教学目的掌握药物的跨膜转运方式与影响因素

1、 教学目的：教学目的：掌握药物的跨膜转运方式与影响因素；掌握药物的跨膜转运方式与影响因素；理解首过效应、肝药酶、肝肠循环、半衰期、表观理解首过效应、肝药酶、肝肠循环、半衰期、表观分布容积、生物利用度、血浆清除率和血药稳态浓分布容积、生物利用度、血浆清除率和血药稳态浓度等概念；掌握零级动力学和一级动力学消除的特度等概念；掌握零级动力学和一级动力学消除的特点；了解影响药物吸收、分布、生物转化与排泄的点；了解影响药物吸收、分布、生物转化与排泄的因素；了解多次恒速给药稳态血药浓度、负荷量，因素；了解多次恒速给药稳态血药浓度、负荷量，维持量的计算。维持量的计算。课时数课时数：3 课时。课时。第二章第二章

2、 药物代谢动力学药物代谢动力学吸收吸收排泄排泄分布分布转转化化-药动学过程药动学过程-药效学过程药效学过程效应效应药物药物 指药物体内过程的指药物体内过程的吸收吸收（Absorption)、分布分布（Distribution)、代谢代谢（Metabolism)及及排泄排泄（Excretion)。可概括为药物的转运和可概括为药物的转运和转化。转化。作用：制定合理的临床给药方案；比较新药的生物等效性的等。作用：制定合理的临床给药方案；比较新药的生物等效性的等。药代动力学药代动力学: 一门用时间函数来定量描述药物在体内的一门用时间函数来定量描述药物在体内的吸收吸收、 分分布布、生物转化生物转化和和排

3、泄排泄过程及其规律的学科。过程及其规律的学科。ADME系统系统以水杨酸为例以水杨酸为例:血浆浓度血浆浓度(mg%) 5-10 25 35-40 55-85 160-180 效效 应应 镇痛镇痛 抗风湿抗风湿 抗炎抗炎 轻度中毒轻度中毒 致死致死血药浓度和药物效应相关血药浓度和药物效应相关 大多数药物的效应大小与血药浓度直接相关，因为大多数药物的效应大小与血药浓度直接相关，因为血浆是影响受体部位内环境组成的最直接的途径。血浆是影响受体部位内环境组成的最直接的途径。一、药物的转运和吸收过程一、药物的转运和吸收过程药物的跨膜转运方式药物的跨膜转运方式 * *被动扩散被动扩散(Passive diff

4、usion)：大多数药物的转运方式。大多数药物的转运方式。 特点特点: 顺浓度差、不耗能、无饱和性、无竞争、可平衡。顺浓度差、不耗能、无饱和性、无竞争、可平衡。 影响因素：分子量、脂溶性、极性影响因素：分子量、脂溶性、极性* *主动转运主动转运(Active transport)：部分药物的转运方式。部分药物的转运方式。特点：可以逆浓度差、耗能、载体对药物有选择性、特点：可以逆浓度差、耗能、载体对药物有选择性、单向单向 性、转运能力有饱和性（同类药竞争性抑制）。性、转运能力有饱和性（同类药竞争性抑制）。* *其它其它第一节第一节 体内过程体内过程 则解离度则解离度 = = 10pH -pka

5、A - HA*弱酸性药弱酸性药: HAKaH+A- 弱酸性药物在弱酸性药物在pH值增高时解离度值增高时解离度 、吸收、吸收 HAAHKa 两边取对数两边取对数: pH-pka = lgA -HA二、弱酸、弱碱性药物的吸收和环境二、弱酸、弱碱性药物的吸收和环境pHpH有关有关 BH+ B+H+ Ka Ka = H+BBH+两边取对数两边取对数: pka-pH = lgBH+B则解离度则解离度= = 10 pka -pH BH+ B即即:弱碱性药物在弱碱性药物在pH值低的环境下解离型增加。值低的环境下解离型增加。*弱碱性药：弱碱性药：当药物解离当药物解离50%时时, 10pH -pka = 1 =

6、 100 即：即：pka在数值上等于药物在数值上等于药物50%解离时溶液的解离时溶液的pH值。值。 10 pka -pH = 1 = 100 pH=pKa弱酸性药物弱酸性药物：弱碱性药物弱碱性药物:当当pH =pka时，弱酸性药和弱碱性药均有时，弱酸性药和弱碱性药均有50%发生解离。发生解离。 1) pka等于药物解离一半时溶液的等于药物解离一半时溶液的pH值，它决定于药物本值，它决定于药物本身的性质身的性质, 与环境与环境pH无关。无关。 2)对于对于pka在在3-7.5的弱酸性药物和的弱酸性药物和pka在在7-11的弱碱性药物，的弱碱性药物，其解离度受环境其解离度受环境pH的影响很大。的影

7、响很大。 3) 强酸强碱性药物在体内呈完全解离状态，极弱的酸极弱强酸强碱性药物在体内呈完全解离状态，极弱的酸极弱的碱在体内均呈非解离状态，因而都不受的碱在体内均呈非解离状态，因而都不受pH的影响。的影响。三、药物的吸收三、药物的吸收 1.口服吸收途径口服吸收途径: 首关消除首关消除(first pass elimination):口服吸收的药物经过肠黏膜及口服吸收的药物经过肠黏膜及肝（门脉循环）时被灭活代谢，使到达体循环的药量减少。肝（门脉循环）时被灭活代谢，使到达体循环的药量减少。 指药物从给药部位进入血液循环的过程，该过程的指药物从给药部位进入血液循环的过程，该过程的速度速度和和程度程度是

8、影响血药浓度的重要因素。是影响血药浓度的重要因素。 转运方式转运方式: 被动转运为主。被动转运为主。 生物利用度生物利用度 (Bioavailability, F )：血管外给药血管外给药后能被吸收进入后能被吸收进入体循环的分数或百分数。是衡量剂型优劣的重要指标。体循环的分数或百分数。是衡量剂型优劣的重要指标。血药浓度血药浓度时间时间MTCMECABC AUC ( 血管外）血管外） AUC (血管内）血管内） 绝对生物利用度绝对生物利用度= 100%(AUC：Area under the curve, 血药浓度时间曲线下的面积血药浓度时间曲线下的面积)吸收速度吸收速度: 吸入吸入, 舌下舌下,

9、 直肠直肠, 肌内肌内, 皮下皮下, 口服口服, 皮肤皮肤2. 粘膜下血管吸收粘膜下血管吸收 肛栓肛栓: 直肠粘膜下血管吸收，存在部分首关消除直肠粘膜下血管吸收，存在部分首关消除 舌下含片舌下含片:舌粘膜下血管吸收舌粘膜下血管吸收3. 透皮吸收：透皮吸收：脂溶性高的药物脂溶性高的药物4. 注射给药注射给药 皮下皮下(sc), 肌注肌注(im), 静注静注(iv)5. 气道吸入气道吸入奎尼丁奎尼丁普萘洛尔普萘洛尔酸性糖蛋白酸性糖蛋白白蛋白白蛋白洋地黄洋地黄华发令华发令脂肪酸脂肪酸安定安定碱性药物碱性药物四、药物的血浆蛋白结合和分布四、药物的血浆蛋白结合和分布1.药物与血浆蛋白结合药物与血浆蛋白结

10、合药物与血浆蛋白结合的意义药物与血浆蛋白结合的意义: 活性及转运能力暂时丧失。有可逆性、饱和性、竞争性，活性及转运能力暂时丧失。有可逆性、饱和性、竞争性，导致药物相互作用。导致药物相互作用。华发令华发令华发令华发令华发令华发令华发令华发令华发令华发令华发令华发令华发令华发令华发令华发令保泰松保泰松保泰松保泰松保泰松保泰松保泰松保泰松药物分布的一般规律药物分布的一般规律 再分布现象再分布现象(Redistribution):(Redistribution):药物从血流量相对较多药物从血流量相对较多的组织器官向相对较少的组织器官转移的过程。的组织器官向相对较少的组织器官转移的过程。 药物的体内分布

11、是不均匀的，有选择性。药物的体内分布是不均匀的，有选择性。 给药后一段时间，血液和组织器官中的药物浓度达到相给药后一段时间，血液和组织器官中的药物浓度达到相对平衡（间接反映）。对平衡（间接反映）。 2. 药物的分布药物的分布 指药物通过血液和各组织屏障转运至各组织的细胞间液和指药物通过血液和各组织屏障转运至各组织的细胞间液和细胞内液。分布过程使血药浓度降低，是药物自血浆消除的细胞内液。分布过程使血药浓度降低，是药物自血浆消除的方式之一（另两种为转化和排泄）。方式之一（另两种为转化和排泄）。表观分布容积（表观分布容积（apparent volume of distribution) 指药物浓度在

12、血液和组织间达到指药物浓度在血液和组织间达到平衡平衡时，按血药浓度推算时，按血药浓度推算体内药物总量体内药物总量在理论上在理论上应占有的体积。即达到应占有的体积。即达到平衡平衡时血药浓度时血药浓度与药物总量的比值。与药物总量的比值。 )/)(LmgCmgAVd（Vd的数值可了解的数值可了解药物在体内的分布药物在体内的分布情况：情况：5 L：血浆容量；：血浆容量；10-20 L：细胞外液容量；：细胞外液容量；40 L：细胞内、外液容量（全身体液）；：细胞内、外液容量（全身体液）；100 L以上者：药物集中分布于某一器以上者：药物集中分布于某一器官。官。 Vd的意义：的意义： 不代表真正的体积，仅

13、为血药浓度与体内药量的联系参数。不代表真正的体积，仅为血药浓度与体内药量的联系参数。 普通成人体重普通成人体重60kg,60kg,总体液总体液36L,36L,血浆血浆2.5L,2.5L,组织间液约组织间液约8L8L，细胞内液约细胞内液约2525L L。如。如digoxindigoxin的的VdVd=600L,=600L,为该药亲组织性的表现。为该药亲组织性的表现。影响药物分布的因素影响药物分布的因素 药物与血浆蛋白结合的药物与血浆蛋白结合的%； 器官血流量与血管通透性；器官血流量与血管通透性； 与组织的亲和力；与组织的亲和力； 组织屏障：组织屏障： 1) 血脑屏障血脑屏障 2) 胎盘屏障胎盘屏

14、障五、药物的生物转化或代谢五、药物的生物转化或代谢 除少数几种极性大的强碱和强酸性药物之外，大多数药除少数几种极性大的强碱和强酸性药物之外，大多数药物在体内均要发生一种或多种形式的化学变化，即物在体内均要发生一种或多种形式的化学变化，即生物转化生物转化。 生物转化使大多数药物的生物转化使大多数药物的活性降低或消失活性降低或消失，亦有部分药，亦有部分药物活性增强，还可形成毒性中间体。物活性增强，还可形成毒性中间体。 1. 药物代谢的酶系药物代谢的酶系催化酶主要有两类：催化酶主要有两类： 专一性酶专一性酶: 胆碱酯酶、单胺氧化酶胆碱酯酶、单胺氧化酶 非专一性酶非专一性酶：肝细胞微粒体的混合功能氧化

15、酶系统，主肝细胞微粒体的混合功能氧化酶系统，主要存在于肝脏的内质网，又称肝药酶。要存在于肝脏的内质网，又称肝药酶。 最主要的肝药酶是最主要的肝药酶是细胞色素细胞色素P450 （cytochrome P450, CYP）酶系。与药物代谢密切相关的：酶系。与药物代谢密切相关的：CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4。肝脏微粒体混合功能酶系统的主要组成和对药物代谢示意图肝脏微粒体混合功能酶系统的主要组成和对药物代谢示意图P-450Fe3+P-450Fe2+DHP-450Fe2+-o2DHP-450Fe2+ -o2 -DHP-45

16、0Fe3+D OHDHe-e-o22H+H2OD OHP-450Fe3+DH 第一个第一个e从从NADPH-细胞色细胞色素素P450还原酶传还原酶传来；来；第二个第二个e从从NADPH-细胞色细胞色素素P450还原酶或还原酶或NADH-细胞色素细胞色素b5还原酶途经传还原酶途经传来。来。选择性低选择性低变异性大变异性大被诱导或抑制被诱导或抑制诱导剂：诱导剂：巴比妥、乙醇、保泰松、苯妥因钠、利福霉素、灰巴比妥、乙醇、保泰松、苯妥因钠、利福霉素、灰 黄霉素等黄霉素等影响对象及后果：影响对象及后果：洋地黄毒甙、类固醇、口服降糖药、洋地黄毒甙、类固醇、口服降糖药、 抗凝抗凝 药代谢加快。药代谢加快。临

17、床意义：临床意义：药物敏感性下降。药物敏感性下降。抑制剂：抑制剂：西米替丁、氯霉素西米替丁、氯霉素 、异烟肼、糖皮质激素等、异烟肼、糖皮质激素等影响对象及后果影响对象及后果 ：安定安定类、苯妥因、口服降糖药、口服抗凝类、苯妥因、口服降糖药、口服抗凝 药、药、三环类抗抑郁药、环磷酰胺等代谢减慢。三环类抗抑郁药、环磷酰胺等代谢减慢。临床意义：临床意义：药物毒性反应增加。药物毒性反应增加。2. 药物代谢反应的类型药物代谢反应的类型 包括两相反应包括两相反应 第一相反应：第一相反应： 氧化、羟化、还原、水解氧化、羟化、还原、水解等。等。 形成的药物代谢产物极性加大，活性降低或消失，但形成的药物代谢产物

18、极性加大，活性降低或消失，但有些原药经此形成的产物活性可大大增加。有些原药经此形成的产物活性可大大增加。 第二相反应：第二相反应：主要为主要为结合结合反应反应 药物分子中的极性基团与体内的化学成分如葡萄糖醛药物分子中的极性基团与体内的化学成分如葡萄糖醛酸等经共价键结合，生成易溶于水且极性高的代谢物排出酸等经共价键结合，生成易溶于水且极性高的代谢物排出体外。体外。六、药物的排泄六、药物的排泄 排泄或分泌器官排泄或分泌器官: 肾、肺、肠、胆道、乳腺、汗腺等。肾、肺、肠、胆道、乳腺、汗腺等。1. 肾排泄肾排泄:2. 胆汁排泄：胆汁排泄：抗抗菌药有利于对肝菌药有利于对肝胆系统感染的治胆系统感染的治疗疗

19、。肝肠循环肝肠循环( hepatoenteral circulation) 的临的临床意义：药物作床意义：药物作用时间明显延长。用时间明显延长。第二节第二节 药代动力学基本概念药代动力学基本概念及常用参数计算及常用参数计算当进入体内的药物较少且均匀分布，机体的消除能力未饱和，当进入体内的药物较少且均匀分布，机体的消除能力未饱和，血药浓度呈血药浓度呈恒比恒比消除消除，则有，则有:dC/dt = -KC积分后得积分后得: C(t) = Coe -k t , lnCt=lnC0-kt, (logCt = logCo -K/2.303 . t) 当血药浓度下降一半时，即当血药浓度下降一半时，即 Ct

20、= 1/2Co ，t1/2 = 0.693/K（Ke为消除速率常数）为消除速率常数）t1/2：药物的药物的血浆半衰期血浆半衰期，即血浆浓度下降一半所需要的时间。，即血浆浓度下降一半所需要的时间。此时为常数。此时为常数。一、常用药动学参数及其意义一、常用药动学参数及其意义一级速率一级速率1. 速率过程速率过程一级消除动力学一级消除动力学按血药浓度定比消除按血药浓度定比消除特点：特点：1）半衰期恒定半衰期恒定，与血药浓度高低无关；，与血药浓度高低无关； 2）停药后，约经）停药后，约经5个个t1/2，药物从体内消除；按相同，药物从体内消除；按相同剂量，剂量，t1/2间隔时间给药，约经间隔时间给药，约

21、经5个个t1/2达到稳态血药浓度。达到稳态血药浓度。 停药后，停药后，At=A0e-kt, k=0.693 / t1/2 , t=n t1/2 At=A0 e-0.693n = A0 (1/2)n n=5时，时， At 3A0每隔每隔 t1/2给药一次（给药一次（ A0 ），体内药量，），体内药量， At=A0（1e-kt ） = A0 1(1/2)n 当当n5时，时， At 97A0 当进入体内的药物较大且均匀分布，机体的消除能力已当进入体内的药物较大且均匀分布，机体的消除能力已饱和，血药浓度呈饱和，血药浓度呈恒量恒量消除，则有消除，则有:dC/dt = -KC0 , C(t)=Co-Kt,

22、 t1/2 = Co/2K 即药物的血浆半衰期随着血药浓度的增加而延长，容易即药物的血浆半衰期随着血药浓度的增加而延长，容易发生毒副作用，此为发生毒副作用，此为0 级动力学级动力学。 0 级速率级速率0级消除动力学级消除动力学按恒定速度定量消除按恒定速度定量消除有些药物的主动转运和生物转化符合有些药物的主动转运和生物转化符合Michaelis-menten氏方氏方程式程式:CKmCVdtdCmaxKm为米氏常数为米氏常数,等于反应速度为等于反应速度为Vmax一半时的药物浓度一半时的药物浓度当当Km C时（小剂量）时（小剂量）,体内药量远低于机体消除能力体内药量远低于机体消除能力,上式可写为上式

23、可写为:CkVdtdCmmax仍符合仍符合一级动力学一级动力学过程；过程；当当C Km时（大剂量）时（大剂量）,体内药量超过了机体消除能力体内药量超过了机体消除能力,上式上式可写为可写为:maxVdtdC此时药物代谢速率与血药浓度无关此时药物代谢速率与血药浓度无关按恒速进行，符合按恒速进行，符合0级动力学级动力学过程。过程。米氏消除动力学米氏消除动力学混合型消除：高浓度为混合型消除：高浓度为0级；低浓度为一级。级；低浓度为一级。2. 半衰期半衰期(t1/2):=0.693/K 包括吸收半衰期、消除半衰期、分布半衰期等。包括吸收半衰期、消除半衰期、分布半衰期等。 消除半衰期是确定给药间隔的重要因

24、素。消除半衰期是确定给药间隔的重要因素。3. 生物利用度生物利用度F4. 表观分布容积表观分布容积Vd5. 清除率清除率（Clearence) CL = Ke Vd 清除率清除率CL并不是实际的药物消除速率，而是消除速率并不是实际的药物消除速率，而是消除速率（RE）与血药浓度（）与血药浓度（Css)之间的比例因素（之间的比例因素（RE=CLCss)，是消除器官在单位时间内清除药物的血浆容积。是一个独立是消除器官在单位时间内清除药物的血浆容积。是一个独立于给药剂量的药动学参数，反映肝肾清除某种药物的能力，于给药剂量的药动学参数，反映肝肾清除某种药物的能力，并受肝肾功能的影响。并受肝肾功能的影响。

25、 利用清除率利用清除率CL可计算维持稳态血药浓度所需的剂量可计算维持稳态血药浓度所需的剂量Dm，以设计合理的给药方案。以设计合理的给药方案。1.连续多次给药连续多次给药 临床最常用的给药方式是多次给药：固定剂量、固定间临床最常用的给药方式是多次给药：固定剂量、固定间隔。隔。 1）非静脉滴注时：非静脉滴注时：在一级动力学药物中，当每次剂量在一级动力学药物中，当每次剂量和用药间隔时间均相同时，给药过程中血药浓度可逐次叠加，和用药间隔时间均相同时，给药过程中血药浓度可逐次叠加，药时曲线先成锯齿型逐渐上升。药时曲线先成锯齿型逐渐上升。 Ct=C0(1-e-kt), t以以t1/2记时记时 ( t=n* * t1/2 ), 则：则：Ct=C0(1-e-0.693 * n), 即：即：Ct=C01- ( 1/2 ) n, 求算体内药物累积量求算体内药物累积量 当当n=5时，时， Ct= 97 C0 一般需一般需5个半衰期，体内药物及血药浓度由于积蓄而逐渐个半衰期，体内药物及血药浓度由于积蓄而逐渐趋向稳态，即达坪浓度趋向稳态，即达坪浓度。二、连续多次给药血药浓度的变化二、连续多次给药血药浓度的变化2）静脉滴注时：）静