氯吡格雷抵抗

1、氯 吡 格 雷 抵 抗氯 吡 格 雷 抵 抗Clopidogrel Resistance氯吡格雷的重要性氯吡格雷的重要性血小板聚集血小板聚集形成血栓形成血栓 血小板的粘附和激活血小板的粘附和激活 在整个血栓形成中起在整个血栓形成中起最主要最主要的启动作用的启动作用血流中的正常血小板血流中的正常血小板 血小板粘附于损伤血小板粘附于损伤的内皮表面并被激活的内皮表面并被激活 血小板血小板内皮细胞内皮细胞内皮下腔内皮下腔血小板粘附到内血小板粘附到内皮下腔皮下腔血小板血栓血小板血栓急性心梗急性心梗非非ST段抬高段抬高ACSCREDOPCIMI后后高危因素高危因素氯吡格雷的重要性氯吡格雷的重要性Leopo

2、ld JA, et al. Circulation. 2005; 111: 1097-1099. Serebruany VL, et al. J Am Coll Cardiol. 2005; 45: 246-251. Labarthe B, et al. J Am Coll Cardiol. 2005; 46: 638-645. Wiviott SD, et al. Circulation. 2004; 109: 3064-3067. Lau WC, et al. Circulation. 2004; 109: 166-171. Mobley JE, et al. Am J Cardiol.

3、2004; 93: 456-458. Lepantalo A, et al. Eur Heart J. 2004; 25: 476-483. 氯吡格雷抵抗氯吡格雷抵抗70的冠状动脉内支架为的冠状动脉内支架为DES（drug eluting stent）in real world DES内血栓形成发生率明显高于临床试验结果内血栓形成发生率明显高于临床试验结果1 1阿司匹林氯吡格雷是目前冠脉内支架尤其是阿司匹林氯吡格雷是目前冠脉内支架尤其是DES置入术置入术的的标准标准抗血小板方案抗血小板方案2提前终止上述药物是提前终止上述药物是DES内血栓形成的内血栓形成的最强最强预测因素预测因素1,31,3氯

4、吡格雷抵抗氯吡格雷抵抗1. Iakovou I, et al. JAMA. 2005; 293: 2126-2130.2. Guidelines for Percutaneous Coronary Interventions. ESC Guidelines. Eur Heart J. 2005. 3. Leopold JA, et al. Circulation. 2005; 111: 1097-1099. Failure of therapy： 在氯吡格雷治疗中仍有临床事件发生在氯吡格雷治疗中仍有临床事件发生 Resistance： 指氯吡格雷不能达到预期的药效学作用指氯吡格雷不能达到预期的

5、药效学作用 定义定义Wiviott SD , et al. Circulation. 2004; 109: 3064-3067. Nguyen TA, et al. J Am Coll Cardiol. 2005; 45: 1157-1164. 多数文献以氯吡格雷治疗后血小板聚集度下降多数文献以氯吡格雷治疗后血小板聚集度下降10判定判定为氯吡格雷抵抗为氯吡格雷抵抗(resistance)或无效或无效(nor-responder)，10-30%为低效为低效(semi-responder),30%则认为有效则认为有效(responder) 现有资料提示，约现有资料提示，约10-63%的患者接受常规

6、氯吡格雷治疗的患者接受常规氯吡格雷治疗（300mg负荷剂量继以负荷剂量继以75mg/d维持）时不能达到足够的抗维持）时不能达到足够的抗血小板作用血小板作用 发生率发生率Gurbel PA, et al. Circulation. 2003; 107: 2908-2913. Angiolillo DJ, et al. J Invasive Cardiol. 2004; 16: 169-174. Lau WC, et al. Circulation. 2004; 109: 166-171. Mobley JE, et al. Am J Cardiol. 2004; 93: 456-458. Lep

7、antalo A, et al. Eur Heart J. 2004; 25: 476-483. Matetzky S, et al. Circulation. 2004; 109: 3171-3175. Matetzky等等1的研究显示，的研究显示，40的氯吡格雷抵抗患者发生了的氯吡格雷抵抗患者发生了缺血性心血管事件，包括：缺血性心血管事件，包括：STEMI、ST、ACS等，而其他等，而其他患者中仅患者中仅6.7%Muller等等2的报道中的报道中2例（例（105例患者中）支架内亚急性血栓例患者中）支架内亚急性血栓形成均为氯吡格雷抵抗患者形成均为氯吡格雷抵抗患者 临床意义临床意义1. Mat

8、etzky S, et al. Circulation. 2004; 109: 3171-3175. 2. Muller I, et al. Thromb Haemost. 2003; 89: 783-787. 发生机制发生机制氯吡格雷作用机理氯吡格雷作用机理血小板激活途径血小板激活途径氯吡格雷抵抗或无效的可能机制氯吡格雷抵抗或无效的可能机制 外源性机制外源性机制 患者依从性差 氯吡格雷剂量不足 与CYP3A4有关的药物间相互作用 内源性机制内源性机制 遗传变异性 P2Y12受体多态性 CYP3As多态性 ADP释放增加 其它血小板激活通路 儿茶酚胺 P2Y1依赖性通路 P2Y12非依赖性通路

9、的上调（血栓素、TXA2、胶原）Nguyen TA, et al. J Am Coll Cardiol. 2005; 45: 1157-1164. 尽管口服后氯吡格雷的生物利用度与年龄和饮食无关尽管口服后氯吡格雷的生物利用度与年龄和饮食无关但但Taubert等发现：等发现：10位健康受试者，位健康受试者，600mg负荷剂量，抗血小板作用和负荷剂量，抗血小板作用和药代动力学药代动力学 最大抗血小板作用与血浆中氯吡格雷原形、羧基化代谢物、巯醇式代最大抗血小板作用与血浆中氯吡格雷原形、羧基化代谢物、巯醇式代谢物的血浆峰浓度以及氯吡格雷与各种代谢物血浆峰浓度之间均存在谢物的血浆峰浓度以及氯吡格雷与各种

10、代谢物血浆峰浓度之间均存在线线性关系性关系 但不同个体间血小板抑制程度以及氯吡格雷各种代谢物的但不同个体间血小板抑制程度以及氯吡格雷各种代谢物的药代动力学药代动力学差异却非常显著差异却非常显著 因此作者分析后认为这种个体间的变异性与因此作者分析后认为这种个体间的变异性与药物吸收药物吸收有关有关 发生机制：发生机制：吸收吸收差异差异Taubert D, et al. Thromb Haemost. 2004; 92: 311-316. Lau等研究了等研究了CYP3A4CYP3A4活性活性与氯吡格雷抵抗间的关系与氯吡格雷抵抗间的关系3232例择期行支架置入术的患者口服常规剂量氯吡格雷，例择期行支

11、架置入术的患者口服常规剂量氯吡格雷，2525位健康位健康受试者口服受试者口服450450mgmg负荷剂量：负荷剂量： 1.CYP3A4 1.CYP3A4活性与氯吡格雷抗血小板作用间存在明显的正相关活性与氯吡格雷抗血小板作用间存在明显的正相关 2. 2.增加增加CYP3A4CYP3A4活性的药物利福平可以明显改善氯吡格雷抵抗活性的药物利福平可以明显改善氯吡格雷抵抗 发生机制：发生机制：肝脏内肝脏内代谢代谢 Lau WC, et al. Circulation. 2004; 109: 166-171. （1010位健康受试者，同时服用利福平位健康受试者，同时服用利福平300300mgmg、2/d2

12、/d和氯吡格雷和氯吡格雷7575mg/dmg/d维持维持6 6d d后，后，3 3例氯吡格雷抵抗和例氯吡格雷抵抗和1 1例反应低下的患者变为对氯吡格雷敏感）例反应低下的患者变为对氯吡格雷敏感） 提示氯吡格雷抵抗可能与提示氯吡格雷抵抗可能与CYP3A4CYP3A4活性低下有关活性低下有关 Fontana等等1 1对健康人群的研究发现，对健康人群的研究发现，H2H2单倍型单倍型者对者对ADPADP诱导的血小诱导的血小板聚集反应性较高，推测其发生动脉粥样硬化性疾病的危险性可板聚集反应性较高，推测其发生动脉粥样硬化性疾病的危险性可能会增加且对抗血小板药物的反应不佳能会增加且对抗血小板药物的反应不佳但是

13、最近但是最近von Beckerathvon Beckerath等等2 2的研究却未能证实上述假设，的研究却未能证实上述假设，416416例拟例拟行支架置入术的患者接受行支架置入术的患者接受600600mgmg氯吡格雷负荷剂量氯吡格雷负荷剂量2 2h h后，血小板后，血小板聚集度的变化在聚集度的变化在H2H2和和H1H1单倍型单倍型患者之间并患者之间并无显著差异无显著差异 发生机制：发生机制：P2YP2Y1212受体基因型受体基因型 1. Fontana P, et al. Circulation. 2003; 108: 989-995. 2. von Beckerath N, et al.

14、Blood Coagul Fibrinolysis. 2005; 16: 199-204. 吡格类抗真菌药如伊曲康唑，选择性免疫抑制剂如环孢菌素，蛋吡格类抗真菌药如伊曲康唑，选择性免疫抑制剂如环孢菌素，蛋白酶抑制剂，大环内酯类抗生素如红霉素，葡萄汁都是潜在的白酶抑制剂，大环内酯类抗生素如红霉素，葡萄汁都是潜在的CYP3A4抑制剂，可能会抑制氯吡格雷的代谢活性抑制剂，可能会抑制氯吡格雷的代谢活性肝素、地高辛、硝苯地平、茶碱、西咪替丁、苯巴比妥，均未见肝素、地高辛、硝苯地平、茶碱、西咪替丁、苯巴比妥，均未见氯吡格雷药效学和药代动力学产生影响氯吡格雷药效学和药代动力学产生影响同时食物和制酸剂亦不显著

15、改变氯吡格雷的生物利用度同时食物和制酸剂亦不显著改变氯吡格雷的生物利用度ACEI、他汀类药物他汀类药物、受体阻滞剂受体阻滞剂等不影响氯吡格雷的抗血小板等不影响氯吡格雷的抗血小板作用；且在近期发表的作用；且在近期发表的ARMYDA-2试验中，氯吡格雷与他汀类药试验中，氯吡格雷与他汀类药物同时使用，围手术期事件进一步减少（危险性由物同时使用，围手术期事件进一步减少（危险性由80%降至降至50%） 发生机制：发生机制：药物间相互作用药物间相互作用Lau WC, et al. Circulation, 2003, 107 (1) : 32-37.Havranek EP, et al. J Hypert

16、ens. 1999, 17: S57.Patti G, et al. Blood Circulation. 2005; 111: 2099-2106. 有研究提示基础血小板活性、超重、胰岛素抵抗以及有研究提示基础血小板活性、超重、胰岛素抵抗以及GPIIIa和和GPIa基因型等亦可能与氯吡格雷抵抗有关基因型等亦可能与氯吡格雷抵抗有关 发生机制：发生机制：其它其它Angiolillo DJ, et al. J Invasive Cardiol. 2004; 16: 169-174. Lepantalo A, et al. Eur Heart J. 2004; 25: 476-483. Gurbel

17、 PA, et al. Blood J Am Coll Cardiol. 2005; 45: 1392-1396. 临床对策临床对策血小板激活途径及抗血小板药物血小板激活途径及抗血小板药物增加氯吡格雷的负荷剂量可能会获得更快、更强的抗血小板作用，减少增加氯吡格雷的负荷剂量可能会获得更快、更强的抗血小板作用，减少氯吡格雷抵抗的发生率氯吡格雷抵抗的发生率在在GurbelGurbel等等1 1研究中研究中600600mgmg负荷剂量可以使氯吡格雷抵抗的发生率从负荷剂量可以使氯吡格雷抵抗的发生率从32%32%降降至至8%8%最近最近LongstrethLongstreth和和WertzWertz建议建

18、议2 2：PCIPCI术前给予术前给予600600mgmg负荷剂量比负荷剂量比300300mgmg更能更能降低围手术期事件发生率且安全性相似降低围手术期事件发生率且安全性相似 20052005年法国年法国PCRPCR会议，会议，ALBIONALBION试验：试验：900900mgmg负荷剂量能更快、更有效的抑负荷剂量能更快、更有效的抑制血小板聚集，不良临床事件也相对较少，出血并发症相似制血小板聚集，不良临床事件也相对较少，出血并发症相似 临床对策：临床对策：氯吡格雷氯吡格雷Gurbel PA, et al. J Am Coll Cardiol. 2005; 45: 1392-1396. Lon

19、gstreth KL, Wertz JR. . Ann Pharmacother. 2005; 39: 918-922. 静脉制剂：阿昔单抗静脉制剂：阿昔单抗( (abciximab)abciximab)，替罗非班替罗非班( (tirofiban)tirofiban)和依替巴肽和依替巴肽( (eptifibatide) eptifibatide) ISAR-REACTISAR-REACT：21592159例择期行例择期行PCIPCI的低、中危患者，的低、中危患者，600600mgmg阿昔单抗，阿阿昔单抗，阿昔单抗无助于降低昔单抗无助于降低3030d d内内MACEMACE，且重度血小板减少发生

20、率明显增加且重度血小板减少发生率明显增加1 1 ISAR-SWEETISAR-SWEET：择期行择期行PCIPCI的糖尿病冠心病患者，用药方案同的糖尿病冠心病患者，用药方案同ISAR-REACTISAR-REACT，联合应用阿昔单抗对联合应用阿昔单抗对1 1年内死亡率和年内死亡率和MIMI发生率也无明显影响发生率也无明显影响2 2 CLEAR-PLATELETSCLEAR-PLATELETS：PCIPCI术后即刻给予氯吡格雷（术后即刻给予氯吡格雷（300300mgmg或或600600mgmg负荷剂量）负荷剂量）的基础上，联合依替巴肽可以进一步降低血小板聚集以及支架术后的心的基础上，联合依替巴肽

21、可以进一步降低血小板聚集以及支架术后的心肌标记物肌标记物3 3 临床对策：临床对策：GPIIb/IIIa受体拮抗剂受体拮抗剂1. Kastrati A, et al. N Engl J Med. 2004; 350: 232-238. 2. Mehilli J, et al. Circulation. 2004; 110: 3627-3635. 3. Gurbel PA, et al. Circulation. 2005; 111: 1153-1159. Prasugrel(CS-747Prasugrel(CS-747，LillyLilly公司公司): ): I I期临床试验显示，该药对血期临

22、床试验显示，该药对血小板活性的抑制是氯吡格雷的小板活性的抑制是氯吡格雷的2 2倍，且个体间变异小，发生无反倍，且个体间变异小，发生无反应或低反应的几率较低，该药正在进行的应或低反应的几率较低，该药正在进行的期临床试验（期临床试验（TRITON TRITON TIMI-38TIMI-38试验）试验）AstraZenecaAstraZeneca、PfizerPfizer等公司的新型等公司的新型ADPADP拮抗剂也即将面世拮抗剂也即将面世 临床对策：临床对策：新型新型ADPADP拮抗剂拮抗剂20042004年美国心脏协会学术会议年美国心脏协会学术会议 Serebruany医生指出，关于患者对于氯吡格

23、雷的个体差异的报道是由医生指出，关于患者对于氯吡格雷的个体差异的报道是由经济利益驱使经济利益驱使进行的，进行的，而而不具备任何学术基础不具备任何学术基础 他说：他说：“氯吡格雷目前受到了攻击。氯吡格雷由于在整个市场占据主导地位而收到攻击，氯吡格雷目前受到了攻击。氯吡格雷由于在整个市场占据主导地位而收到攻击，他们不再需要对氯吡格雷进行太多的研究了。因此他们不再需要对氯吡格雷进行太多的研究了。因此Sanofi减少了在它的研究上的花费，而研减少了在它的研究上的花费，而研究人员对此感到不满，因为他们的研究经费被削减了。因此这件是纯粹是归因于钱。究人员对此感到不满，因为他们的研究经费被削减了。因此这件是纯粹是归因于钱。” Kaul：我同意他关于氯吡格雷耐药性我同意他关于氯吡格雷耐药性不是科学范畴不是科学范畴的说法，更多原因是在的说法，更多原因是在商业的压力商业的压力下进行下进行的。的。 Kaul指出这并不是一个新概念。指出这并不是一个新概念。当阿司匹林是市面上唯一一个抗血小板药物时，没人讨当阿司匹林是市面上唯一一个抗血小板药物时，没人讨论阿司匹林的耐药性。然后氯吡格雷面市了，一夜之间阿司匹林的耐药