ml，加冰醋酸，加冰醋酸10ml、甲醇、甲醇85ml、硫酸、硫酸5ml，混合，即得），混

28、合，即得），置置110加热至出现斑点。溶加热至出现斑点。溶液液(1)所显斑点的颜色与溶液所显斑点的颜色与溶液(2)所显相应的斑点颜色比较，不得更深。所显相应的斑点颜色比较，不得更深。 示例二示例二 琥乙红霉素片的鉴别琥乙红霉素片的鉴别【鉴别鉴别】(1)取本品的细粉适量（约相当于琥乙红霉素取本品的细粉适量（约相当于琥乙红霉素5mg）,照琥乙红霉素项下的鉴别照琥乙红霉素项下的鉴别(1)项试验项试验,显相显相同的反应。同的反应。(2)取本品的细粉适量取本品的细粉适量,加丙酮制成每加丙酮制成每1ml中含琥乙中含琥乙红霉素红霉素4mg的溶液，滤过，取滤液作为供试品溶的溶液，滤过，取滤液作为供试品溶液，照

29、琥乙红霉素项下的鉴别液，照琥乙红霉素项下的鉴别(2)项试验，显相项试验，显相同的结果。同的结果。4. 检查检查 中国药典中国药典20052005年版凡例中规定年版凡例中规定: :检查项下包括反映药品的检查项下包括反映药品的安全性安全性与与有效性有效性的实验方法和限度、的实验方法和限度、均一性均一性与与纯度纯度等制备工艺要等制备工艺要求等内容。求等内容。 对于规定中的各种杂质检查项目对于规定中的各种杂质检查项目,系指该药品在按既定工艺系指该药品在按既定工艺进行生产和正常贮藏过程中可能含有或产生并需要控制的杂质进行生产和正常贮藏过程中可能含有或产生并需要控制的杂质;改变生产工艺时需另考虑增修订有关

30、项目。改变生产工艺时需另考虑增修订有关项目。 供直接分装成注射用无菌粉末的原料药供直接分装成注射用无菌粉末的原料药,应按照其制剂项下应按照其制剂项下的要求的要求,进行澄明度及其他项目的检查，并应符合规定。进行澄明度及其他项目的检查，并应符合规定。 各类制剂，除另有规定外，均应符合各制剂通则项下有关的各类制剂，除另有规定外，均应符合各制剂通则项下有关的各项规定。其装量除附录已作规定外，按最低装量检查法检查，各项规定。其装量除附录已作规定外，按最低装量检查法检查，应符合规定。应符合规定。 杂质检查方法的基本要求杂质检查方法的基本要求 对杂质检查的基本要求是对杂质检查的基本要求是:专属性、灵敏性、专

31、属性、灵敏性、试验条件的最佳化。试验条件的最佳化。 对于对于色谱法色谱法,还要研究其分离能力。比如还要研究其分离能力。比如,用该用该药加中间体的混合物、成品用强酸、强碱、光照、药加中间体的混合物、成品用强酸、强碱、光照、加热进行处理加热进行处理,然后，在既定的色谱条件下进行点然后，在既定的色谱条件下进行点样、分离，以考察色谱法的可靠性。样、分离，以考察色谱法的可靠性。确定杂质检查限度的基本原则确定杂质检查限度的基本原则从安全有效的角度出发从安全有效的角度出发,合理制订杂质限度。合理制订杂质限度。杂质限度的确定很重要杂质限度的确定很重要:标准太低不行影响安全性标准太低不行影响安全性,标准太高也不

32、一定必要标准太高也不一定必要,且生产上难以达到也且生产上难以达到也不行。不行。应综合考虑应综合考虑确定一个比较合理的限度标准。确定一个比较合理的限度标准。 （1）选择选择含量测定法的含量测定法的基本原则基本原则 化学化学原料药原料药（西药）的含量测定（西药）的含量测定应首选容量分析法应首选容量分析法。滴定终点的确定。滴定终点的确定,应用适宜应用适宜的电化学方法确定等当点的变色域的电化学方法确定等当点的变色域,例如酸碱滴定例如酸碱滴定可用电位滴定法。可用电位滴定法。如果无合适的容量分析法可选用如果无合适的容量分析法可选用时时,可考虑用紫外分光光度法或色谱方法。可考虑用紫外分光光度法或色谱方法。5

33、.含量测定含量测定含量测定项下规定的试验方法含量测定项下规定的试验方法, ,用于测定原料用于测定原料及制剂中有效成分的含量。及制剂中有效成分的含量。一般可采用化学、仪器或生物测定方法。一般可采用化学、仪器或生物测定方法。 制剂制剂的含量测定的含量测定应首选色谱法应首选色谱法。在色谱法中采用率最高的是在色谱法中采用率最高的是HPLC法法,而而GC法、法、TLC法则应用较少。法则应用较少。当辅料不干扰测定时当辅料不干扰测定时,也可选用也可选用UV法。对于复法。对于复方制剂常用方制剂常用HPLC法。法。 对于对于酶类药品应首选酶分析法酶类药品应首选酶分析法抗生素药品应首选抗生素药品应首选HPLC法及

34、微生物法法及微生物法,放射性药品应首选放射性测定法放射性药品应首选放射性测定法等等等等 在上述方法均不适合时在上述方法均不适合时,可考虑使用计算分光光度法。可考虑使用计算分光光度法。例如例如VitA的含量测定即采用了三点校正法。的含量测定即采用了三点校正法。使用该法时使用该法时,对样品的预处理及允许使用该法的条件对样品的预处理及允许使用该法的条件都作了规定。都作了规定。在严格控制诸项条件的情况下在严格控制诸项条件的情况下,方可保证测定的准确方可保证测定的准确度及精密度。度及精密度。 对于新药的研制对于新药的研制其含量测定应选用原理不同的其含量测定应选用原理不同的两种方法两种方法进行对照性测进行

35、对照性测定。定。 然而，有些药品则没有合适的含量测定法，如疫苗然而，有些药品则没有合适的含量测定法，如疫苗类、血液制品类等。对于这类药品，应参照类、血液制品类等。对于这类药品，应参照中国生物制中国生物制品规程品规程的有关规定进行检定及试验的有关规定进行检定及试验 。 （2）含量限度的确定含量限度的确定含量限度的制订一般可依据下列三种情况来综合考虑含量限度的制订一般可依据下列三种情况来综合考虑 根据不同的剂型根据不同的剂型例如维生素例如维生素B1,口服用口服用的含量标准不得少于的含量标准不得少于98.5%,供注射用供注射用的不得少于的不得少于99.0%,片剂片剂的含量应为标示量的的含量应为标示量

36、的90.0%110.0%，注射液注射液的含量应为标示量的的含量应为标示量的93.0%107.0%。不同品种的相同剂型的药物，其含量限度也是不同的。不同品种的相同剂型的药物，其含量限度也是不同的。 根据生产的实际水平根据生产的实际水平由植物中提取得到的原料药由植物中提取得到的原料药,因原料中含有多种成分因原料中含有多种成分,药药品的纯度要由提取分离水平而定品的纯度要由提取分离水平而定,故含量限度也应根据生产的故含量限度也应根据生产的实际水平而定。实际水平而定。如硫酸长春新碱如硫酸长春新碱因开始生产时不易提纯，故原料药规因开始生产时不易提纯，故原料药规定含量为定含量为不得低于不得低于92%，中国药

37、典（，中国药典（1990年版）根据年版）根据近几年近几年的实际生产水平，改为的实际生产水平，改为95.0%105.0%;其供注射用的本品订其供注射用的本品订为标示量的为标示量的90.0%110.0%;而而盐酸罂粟碱盐酸罂粟碱因从原料中提取的方法已经成熟和稳定，因从原料中提取的方法已经成熟和稳定，故含量标准订为不得少于故含量标准订为不得少于99.0%，片剂订为标示量的，片剂订为标示量的93.0%107.0%，其注射液订为标示量的，其注射液订为标示量的95.0%105.0%;基因工程药物生白能基因工程药物生白能（粉针）订为标示量的（粉针）订为标示量的85.0%110.0%根据主药含量的多少根据主药

38、含量的多少主药含量高主药含量高的制剂中所含辅料很少的制剂中所含辅料很少,药典规定的药典规定的片重差异较小片重差异较小,故含量限度的故含量限度的规定较严。规定较严。主药含量低主药含量低的制剂的制剂,因含有大量辅料，主药重量因含有大量辅料，主药重量的比值可低至的比值可低至10-4，主药较难完全均匀分布，且因片，主药较难完全均匀分布，且因片剂重量小，片重差异较大，含量限度的剂重量小，片重差异较大，含量限度的规定应该较宽。规定应该较宽。一般含量限度一般含量限度:主药主药含量较大含量较大,为标示量的为标示量的95.0%105.0%;主药主药含量居中含量居中(含含130mg),为标示量的为标示量的93.0

39、%107%;主药主药含含量小（含量小（含5750g）, 为标示量的为标示量的90%110%,或者或者80%120%。根据含量测定方法根据含量测定方法 原料药原料药: 容量分析法容量分析法 99.0101.0% UV法法 97.0103.0% HPLC 96.0104.0% 氧瓶燃烧法氧瓶燃烧法 93.0107.0% 制制 剂剂: 含量限度较宽含量限度较宽,一般为标示量的一般为标示量的95.0105.0%6. 贮藏贮藏药品的贮藏条件药品的贮藏条件需要需要通过药品稳定性试验通过药品稳定性试验来确定。来确定。例如例如:是否需要避光是否需要避光, 是否需要低温贮藏等是否需要低温贮藏等;药品在一定条件下

40、药品在一定条件下贮藏、多长时间贮藏、多长时间仍有效仍有效,即即有效期的确定有效期的确定。 马来酸替加色罗的质量标准（草案）马来酸替加色罗的质量标准（草案） 马来酸替加色罗 Malaisuan TijiaseluoOH3CNHNHNNHNHCO2HCO2HCH3.Tegaserod MaleateC16H23N5OC4H4O4 417.46第三节第三节 药品质量标准及其起草说明示例药品质量标准及其起草说明示例3本品为本品为N- 正戊基正戊基- N -(5- 甲氧基吲哚甲氧基吲哚-3)-亚甲基亚甲基胺基胺基胍胍,按无水物计算按无水物计算,含含C20H15N3O6 不得少于不得少于98.5%。【性状

41、性状】 本品为淡黄色结晶性粉末本品为淡黄色结晶性粉末,无臭味本品在二甲亚砜无臭味本品在二甲亚砜中易溶中易溶,在甲醇、丙酮中微溶，在水、二氯甲烷、乙酸乙酯在甲醇、丙酮中微溶，在水、二氯甲烷、乙酸乙酯中不溶。中不溶。熔点熔点 本品的熔点（本品的熔点（中国药典中国药典2000年版二部附录年版二部附录VIII Q 三）为三）为189191。【鉴别鉴别】（1）取本品约）取本品约2mg置试管中，加甲醇置试管中，加甲醇2ml使溶解，使溶解，加水加水2ml，混匀，加入高锰酸钾溶液，混匀，加入高锰酸钾溶液1滴，稍振摇，即可滴，稍振摇，即可见到，溶液呈黄棕色。将此样品溶液置见到，溶液呈黄棕色。将此样品溶液置40水

42、浴中加热水浴中加热5分钟，可见到有分钟，可见到有棕色沉淀产生。棕色沉淀产生。（2）取本品约）取本品约2mg置试管中置试管中,加甲醇加甲醇2ml使溶解使溶解,加水加水2ml,混匀，加入硫酸铜铵试液混匀，加入硫酸铜铵试液2滴，振摇，即可见到样滴，振摇，即可见到样品溶液由蓝色变为黄绿色，且溶液混浊，静置后，可见品溶液由蓝色变为黄绿色，且溶液混浊，静置后，可见大量大量土黄色絮状沉淀。土黄色絮状沉淀。（3）本品）本品红外光吸收图谱红外光吸收图谱应与对照品的图谱一致应与对照品的图谱一致 。【检查检查】氯化物氯化物 取本品取本品1.0g，加水，加水100ml,加热煮沸，加热煮沸，放冷，加水至放冷，加水至10

43、0ml,摇匀，滤过，取滤液，依法检查摇匀，滤过，取滤液，依法检查 （中国药典中国药典2000年版二部附录年版二部附录VIII A）,与标准与标准氯化钠溶液氯化钠溶液5.0ml制成的对照液比较，不得更浓制成的对照液比较，不得更浓（0.02%）。）。有关物质有关物质 照高效液相色谱法（照高效液相色谱法（中国药典中国药典2000年版二年版二部附录部附录V D）测定）测定色谱条件与系统适用性试验色谱条件与系统适用性试验 用十八烷基用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂硅烷键合硅胶为填充剂;乙腈乙腈-1%十二烷基硫酸钠（含十二烷基硫酸钠（含0.95%冰醋酸）缓冲溶液（冰醋酸）缓冲溶液（5644）为流动相）为流动

44、相;检测波检测波长为长为314nm。理论板数理论板数按马来酸替加色罗峰计算应不低于按马来酸替加色罗峰计算应不低于5000,主成分峰与杂质峰的主成分峰与杂质峰的分离度分离度应应1.5。测定法测定法 取本取本品适量品适量,加甲醇溶解加甲醇溶解,并稀释至每并稀释至每1ml中含中含2mg的溶液，精的溶液，精密量取适量，加甲醇稀释制成每密量取适量，加甲醇稀释制成每1ml中含中含10g的溶液，进的溶液，进样前均以流动相稀释至每样前均以流动相稀释至每1ml中分别含中分别含0.2mg和和1g的溶的溶液，分别作为供试品溶液及对照溶液液，分别作为供试品溶液及对照溶液。取上述溶液各。取上述溶液各20l注入液相色谱仪

45、，记录色谱图至主成分峰保留时间的注入液相色谱仪，记录色谱图至主成分峰保留时间的2倍。倍。供试品溶液色谱图上供试品溶液色谱图上各杂质峰面积的和不得大于对照溶液各杂质峰面积的和不得大于对照溶液色谱图的主峰面积色谱图的主峰面积（0.5% ）干燥失重干燥失重 取本品取本品0.5g,在在 105干燥至恒重干燥至恒重,减失重量不得减失重量不得过过1.0%（中国药典中国药典2000年版二部附录年版二部附录VIII L）炽炽灼残渣灼残渣 取本品取本品0.5g,依法检查（依法检查（中国药典中国药典2000年版年版二部附录二部附录VIII N）,遗留残渣不得过遗留残渣不得过0.1%重金属重金属 取炽灼残渣项下遗留

46、的残渣，依法检查取炽灼残渣项下遗留的残渣，依法检查 （中国药中国药典典2000年版二部附录年版二部附录VIII H 第二法）含重金属第二法）含重金属不超不超过百万分之二十。过百万分之二十。砷盐砷盐 取本品取本品0.5g，加氢氧化钙，加氢氧化钙1g，混合，加水少量，搅拌，混合，加水少量，搅拌均匀，加热干燥后，先用小火烧灼使炭化，再在均匀，加热干燥后，先用小火烧灼使炭化，再在500600炽灼使完全灰化，放冷，加水炽灼使完全灰化，放冷，加水23 ml与盐酸与盐酸5ml，依法检查依法检查 （中国药典（中国药典2000版二部附录版二部附录VIII J 第一法）第一法）,与标准砷溶液与标准砷溶液1.0ml

47、所得砷斑比较，不得更深（所得砷斑比较，不得更深（百万分之百万分之二二）。）。 【含量测定含量测定】 取本品约取本品约0.225g,精密称定精密称定,加二甲亚砜加二甲亚砜7ml,振摇使溶解，加冰醋酸振摇使溶解，加冰醋酸21ml，照电位滴定法，照电位滴定法（中国药典中国药典2000版二部附录版二部附录 A），用高氯酸滴），用高氯酸滴定液（定液（0.1mol/L）滴定，并将滴定的结果用空白实验）滴定，并将滴定的结果用空白实验校正，即得。每校正，即得。每1ml高氯酸滴定液（高氯酸滴定液（0.1mol/L）相当）相当于于41.746mg的的C16H23N5OC4H4O4 【类别类别】胃肠道用药胃肠道用药

48、【贮藏贮藏】密封保存密封保存【制剂制剂】马来酸替加色罗片马来酸替加色罗片 马来酸替加色罗片马来酸替加色罗片本品含马来酸替加色罗本品含马来酸替加色罗( C16H23N5OC4H4O4 )应为标示应为标示量的量的90.0%110.0% 【性状性状】 本品为白色或类白色片本品为白色或类白色片 【鉴别鉴别】 （1）取本品研磨的细粉适量（约相当于马来酸）取本品研磨的细粉适量（约相当于马来酸替加色罗替加色罗10mg）,置试管中置试管中,加甲醇加甲醇10 ml,混匀，超声混匀，超声提取提取30分钟，滤过，取续滤液分钟，滤过，取续滤液2 ml，加水，加水2ml，混匀，混匀，加入硫酸铜铵溶液加入硫酸铜铵溶液2滴

49、，振摇，即可见到样品溶液由蓝色滴，振摇，即可见到样品溶液由蓝色变为黄绿色，且溶液混浊，静置后，可见变为黄绿色，且溶液混浊，静置后，可见大量土黄色絮状大量土黄色絮状沉淀。沉淀。（2）将马来酸替加色罗片研成细粉）将马来酸替加色罗片研成细粉,加甲醇加甲醇,制成每制成每1ml中中约含约含0.01mg药物的溶液药物的溶液,超声提取超声提取30分钟，滤过。滤分钟，滤过。滤液照液照分光光度法分光光度法（中国药典中国药典2000年版二部附录年版二部附录IV A）测定，在）测定，在200nm400nm波长范围内进行扫描，波长范围内进行扫描，在在314nm1nm的波长处有最大吸收。的波长处有最大吸收。（3）在溶出

50、度测定项下记录的）在溶出度测定项下记录的高效液相色谱高效液相色谱图中，供试图中，供试品峰的保留时间与马来酸替加色罗对照品峰的保留时间品峰的保留时间与马来酸替加色罗对照品峰的保留时间一致。一致。【检查检查】 （1）含量均匀度含量均匀度 照分光光度法（照分光光度法（中国药典中国药典2000年版年版二部附录二部附录IV A）测定。）测定。测定法测定法 取本品取本品1片片,置置50ml容量瓶中容量瓶中,加入甲醇后加入甲醇后,振摇振摇5min，超声超声30 min，使药物完全溶解，冷却后用甲醇定容，摇匀，使药物完全溶解，冷却后用甲醇定容，摇匀，用干燥滤纸过滤，弃初滤液，精密量取续滤液用干燥滤纸过滤，弃初

51、滤液，精密量取续滤液0.6ml，置，置10ml容量瓶中，用甲醇稀释定容，摇匀，作为容量瓶中，用甲醇稀释定容，摇匀，作为供试品溶液。供试品溶液。精密称取马来酸替加色罗对照品精密称取马来酸替加色罗对照品10mg,置于置于100ml容量瓶中，容量瓶中，用甲醇溶解定容，摇匀，精密量取用甲醇溶解定容，摇匀，精密量取1.0ml置于置于10ml容量瓶中，容量瓶中，用甲醇稀释定容，摇匀，作为用甲醇稀释定容，摇匀，作为对照品溶液对照品溶液。取上述供试品和。取上述供试品和对照品溶液依法在对照品溶液依法在314nm的波长处测定吸收度，并计算每片的波长处测定吸收度，并计算每片的含量，应符合规定的含量，应符合规定(附录

52、附录 E)。（2）溶出度溶出度 照照高效液相色谱法高效液相色谱法（附录（附录D）测定）测定色谱条件与色谱条件与系统适用性试验系统适用性试验 用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂;乙腈乙腈-1%十二烷基硫酸钠（含十二烷基硫酸钠（含0.95%冰醋酸）缓冲溶液（冰醋酸）缓冲溶液（5644）为流动相）为流动相;检测波长为检测波长为314nm。理论塔板数理论塔板数按马来酸按马来酸替加色罗计算应不低于替加色罗计算应不低于5000。测定法测定法 取本品取本品,照溶出度测照溶出度测定法（附录定法（附录C第二法）第二法）,以每以每100ml含含0.3g十二烷基硫酸十二烷基硫酸钠的水溶液为

53、钠的水溶液为溶剂溶剂,转速转速为每分钟为每分钟75转，依法操作，经转，依法操作，经45分分钟时，取溶液用干燥滤纸滤过，精密量取续滤液钟时，取溶液用干燥滤纸滤过，精密量取续滤液0.2ml，加，加入入0.2ml流动相稀释混匀，取稀释液流动相稀释混匀，取稀释液20l注入液相色谱仪，注入液相色谱仪，记录色谱图记录色谱图;另取马来酸替加色罗对照品适量，精密称定，用另取马来酸替加色罗对照品适量，精密称定，用甲醇溶解，并用溶出溶剂定量稀释制成每甲醇溶解，并用溶出溶剂定量稀释制成每1ml中约含中约含9g的的溶液，精密量取此溶液溶液，精密量取此溶液0.2ml，加入，加入0.2ml流动相稀释混匀，流动相稀释混匀，

54、同法测定。按同法测定。按外标法外标法以峰面积计算每片的溶出量。以峰面积计算每片的溶出量。限度为标限度为标示量的示量的70，应符合规定。，应符合规定。 （3）其他其他 应符合片剂项下有关的各项规定（附录应符合片剂项下有关的各项规定（附录A）【含量测定含量测定】 照照分光光度法分光光度法（中国药典中国药典2000年版二年版二部附录部附录IV A）测定。）测定。测定法测定法 取本品取本品10片片,精密称定精密称定,研细研细,精精密称取适量（约相当于马来酸替加色罗密称取适量（约相当于马来酸替加色罗25mg），置），置100ml 量瓶中，加甲醇适量，超声量瓶中，加甲醇适量，超声30min，使马来酸替加色

55、罗溶解，使马来酸替加色罗溶解，冷却，加甲醇至刻度，摇匀，滤过，取续滤液冷却，加甲醇至刻度，摇匀，滤过，取续滤液1ml置置25ml量量瓶中，加甲醇至刻度，摇匀，取此溶液在瓶中，加甲醇至刻度，摇匀，取此溶液在314nm波长处测波长处测定吸收度定吸收度;另取另取马来酸替加色罗马来酸替加色罗对照品对照品适量，精密称定，用适量，精密称定，用甲醇溶解并定量稀释制成每甲醇溶解并定量稀释制成每1ml中约含中约含0.01mg的溶液，同的溶液，同法测定，计算，即得。法测定，计算，即得。 【类别类别】同马来酸替加色罗同马来酸替加色罗 【规格规格】6mg（以替加色罗碱计）（以替加色罗碱计） 【贮藏贮藏】密封保存密封保存 起草说明的原则起草说明的原则 1原料药质量标准的起草说明原料药质量标准的起草说明应包括下列应包括下列内容内容 概况概况:说明本品的临床用途说明本品的临床用途:我国投产历史我国投产历史,有关工艺有关工艺改革及重大科研成就改革及重大科研成就;国外药典收载情况国外药典收载情况;目前国内生目前国内生产情况和质量水平。产情况和质量水平。生产工艺生产工艺: