芳香类药物分析

1、 本章药物的基本结构是本章药物的基本结构是芳环、氨芳环、氨基、烃胺基基、烃胺基。概概 述述R NH2胺胺NH2芳胺芳胺芳伯氨基芳伯氨基第1页/共43页本本章章主主要要涉涉及及三三类类药药物物（2 2）酰胺类：）酰胺类：代表药物有对乙酰氨代表药物有对乙酰氨基酚（扑热息痛）、贝诺酯、盐酸基酚（扑热息痛）、贝诺酯、盐酸利多卡因等。利多卡因等。（1 1）对氨基苯甲酸酯类：）对氨基苯甲酸酯类：代表药物代表药物有盐酸普鲁卡因、苯佐卡因、盐酸有盐酸普鲁卡因、苯佐卡因、盐酸丁卡因等。丁卡因等。（3 3）苯乙胺类：）苯乙胺类：代表药物有肾上腺代表药物有肾上腺素、盐酸去氧肾上腺素、盐酸多巴素、盐酸去氧肾上腺素、盐

2、酸多巴胺等。胺等。第2页/共43页一、对氨基苯甲酸酯类药物 1 1、基本结构：均具有对氨基苯甲酸酯的母核。COOR2NR1H第一节第一节 芳胺类药物的分析芳胺类药物的分析第3页/共43页（1 1）芳伯氨基特性芳伯氨基特性：具有具有芳伯氨基芳伯氨基，显，显重氮重氮化化- -偶合偶合反应；可与芳醛发生缩合反应；易氧反应；可与芳醛发生缩合反应；易氧化变色等。盐酸丁卡因无此特性。化变色等。盐酸丁卡因无此特性。（2 2）水解特性：具有）水解特性：具有酯键酯键（或（或酰胺键酰胺键），易），易水解，尤其受碱或光、热的影响能促使水解。水解，尤其受碱或光、热的影响能促使水解。2 2、主要化学性质、主要化学性质第

3、4页/共43页（3 3）弱碱性：除苯佐卡因外，因其）弱碱性：除苯佐卡因外，因其脂烃胺脂烃胺侧链有叔胺氮原子侧链有叔胺氮原子，故游离碱多为碱性，能故游离碱多为碱性，能与生物碱沉淀剂发生反应。与生物碱沉淀剂发生反应。（4 4）其它特性：游离碱多为碱性油状液体）其它特性：游离碱多为碱性油状液体或低熔点固体，难溶于水，可溶于有机溶剂，或低熔点固体，难溶于水，可溶于有机溶剂，其盐可溶于水，难溶于有机溶剂。其盐可溶于水，难溶于有机溶剂。 第5页/共43页二、酰胺类药物二、酰胺类药物 1 1、基本结构：为苯胺的酰基衍生、基本结构：为苯胺的酰基衍生物，均具有芳酰氨基。物，均具有芳酰氨基。NH C R2OR1R

4、3R4第6页/共43页（1 1）水解后显芳伯氨基特性水解后显芳伯氨基特性：本类药物均具本类药物均具有有芳酰氨基芳酰氨基结构，在酸性溶液中可结构，在酸性溶液中可水解水解为具为具芳伯氨基芳伯氨基的化合物，并显的化合物，并显芳伯氨基特性反应芳伯氨基特性反应。水解反应的速度与分子结构有关：水解反应的速度与分子结构有关： 对乙酰氨基酚（对位取代）对乙酰氨基酚（对位取代） 贝诺酯（对位取代）贝诺酯（对位取代） 利多卡因、布多卡因（邻位利多卡因、布多卡因（邻位2 2个取代基）个取代基）2 2、主要化学性质、主要化学性质第7页/共43页（2 2）水解产物易酯化：如）水解产物易酯化：如对乙酰氨基酚对乙酰氨基酚，

5、其，其水解产物为醋酸，可与乙醇生成醋酸乙酯。水解产物为醋酸，可与乙醇生成醋酸乙酯。（3 3）酚羟基的特性：具有酚羟基或水解后能）酚羟基的特性：具有酚羟基或水解后能产生酚羟基，与三氯化铁作用呈色，如产生酚羟基，与三氯化铁作用呈色，如对乙对乙酰氨基酚酰氨基酚，可与利多卡因和醋氨苯砜区别。可与利多卡因和醋氨苯砜区别。第8页/共43页（4 4）弱碱性：如利多卡因和布比卡因具）弱碱性：如利多卡因和布比卡因具有脂烃胺侧链，显碱性，能与生物碱沉有脂烃胺侧链，显碱性，能与生物碱沉淀剂反应，可与对乙酰氨基酚和醋氨苯淀剂反应，可与对乙酰氨基酚和醋氨苯砜区别。砜区别。(5) (5) 与重金属离子发生沉淀反应，盐酸利

6、与重金属离子发生沉淀反应，盐酸利多卡因可与铜离子或钴离子络合，生成多卡因可与铜离子或钴离子络合，生成有色的配位化合物沉淀。有色的配位化合物沉淀。第9页/共43页三、鉴别试验三、鉴别试验（一）重氮化（一）重氮化偶合反应偶合反应ArNH2HClNaNO2重氮盐橙黄猩红色萘酚OH-第10页/共43页（二）三氯化铁反应（二）三氯化铁反应 对乙酰氨基酚对乙酰氨基酚的结构中具有的结构中具有酚羟酚羟基基，与三氯化铁试液作用，即显蓝，与三氯化铁试液作用，即显蓝紫色。紫色。紫堇色铁配位化合物紫堇色铁配位化合物+ + FeClOHAr3第11页/共43页（三）与重金属离子反应（三）与重金属离子反应1 1、与铜和钴

7、离子反应、与铜和钴离子反应 （1 1）盐酸利多卡因盐酸利多卡因在碳酸钠试液中，在碳酸钠试液中，与硫酸铜反应生成与硫酸铜反应生成蓝紫色蓝紫色配位化合物，配位化合物，溶于氯仿显黄色，水层显紫色。溶于氯仿显黄色，水层显紫色。黄色黄色蓝紫色蓝紫色硫酸铜硫酸铜盐酸利多卡因盐酸利多卡因氯仿氯仿碳酸钠碳酸钠 + +第12页/共43页（2 2）盐酸利多卡因盐酸利多卡因在酸性溶液中，在酸性溶液中，与氯化钴反应生成与氯化钴反应生成亮绿色亮绿色细小沉淀。细小沉淀。亮绿色钴盐沉淀亮绿色钴盐沉淀氯化钴氯化钴盐酸利多卡因盐酸利多卡因+ +H H+ +2、羟肟酸、羟肟酸铁铁盐反应盐反应 盐酸普鲁卡因胺具芳酰胺结构，其水溶盐

8、酸普鲁卡因胺具芳酰胺结构，其水溶液加三氯化铁试液与液加三氯化铁试液与30过氧化氢溶液，加过氧化氢溶液，加热先被氧化成羟肟酸，再与三氯化铁反应生热先被氧化成羟肟酸，再与三氯化铁反应生成羟肟酸铁而显紫红色，随即变为暗棕色至成羟肟酸铁而显紫红色，随即变为暗棕色至棕黑色。棕黑色。第13页/共43页3 3、与汞离子反应：盐酸利多卡因与对氨基苯甲酸酯类药物相区别。黄色黄色硝酸汞硝酸汞盐酸利多卡因盐酸利多卡因+ +H H+ +对氨基苯甲酸酯类对氨基苯甲酸酯类红或橙黄色红或橙黄色第14页/共43页1 1、盐酸普鲁卡因的鉴别试验、盐酸普鲁卡因的鉴别试验）对氨基苯甲酸（白色对氨基苯甲酸钠纸变兰色）（使湿润的红色石

9、蕊试二乙氨基乙醇对氨基苯甲酸钠油状物普鲁卡因盐酸普鲁卡因+HCl NaOH（四）水解产物的反应（四）水解产物的反应第15页/共43页（五）制备衍生物测熔点 1 1、测三硝基苯酚衍生物的熔点 盐酸布比卡因与三硝基苯酚反应生成的衍生物，熔点约为194194。 2 2、测硫氰酸盐衍生物的熔点 盐酸丁卡因溶于醋酸钠溶液后，加硫氰酸铵溶液，即析出结晶性白色沉淀。第16页/共43页四、特殊杂质检查四、特殊杂质检查（一）（一）对乙酰氨基酚对乙酰氨基酚的杂质检查的杂质检查 本品是以本品是以对硝基氯苯或对硝基氯苯或 酚酚为原料，为原料，得得对氨基酚对氨基酚后，再乙酰化得后，再乙酰化得对乙酰氨对乙酰氨基酚基酚。

10、Chp Chp规定除一般杂质（酸度、氯化规定除一般杂质（酸度、氯化物、硫酸盐等）外，还需检查：物、硫酸盐等）外，还需检查：第17页/共43页1 1、乙醇溶液的澄清度与颜色 本品外观应为白色结晶或结晶性粉末，易溶于乙醇。 杂质来源杂质来源 中间体、副产物及分解产物中间体、副产物及分解产物 对氯乙酰苯胺对氯乙酰苯胺 杂质对照品法杂质对照品法 检查方法检查方法 TLC TLC 其他杂质其他杂质 参比杂质对照品法参比杂质对照品法 2 2、有关物质第18页/共43页3 3、对氨基酚 杂质来源杂质来源 中间体、水解产物中间体、水解产物 反应原理反应原理 检查方法检查方法 对照法对照法 蓝色亚硝基铁氰化钠对

11、氨基酚 +OH第19页/共43页 取本品取本品1.0g1.0g，加甲醇溶液（，加甲醇溶液（1212）20ml20ml溶解后，加碱性亚硝基铁氰化钠溶解后，加碱性亚硝基铁氰化钠试液试液1m11m1，摇匀，放置，摇匀，放置30min30min；如显色，；如显色，与对乙酰氨基酚对照品与对乙酰氨基酚对照品1.0g1.0g加对氨基酚加对氨基酚5050 g g用同一方法制成的对照液比较，用同一方法制成的对照液比较，不得更深（不得更深（0.0050.005）。）。 第20页/共43页（二）（二）盐酸普鲁卡因盐酸普鲁卡因注射液中注射液中对氨基苯对氨基苯甲酸甲酸的检查的检查检查方法检查方法 TLC TLC 杂质对

12、照品法杂质对照品法 杂质来源杂质来源 水解产生，影响因素如灭水解产生，影响因素如灭菌温度、时间、溶液菌温度、时间、溶液pHpH值、贮藏时间值、贮藏时间及光线、金属离子均可加速水解。及光线、金属离子均可加速水解。第21页/共43页五、含量测定五、含量测定（一）亚硝酸钠滴定法（一）亚硝酸钠滴定法1 1、原理：具芳伯氨基的药物。、原理：具芳伯氨基的药物。具具游离游离芳伯氨基芳伯氨基的药物可用本法的药物可用本法直接测定直接测定。Cl-+22+2+ArNH2 NaNO2 HCl ArNN NaCl H2O第22页/共43页（1 1）加入适量）加入适量KBrKBr加快反应速度加快反应速度 KBrKBr为催

13、化剂为催化剂NaNO2+HClHNO2+NaClHNO2+HClNOCl+H2O 在盐酸存在下，重氮化反应的机理为：在盐酸存在下，重氮化反应的机理为： 2 2、主要测定条件、主要测定条件第23页/共43页（1 1）K K1 1（2 2）K K2 2 K K1 1 300 K 300 K2 2 加入加入KBrKBr，可增大被测溶液中，可增大被测溶液中NONO+ +的浓度，所以能加快重氮化反应速度。的浓度，所以能加快重氮化反应速度。OHNOBr HBr HNO22+OHNOCl HClHNO22+第24页/共43页（2 2） 溶液的酸度溶液的酸度在不同酸中重氮化反应的速度为：在不同酸中重氮化反应的

14、速度为： HBr HBrHCl HCl H H2 2SOSO4 4 HNOHNO3 3芳胺：盐酸芳胺：盐酸 （用量）（用量） 1 : 2.51 : 2.56 6第25页/共43页加入加入盐酸盐酸的作用：的作用： 重氮化反应速度加快；重氮化反应速度加快；重氮盐在酸性溶液中稳定；重氮盐在酸性溶液中稳定； 防止生成偶氮氨基化合物，影响测定结防止生成偶氮氨基化合物，影响测定结果果NN+Cl- + H2NNN NH + HCl第26页/共43页（4 4）滴定速度：）滴定速度：先快后慢先快后慢 滴定管尖端插入液面下滴定管尖端插入液面下2/32/3处，在处，在搅拌下快速加入滴定液，近终点时方改搅拌下快速加入

15、滴定液，近终点时方改为慢速滴定。为慢速滴定。 （3 3）室温室温条件下滴定：条件下滴定：10103030第27页/共43页4 4、指示终点的方法、指示终点的方法（1 1）永停滴定法）永停滴定法 ChP ChP（20002000）、）、BPBP（19981998）原理：用两个相同的铂电极，在两个电极间加一原理：用两个相同的铂电极，在两个电极间加一低电压（约低电压（约50mv50mv），并串联一个微电流计，电），并串联一个微电流计，电极浸在被滴定液中，终点前，线路上无电流或仅极浸在被滴定液中，终点前，线路上无电流或仅有很小的电流流过微电流计，指针为零；到达终有很小的电流流过微电流计，指针为零；到达

16、终点，线路中有电流通过，电流计指针突然偏转。点，线路中有电流通过，电流计指针突然偏转。第28页/共43页（2 2） 外指示剂法外指示剂法 KIKI淀粉糊剂或试纸淀粉糊剂或试纸 终点变蓝终点变蓝 2NaNO 2NaNO2 2+2KI+4HCl +2KI+4HCl 2NO+I 2NO+I2 2+2KCl+2NaCl+2H+2KCl+2NaCl+2H2 2O O 第29页/共43页（二）非水溶液滴定法 盐酸利多卡因结构中酰氨基邻位有二个甲基，受空间位阻影响，水解较慢，不适宜用重氮化法测定；但其结构中有脂肪胺基- -NN（C C2 2H H5 5）2 2 ，具有弱碱性，可采用非水溶液滴定法。第30页/

17、共43页( (三）分光光度法 对乙酰氨基酚在稀碱性（ 0.40.4氢氧化钠）溶液中，在2572571 1nmnm波长处有最大吸收，可用于定量。 第31页/共43页（四）比色法（四）比色法 采用重氮化偶合反应进行测定（略）采用重氮化偶合反应进行测定（略）（五）盐酸普鲁卡因胺的快速荧光测定（五）盐酸普鲁卡因胺的快速荧光测定 （略）（略）（六）高效液相色谱法（六）高效液相色谱法 用高效液相色谱法，以苯甲酸为内标，可用高效液相色谱法，以苯甲酸为内标，可以同时测定盐酸普鲁卡因注射中的普鲁卡因以同时测定盐酸普鲁卡因注射中的普鲁卡因及其降解产物对氨基苯甲酸（及其降解产物对氨基苯甲酸（PABA），），不需不需

18、分离提取，方法准确简便。分离提取，方法准确简便。（七）体内药物分析（七）体内药物分析 应用示例应用示例 对乙酰氨基酚急性中毒的血药对乙酰氨基酚急性中毒的血药浓度检测分析浓度检测分析 （略（略）第32页/共43页一、结构和性质一、结构和性质（一）基本结构：苯乙胺或儿茶酚胺类（一）基本结构：苯乙胺或儿茶酚胺类R1CH CH NH R2OH R3*第二节第二节 苯乙胺类药物的分析苯乙胺类药物的分析第33页/共43页（1 1）弱碱性：具有）弱碱性：具有脂烃胺侧链脂烃胺侧链，其氮为仲，其氮为仲胺氮。胺氮。（2 2）酚羟基特性：具有）酚羟基特性：具有邻苯二酚邻苯二酚或或苯酚苯酚结结构，酚易氧化，多元酚更易

19、氧化显色。构，酚易氧化，多元酚更易氧化显色。（3 3）光学活性：本类药物大多具）光学活性：本类药物大多具手性碳原手性碳原子子，具有旋光性，具有旋光性。（4 4）芳伯氨基特性：如盐酸克仑特罗的）芳伯氨基特性：如盐酸克仑特罗的芳芳伯氨基伯氨基。（二）化学性质（二）化学性质第34页/共43页（一）三氯化铁反应（一）三氯化铁反应 苯乙胺类药物苯乙胺类药物的结构中具有的结构中具有酚羟基酚羟基，与三氯化铁试液作用，即显蓝紫色。与三氯化铁试液作用，即显蓝紫色。紫堇色铁配位化合物紫堇色铁配位化合物+ + FeClOHAr3三、鉴别试验三、鉴别试验第35页/共43页 （二）甲醛（二）甲醛- -硫酸反应硫酸反应

20、苯乙胺类药物苯乙胺类药物与甲醛在硫酸中反应，与甲醛在硫酸中反应，形成具有醌式结构的有色化合物。形成具有醌式结构的有色化合物。第36页/共43页（三）氧化反应（三）氧化反应 苯乙胺类苯乙胺类药物多数含有药物多数含有酚羟基酚羟基，更，更易被碘、过氧化氢、铁氰化钾等氧化易被碘、过氧化氢、铁氰化钾等氧化剂氧化而呈现不同的颜色。剂氧化而呈现不同的颜色。第37页/共43页 （四）（四）UVUV和和IRIR 脂肪族伯胺的专属反应脂肪族伯胺的专属反应 （五）与亚硝基铁氰化钠的反应（五）与亚硝基铁氰化钠的反应重酒石酸间羟胺重酒石酸间羟胺 红紫色红紫色 亚硝基铁氰化钠试液亚硝基铁氰化钠试液 丙酮、碳酸氢钠丙酮、碳

21、酸氢钠 （六）双缩脲反应（六）双缩脲反应第38页/共43页（一）（一）酮体酮体检查检查 三、特殊杂质检查三、特殊杂质检查 检查原理：利用酮体在310nm310nm波长处有最大吸收，而药物本身在此波长处几乎没有吸收，规定一定浓度溶液在310nm310nm波长处的吸收度限制酮体的量。 第39页/共43页（二）有关物质检查 检查方法：TLCTLC法（高低浓度对比法）（三）盐酸苯乙双胍中有关双胍检查 检查方法：纸色谱下行展开法第40页/共43页四、含量测定四、含量测定（一）非水溶液滴定法（一）非水溶液滴定法 利用本类药物分子中的芳伯氨基和利用本类药物分子中的芳伯氨基和侧链脂烃胺的侧链脂烃胺的碱性碱性，

22、在冰醋酸溶液中，在冰醋酸溶液中，用高氯酸液的滴定，以结晶紫为指示剂，用高氯酸液的滴定，以结晶紫为指示剂，也可用电位法指示终点。也可用电位法指示终点。第41页/共43页（二）溴量法测定原理：药物分子中具有测定原理：药物分子中具有苯酚苯酚结构，结构，在酸性溶液中酚羟基的邻、对位活泼氢在酸性溶液中酚羟基的邻、对位活泼氢能与过量的溴能与过量的溴定量定量地发生溴代反应，再地发生溴代反应，再以碘量法测定剩余的溴，根据消耗的以碘量法测定剩余的溴，根据消耗的NaNa2 2S S2 2OO3 3滴定液的量，即可计算含量。滴定液的量，即可计算含量。第42页/共43页（三）比色法（三）比色法1. 1.利用本类药物分

23、子结构中的酚羟基可利用本类药物分子结构中的酚羟基可与亚铁离子络合呈色，可测定盐酸异与亚铁离子络合呈色，可测定盐酸异丙肾上腺素注射液和盐酸多巴胺注射丙肾上腺素注射液和盐酸多巴胺注射液的含量。液的含量。2.2.盐酸克仑特罗栓剂可采用重氮化盐酸克仑特罗栓剂可采用重氮化偶合反应呈色后进行测定。偶合反应呈色后进行测定。第43页/共43页（2 2）盐酸利多卡因盐酸利多卡因在酸性溶液中，在酸性溶液中，与氯化钴反应生成与氯化钴反应生成亮绿色亮绿色细小沉淀。细小沉淀。亮绿色钴盐沉淀亮绿色钴盐沉淀氯化钴氯化钴盐酸利多卡因盐酸利多卡因+ +H H+ +2、羟肟酸、羟肟酸铁铁盐反应盐反应 盐酸普鲁卡因胺具芳酰胺结构，其水溶盐酸普鲁卡因胺具芳酰胺结构，其水溶液加三氯化铁试液与液加三氯化铁试液与30过氧化氢溶液，加过氧化氢溶液，加热先被氧化成羟肟酸，再与三氯化铁反应生热先被氧化成羟肟酸，再与三氯化铁反应生成羟肟酸铁而显紫红色，随即变为暗棕色至成羟肟酸铁而显紫红色，随即变为暗棕色至棕黑色。棕黑色。第13页/共43页1 1、盐酸普鲁卡因的鉴别试验、盐酸普鲁卡因的鉴别试验）对氨基苯甲酸（白色对氨基苯甲酸钠纸变兰色）（使湿润的红色石蕊试二乙氨基乙醇对氨基苯甲酸钠油状物普鲁卡因盐酸普鲁卡因+HCl NaOH（四）水解产物的反应（四）水解产物的反应第15页/共43页3