第三章第七节 试验设计及优选方法

1、第三章合成药物工艺研究 第六节 药品质量监控和工艺研究中的过度试验v一、原辅材料、中间体的质量监控v1. 原辅材料更换时，必须严格检验后，才可投料v2. 原辅材料或中间体所含杂质或水分不能超过限量v3.由于副反应的存在，生成的副产物混杂在主产物中，必须反复精制v2.反应终点的监控反应终点的监控 反应终点的控制，主要是控制主反应的完成；反应终点的控制，主要是控制主反应的完成； 测定反应系统中是否尚有未反映的原料存在；测定反应系统中是否尚有未反映的原料存在；或其残存量是否达到一定的限度。或其残存量是否达到一定的限度。监控方法：监控方法：薄层色谱、纸色谱或气相色谱薄层色谱、纸色谱或气相色谱也可用快速

2、简易的方法，如测定其显色、沉淀、也可用快速简易的方法，如测定其显色、沉淀、酸碱度、相对密度、折光率等酸碱度、相对密度、折光率等v三、化学原料药质量的考察三、化学原料药质量的考察v1药品纯度药品纯度v药品的稳定性药品的稳定性v药品的生物有效性药品的生物有效性无味氯霉素有无味氯霉素有A、B、C三种晶型及无定型，其中三种晶型及无定型，其中A、C为无效型，而为无效型，而B及无定型为有效。原因是有效口及无定型为有效。原因是有效口服给药时易为胰酯酶水解，释出氯霉素而显示抗菌服给药时易为胰酯酶水解，释出氯霉素而显示抗菌作用，而作用，而A、C型结晶不能为胰酯酶水解。型结晶不能为胰酯酶水解。四、原副材料规格的过

3、渡试验四、原副材料规格的过渡试验在工艺研究中还必须进行必要的控在工艺研究中还必须进行必要的控制试验，以确定原辅材料以及设备条件、制试验，以确定原辅材料以及设备条件、材质的最低标准。此即工艺条件研究中材质的最低标准。此即工艺条件研究中的过渡试验。的过渡试验。五、反应条件极限试验五、反应条件极限试验有些尖顶型化学反应对工艺条件要求有些尖顶型化学反应对工艺条件要求严格，超过某一极限后，就会造成重大严格，超过某一极限后，就会造成重大损失。在这种情况下，应该进行工艺条损失。在这种情况下，应该进行工艺条件的极限试验，有意识地安排一些破坏件的极限试验，有意识地安排一些破坏性试验，以便全面掌握该反应的规律，性

4、试验，以便全面掌握该反应的规律，为确保生产正常和安全提供必要的数据。为确保生产正常和安全提供必要的数据。六、设备因素和设备材质1.各种化学反应对设备的要求不同，而且反应条件与设备条件之间是相互联系又相互影响的。2.反应物料对所接触到的设备材质的要求v 试验设计及优选方法是以概率论和数理统计为理论基础，安排试验的应用技术。其目的是通过合理地安排试验和正确地分析试验数据，以最少的试验次数，最少的人力、物力，最短的时间达到优化生产工艺方案。v 试验设计及优选方法过程包括：试验设计、试验实施和对实验结果的分析三个阶段。v 试验实施时的数据必须准确，重复性好，试验设计和对试验结果的分析也很重要。 第七节

5、 试验设计及优选方法问题的提出问题的提出-多因素的试验问题多因素的试验问题v例例1：为提高某化工产品的转化率，选择了三个有关的因素：为提高某化工产品的转化率，选择了三个有关的因素进行条件试验，反应温度（进行条件试验，反应温度（A），反应时间（），反应时间（B），用碱量），用碱量（C），并确定了它们的试验范围：），并确定了它们的试验范围：vA：80-90 vB：90-150MinvC：5-7%v试验目的是搞清楚因素试验目的是搞清楚因素A、B、C对转化率的影响，哪些是对转化率的影响，哪些是主要因素，哪些是次要因素，从而确定最优生产条件，即主要因素，哪些是次要因素，从而确定最优生产条件，即温度、时间

6、及用碱量各为多少才能使转化率提高。试制定温度、时间及用碱量各为多少才能使转化率提高。试制定试验方案。试验方案。v这里，对因素这里，对因素A、B、C在试验范围内分别选取三个在试验范围内分别选取三个水平水平vA：A180、A285、A390vB：B190Min、B2120Min、B3150MinvC：C15%、C26%、C37%v试验设计中，因素可以定量的，也可以使定性的。试验设计中，因素可以定量的，也可以使定性的。而定量因素各水平间的距离可以相等也可以不等。而定量因素各水平间的距离可以相等也可以不等。v取三因素三水平，通常有两种试验方法：取三因素三水平，通常有两种试验方法：v（1）全面实验法：）

7、全面实验法： A1B1C1 A2B1C1 A3B1C1 A1B1C2 A2B1C2 A3B1C2 A1B1C3 A2B1C3 A3B1C3 A1B2C1 A2B2C1 A3B2C1 A1B2C2 A2B2C2 A3B2C2 A1B2C3 A2B2C3 A3B2C3 A1B3C1 A2B3C1 A3B3C1 A1B3C2 A2B3C2 A3B3C2 A1B3C3 A2B3C3 A3B3C3v共有共有3=27次试验，如图所示，立方体包含了次试验，如图所示，立方体包含了27个个节点，分别表示节点，分别表示27次试验。次试验。A1 A2 A3B3B2B1C1C2C3v全面试验法的优缺点：全面试验法的优

8、缺点：v优点：对各因素于试验指标之间的关系剖析得比较清楚优点：对各因素于试验指标之间的关系剖析得比较清楚v缺点：缺点：(1)试验次数太多，费时、费事，当因素水平比较多试验次数太多，费时、费事，当因素水平比较多时，试验无法完成。时，试验无法完成。 (2) 不做重复试验无法估计误差。不做重复试验无法估计误差。 (3)无法区分因素的主次。无法区分因素的主次。 v例如选六个因素，每个因素选五个水平时，全面试验的数例如选六个因素，每个因素选五个水平时，全面试验的数目是目是56 15625次。次。v1978年，七机部由于导弹设计的要求，提出了一个五因素年，七机部由于导弹设计的要求，提出了一个五因素的试验，

9、希望每个因素的水平数要多于的试验，希望每个因素的水平数要多于10，此时靠全面试，此时靠全面试验法是无法完成的。验法是无法完成的。 （2）简单比较法简单比较法v变化一个因素而固定其它因素，如首先固定变化一个因素而固定其它因素，如首先固定B、C于于B1、C1，使，使A变化之，则：变化之，则：v如果得出结果如果得出结果A3最好，则固定最好，则固定A于于A3，C还是还是C1，使，使B变变化，则：化，则：v得出结果得出结果B2最好，则固定最好，则固定B于于B2，A于于A2，使，使C变化，则：变化，则：v试验结果以试验结果以C3最好。于是得出最佳工艺条件为最好。于是得出最佳工艺条件为A3B2C2。 C1A

10、3B2 C2 (好结果) C3 A1B1C1 A2 A3(好结果) B1A3C1 B2(好结果) B3A1 A2 A3B3B2B1C1C2C3简单比较法的试验点v简单比较法的优缺点：简单比较法的优缺点：v优点：试验次数少优点：试验次数少v缺点：缺点： （1）试验点不具代表性。考察的因素水平仅局限于局）试验点不具代表性。考察的因素水平仅局限于局部区域，不能全面地反映因素的全面情况。部区域，不能全面地反映因素的全面情况。 （2）无法分清因素的主次。）无法分清因素的主次。 （3）如果不进行重复试验，试验误差就估计不出来，）如果不进行重复试验，试验误差就估计不出来，因此无法确定最佳分析条件的精度。因此

11、无法确定最佳分析条件的精度。 （4）无法利用数理统计方法对试验结果进行分析，提）无法利用数理统计方法对试验结果进行分析，提出展望好条件。出展望好条件。 正交设计正交设计在全面试验点中挑选出最具有代表性的在全面试验点中挑选出最具有代表性的点做试验，挑选的点在其范围内具有点做试验，挑选的点在其范围内具有均匀分散均匀分散和和整整齐可比齐可比的特点。的特点。 事实上，正交最优化方法的优点不仅表现在试验的事实上，正交最优化方法的优点不仅表现在试验的设计上，更表现在对试验结果的处理上。设计上，更表现在对试验结果的处理上。一、正交试验的提出：一、正交试验的提出：v正交试验法优点：正交试验法优点： （1）试验

12、点代表性强，试验次数少。）试验点代表性强，试验次数少。 （2）不需做重复试验，就可以估计试验误差。）不需做重复试验，就可以估计试验误差。 （3）可以分清因素的主次。）可以分清因素的主次。 （4）可以使用数理统计的方法处理试验结果，提）可以使用数理统计的方法处理试验结果，提出展望好条件。出展望好条件。正交试验（表）法的特点：正交试验（表）法的特点： （1）均衡分散性均衡分散性代表性。代表性。 （2）整齐可比性整齐可比性可以用数理统计方法对可以用数理统计方法对试验结果进行处理。试验结果进行处理。v用正交表安排试验时，对于例用正交表安排试验时，对于例1：A1 A2 A3B3B2B1C1C2C3123

13、654789用正交试验法安排试验只需要用正交试验法安排试验只需要9次试验次试验用正交表安排试验用正交表安排试验v一、指标、因素和水平一、指标、因素和水平v试验需要考虑的结果称为试验需要考虑的结果称为试验指标试验指标（简称指标）（简称指标） 可以直接用数量表示的叫可以直接用数量表示的叫定量指标定量指标； 不能用数量表示的叫不能用数量表示的叫定性指标定性指标。定性指标可以按评。定性指标可以按评定结果打分或者评出等级，可以用数量表示，称为定结果打分或者评出等级，可以用数量表示，称为定性指标的定量化定性指标的定量化v试验中要考虑的对试验指标可能有影响的变量简称试验中要考虑的对试验指标可能有影响的变量简

14、称为为因素因素，用大写字母，用大写字母A、B、C表示表示v每个因素可能出的状态称为每个因素可能出的状态称为因素的水平因素的水平（简称水平）（简称水平）SNLq 正交表是一种特别的表格，是正交设计的基本工具。正交表是一种特别的表格，是正交设计的基本工具。我们只介绍它的记号、特点和使用方法。我们只介绍它的记号、特点和使用方法。 正交表的记号及含义正交表的记号及含义记号及含义记号及含义 正交表的列数正交表的列数（最多能安排的因素个数，（最多能安排的因素个数，包括交互作用、误差等）包括交互作用、误差等）S正交表的行数正交表的行数（需要做的试验次数）（需要做的试验次数）N各因素的水平数各因素的水平数（各

15、因素的水平数相等）各因素的水平数相等）q正交表正交表的代号的代号L 正交表的正交性（以正交表的正交性（以L9 (34 )为例）为例） 1 2 3 41 1 1 1 12 1 2 2 23 1 3 3 34 2 1 2 35 2 2 3 16 2 3 1 27 3 1 3 28 3 2 1 39 3 3 2 1列号试验号正交表的特点：正交表的特点：每个列中，每个列中，“1”、“2”、“3”出现的次数相出现的次数相同；同；任意两列，其横方向形成的九个数字对中，任意两列，其横方向形成的九个数字对中，恰好（恰好（1，1）、（）、（1，2）、（）、（1、3）、（）、（2，1）、（）、（2，2）、（）、（

16、2，3）、（）、（3，1）、（）、（3，2）、（）、（3、3）出现的次数相同）出现的次数相同这两点称为正交性：这两点称为正交性：均衡分散，整齐可比，代表性强，效率高均衡分散，整齐可比，代表性强，效率高均衡分散：试验点在试验范围内排列规律整均衡分散：试验点在试验范围内排列规律整齐齐整齐可比：试验点在试验范围内散布均匀整齐可比：试验点在试验范围内散布均匀 v用正交表安排试验用正交表安排试验（以例（以例1为例）为例）v（1）明确试验目的，确定试验指标）明确试验目的，确定试验指标 例例1中，试验目的是搞清楚中，试验目的是搞清楚A、B、C对转化率的影响，试验指标为对转化率的影响，试验指标为转化率转化率v

17、（2）确定因素水平表）确定因素水平表v（3）选用合适正交表）选用合适正交表 本试验可选取正交表本试验可选取正交表L9 (34 ) 安排试验安排试验因素水平A温度（）B时间（Min）C用碱量（x%）123808590901201505%6%7%因素水平ABC123A1A2A3B1B2B3C1C2C3 v（4）确定试验方案）确定试验方案 “因素顺序上列，水平对号入座，横着做因素顺序上列，水平对号入座，横着做”1 1(80) 1(90Min) 1(5%) 1 312 1(80) 2(120Min) 2(6%) 2 543 1(80) 3(150Min) 3(7%) 3 384 2(85) 1(90M

18、in) 2(6%) 3 535 2(85) 2(120Min) 3(7%) 1 496 2(85) 3(150Min) 1(5%) 2 427 3(90) 1(90Min) 3(7%) 2 578 3(90) 2(120Min) 1(5%) 3 629 3(90) 3(150Min) 2(6%) 1 64 列号列号试验号试验号A温度温度()1 B时间时间(Min) 2C用碱量用碱量(x%)34 4转化率（转化率（x%）4正交试验结果分析极差分析法v以例以例1为例为例v分析内容：分析内容：3个因素中，哪些因素对收益率影响大，哪些因素个因素中，哪些因素对收益率影响大，哪些因素影响小；影响小；如果某

19、个因素对试验数据影响大，那么哪个水平对如果某个因素对试验数据影响大，那么哪个水平对提高收益率有利。提高收益率有利。v利用正交表的利用正交表的“整齐可比整齐可比”性进行分析：性进行分析：v对于因素对于因素A A温度温度()1 B时间时间(Min)2 C用碱量（用碱量（x%）3 4 转化率（转化率（x%）1 1(80) 1(90Min) 1(5%) 1 312 2(120Min) 2(6%) 2 543 3(150Min) 3(7%) 3 384 2(85) 1(90Min) 2(6%) 3 535 2(120Min) 3(7%) 1 496 3(150Min) 1(5%) 2 427 3(90)

20、 1(90Min) 3(7%) 2 578 2(120Min) 1(5%) 3 629 3(150Min) 2(6%) 1 64列号列号试验号试验号v从表中可以看出，从表中可以看出，A1、A2、A3各自所在的那组试验中，其各自所在的那组试验中，其它因素（它因素（B、C、D）的）的1、2、3水平都分别出现了一次。水平都分别出现了一次。v计算方法如下：计算方法如下：vK1A = x1 + x2 + x3 = 31+54+38=123vk1A = K1A/3=123/3=41vK2A = x4 + x5+ x6 =53+49+42=144vk2A = K2A/3=144/3=48vK3A = x7

21、+ x8+ x9 = 57+62+64=183vk3A = K3A/3=183/3=61v我们比较我们比较K1A、 K2A、K3A 时，可以认为时，可以认为B、C、D对对K1A、 K2A、K3A 的影响是大体相同的。于是，可以把的影响是大体相同的。于是，可以把K1A、 K2A、K3A 之间的差异看作是之间的差异看作是A取了三个不同水平引起的。取了三个不同水平引起的。 正交设计的整齐可比性正交设计的整齐可比性v对于因素对于因素B A温度（温度（）1 B时间（时间（Min） 2 C用碱量（用碱量（x%）3 4 转化率（转化率（x%）1 1(80) 1(90Min) 1(5%) 1 314 2(85

22、) 2(6%) 3 537 3(90) 3(7%) 2 572 1(80) 2(120Min) 2(6%) 2 545 2(85) 3(7%) 1 498 3(90) 1(5%) 3 623 1(80) 3(150Min) 3(7%) 3 386 2(85) 1(5%) 2 429 3(90) 2(6%) 1 64列号列号试验号试验号v同理可以算出：同理可以算出：vK1B = x1 + x2 + x3 = 31+53+57=141vk1B = K1B/3=141/3=47vK2B = x4 + x5+ x6 =54+49+62=165vk2B = K2B/3=165/3=55vK3B = x7

23、 + x8+ x9 = 38+42+64=144vk3B = K3B/3=183/3=48v我们比较我们比较K1B、 K2B、K3B 时，可以认为时，可以认为A、C、D对对K1B、 K2B、K3B 的影响是大体相同的。于是，可以把的影响是大体相同的。于是，可以把K1B、 K2B、K3B 之间的差异看作是之间的差异看作是B取了三个不同水平引起的。取了三个不同水平引起的。v对于对于C与此同理与此同理v（1）确定因素的主次）确定因素的主次v将每列的将每列的 k1 、 k2 、k3 中最大值于最小值之差称为极差（反中最大值于最小值之差称为极差（反映了同一因素取不同水平时，试验结果的变化幅度。变化幅映了

24、同一因素取不同水平时，试验结果的变化幅度。变化幅度越大，说明该因素对试验结果的影响越大。）度越大，说明该因素对试验结果的影响越大。）v即：第一列（即：第一列（A因素）因素） k3A k1A614120 第二列（第二列（B因素）因素） k2B k1B55478 第三列（第三列（C因素）因素） k2C k1C574512v影响大，就是该因素的不同水平对应的平均收益率之间的差影响大，就是该因素的不同水平对应的平均收益率之间的差异大异大v直观看出：一个因素对试验结果影响大，就是主要因素直观看出：一个因素对试验结果影响大，就是主要因素v本例中：因素主次为本例中：因素主次为A C B主 次v（2）确定各因

25、素应取的水平 A温度（温度（）1 B时间（时间（Min） 2 C用碱量（用碱量（x%）3 4 转化率（转化率（x%）1 1(80) 1(90Min) 1(5%) 1 312 1(80) 2(120Min) 2(6%) 2 543 1(80) 3(150Min) 3(7%) 3 384 2(85) 1(90Min) 2(6%) 3 535 2(85) 2(120Min) 3(7%) 1 496 2(85) 3(150Min) 1(5%) 2 427 3(90) 1(90Min) 3(7%) 2 578 3(90) 2(120Min) 1(5%) 3 629 3(90) 3(150Min) 2(6

26、%) 1 64列号列号试验号试验号K1123K2144K3183k1A = K1A/3=123/3=41k2A = K2A/3=144/3=48k3A = K3A/3=183/3=61本例要求指标越大越好，本例要求指标越大越好， 应取指标最大应取指标最大的水平，的水平， k3A最大，故因素最大，故因素A应该取应该取A3v表格示意如下表格示意如下： K1 123 141 135 K2 144 165 171 K3 183 144 144 k1 41 47 45 k2 48 55 57 k3 61 48 48 R 20 8 12 指标越大越好，应该选取指标最大的水平。从上表可以指标越大越好，应该选

27、取指标最大的水平。从上表可以看出，看出，本试验应该选取每个因素中本试验应该选取每个因素中k1、k2、k3最大的那个水平。最大的那个水平。即：即： A3B2C2 70605040 A1 A2 A3 B1 B2 B3 C1 C2 C3指标因素图因素指标也可以选取图形中最高的水平点得到最优生产条件也可以选取图形中最高的水平点得到最优生产条件：同时可以估计，随着同时可以估计，随着A的增加，指标还有向上的趋势的增加，指标还有向上的趋势v选取原则：选取原则：v（1）对主要因素，选使指标最好的那个水平）对主要因素，选使指标最好的那个水平 于是本例中于是本例中A选选A3，C选选C2v（2）对次要因素，以节约方

28、便原则选取水平）对次要因素，以节约方便原则选取水平 本例中本例中B可选可选B2或者或者B1v于是用于是用A3B2C2、A3B1C2各做一次验证试验，结果如下各做一次验证试验，结果如下：试验号试验号 试验条件试验条件 收益率（收益率（x） 1 A3B2C2 74 2 A3B1C2 75最后确定最优生产条件为最后确定最优生产条件为A3B1C2综上所述，可获得应用正交试验法的一般综上所述，可获得应用正交试验法的一般步骤为：步骤为：1）定指标，挑因子，选水平；定指标，挑因子，选水平；2）选用适当的正交表，排表头；选用适当的正交表，排表头；3）严格按表中指定条件做完各次试验，并将严格按表中指定条件做完各

29、次试验，并将试验数据填入表格右端；试验数据填入表格右端；4）计算各列同一水平的数据和与极差，并填计算各列同一水平的数据和与极差，并填入表格下端；入表格下端；5）按极差的大小排出因子的主次；按极差的大小排出因子的主次；6）选取较优的生产条件；选取较优的生产条件；7）进行验证性试验，作进一步分析。进行验证性试验，作进一步分析。极差分析法的极差分析法的优点：简便易行，计算量少。优点：简便易行，计算量少。但其但其缺点缺点是：没有将是：没有将试验条件改变试验条件改变引起数据的引起数据的波动波动与与试验误差试验误差引起数据的引起数据的波动波动区分开来；没区分开来；没有提供判断因子影响是否显著的有提供判断因

30、子影响是否显著的标准标准。1)确定考察的因素数目和因素水平数目。NCH3NH2CH2OHNCH3OHCH2OHCH2OHNaNO2, HClVB6酸滴加温度水解温度氢化物：亚硝酸钠：酸氢化物浓度催化剂1HCl687288921:2.32:1.58原浓度不加2H2SO4889296981:1.80:1.58浓缩0.15倍加4%因素水平维生素维生素B6的制备中，重氮化及水解反应的制备中，重氮化及水解反应2)选用正交表Ln（tq) L表示正交设计，t表示水平数，q表示因素数，n表示试验次数。 选用L8(27)表操作者操作者酸酸滴加温滴加温度度配比配比催化剂催化剂氢化物氢化物浓度浓度水解温水解温度度重

31、量重量g收率收率%111111111.9767.85211222213.0060.63322112215.9674.46422221112.7672.35512121212.5371.03612212113.7063.90721122113.6263.52821211213.5878.52k1 k2 R 操作者操作者酸酸滴加温滴加温度度配比配比催化剂催化剂氢化物氢化物浓度浓度水解温水解温度度重量重量g收率收率%111111111.9767.85211222213.0060.63322112215.9674.46422221112.7672.35512121212.5371.0361221211

32、3.7063.90721122113.6263.52821211213.5878.52k168.8265.8567.6369.2271.1872.4766.91k269.2472.2170.4468.8566.8865.6371.16R0.426.362.810.374.306.844.25酸和氢化物浓度的极差R较大，分别为6.36和6.84。用硫酸代替盐酸，氢化物原浓度，均使收率提高。其次水解温度（R4.25)对收率的影响也较重要。 进一步确定硫酸代替盐酸和催化剂对收率的影响，用L4(23）正交表。酸酸滴加时间滴加时间min催化剂催化剂重量重量g收率收率1234HClHClH2SO4H2SO

33、460306030不加不加加加7%加加7%不加不加9.469.269.899.7670.6068.9673.8172.83K1K2R69.7873.323.5472.2170.891.3271.7271.380.34通过正交试验，维生素通过正交试验，维生素B6重氮化及水解最适宜的工艺条件为：重氮化及水解最适宜的工艺条件为：配比：氢化物：亚硝酸钠：硫酸配比：氢化物：亚硝酸钠：硫酸1.0:2.0:1.5氢化物浓度：原浓度氢化物浓度：原浓度滴加亚硝酸钠温度：滴加亚硝酸钠温度：7882水解温度：水解温度：9698二、 均匀设计及优选方法 v引言引言v正交试验设计利用：正交试验设计利用：均衡分散：试验点

34、在试验范围内排列规律整齐均衡分散：试验点在试验范围内排列规律整齐整齐可比：试验点在试验范围内散布均匀整齐可比：试验点在试验范围内散布均匀 可以进行部分试验而得到基本上反映全面情况的试验结可以进行部分试验而得到基本上反映全面情况的试验结果，但是，当试验中因素数或水平数比较大时，正交试验的果，但是，当试验中因素数或水平数比较大时，正交试验的次数也会很大。如次数也会很大。如5因素因素5水平，用正交表需要安排水平，用正交表需要安排 25次试次试验。这时，可以选用均匀设计法，仅用验。这时，可以选用均匀设计法，仅用5次试验就可能得到次试验就可能得到能满足需要的结果能满足需要的结果 均匀设计为我国数学家方开

35、泰和王元首创，可均匀设计为我国数学家方开泰和王元首创，可适用于适用于多因素、多水平多因素、多水平试验设计方法。试验点在试验范围内充分试验设计方法。试验点在试验范围内充分均衡分散，这就可以从全面试验中挑选更少的试验点为代均衡分散，这就可以从全面试验中挑选更少的试验点为代表进行试验，得到的结果仍能反映该分析体系的主要特征。表进行试验，得到的结果仍能反映该分析体系的主要特征。这种从均匀性出发的设计方法，称为均匀设计试验法。这种从均匀性出发的设计方法，称为均匀设计试验法。 均匀设计与正交设计一样，也需要使用规范化的表格均匀设计与正交设计一样，也需要使用规范化的表格（均匀设计表）设计试验。均匀设计还有使

36、用表，设计试（均匀设计表）设计试验。均匀设计还有使用表，设计试验时必需将设计表与使用表联合使用。验时必需将设计表与使用表联合使用。均匀设计法愈正交设计法的不同：均匀设计法愈正交设计法的不同：均匀设计法不再考虑均匀设计法不再考虑“数据整齐可比数据整齐可比”性，只考虑试验性，只考虑试验点在试验范围内充分点在试验范围内充分“均衡分散均衡分散”v均匀设计表均匀设计表均匀设计表符号表示的意义均匀设计表符号表示的意义Un(tq)均匀表的代号试验次数（行数）因素的水平数因素数（列数）均匀设计每因素、每水平只作一次实验，即行数等于水平数，均匀设计每因素、每水平只作一次实验，即行数等于水平数，列数是可安排的最大

37、因素数，一般行数列数是可安排的最大因素数，一般行数(n)一列数一列数(q)+1。如如U6(64)表示要做次表示要做次6试验，每个因素有试验，每个因素有6个水平，个水平，该表有该表有4列。列。 1234112362246533624441535531266541U6(64)列号试验号每个均匀设计表都附有一个使用表，它指示我们如何从设计表中每个均匀设计表都附有一个使用表，它指示我们如何从设计表中选用适当的列，以及由这些列所组成的试验方案的均匀度。下表选用适当的列，以及由这些列所组成的试验方案的均匀度。下表是是U6(64)的使用表。它告诉我们，若有两个因素，应选用的使用表。它告诉我们，若有两个因素，

38、应选用1，3两两列来安排试验；若有三个因素，应选用列来安排试验；若有三个因素，应选用1，2，3三列，三列，最后，最后1列列D表示刻划均匀度的偏差表示刻划均匀度的偏差(discrepancy)，偏差值越小，表示均，偏差值越小，表示均匀度越好。匀度越好。s列号D2130.187531230.2656412340.2990U6(64)的使用表v均匀设计有其独特的布（试验）点方式：均匀设计有其独特的布（试验）点方式：每个因素的每个水平做一次且仅做一次试验每个因素的每个水平做一次且仅做一次试验任两个因素的试验点点在平面的格子点上，每行每列有且仅任两个因素的试验点点在平面的格子点上，每行每列有且仅有一个试

39、验点有一个试验点 以上两个性质反映了均匀设计试验安排的以上两个性质反映了均匀设计试验安排的“均衡性均衡性”，即对各因素，即对各因素，每个因素的每个水平一视同仁。每个因素的每个水平一视同仁。均匀设计表任两列组成的试验方案一般并不等价均匀设计表任两列组成的试验方案一般并不等价不要片面追求过少的实验次数，实验次数最好是因素数的不要片面追求过少的实验次数，实验次数最好是因素数的3倍。倍。例如用例如用U6(64)的的1，3 和和1，4列分别画图，得到下面的图列分别画图，得到下面的图 (a)和图和图 (b)。我们看到，。我们看到，(a)的点散布比较均匀，而的点散布比较均匀，而(b)的点散布的点散布并不均匀

40、。均匀设计表的这一性质和正交表有很大的不同，并不均匀。均匀设计表的这一性质和正交表有很大的不同，因此，每个均匀设计表必须有一个附加的使用表。因此，每个均匀设计表必须有一个附加的使用表。均匀设计表的选用均匀设计表的选用1）根据水平数选用，如）根据水平数选用，如5水平，选用水平，选用U5（54）表；）表；7水平选用水平选用U7（76）表等表等.2）附表中均为试验次数（水平数）为奇数的均匀设计表，当水平数为）附表中均为试验次数（水平数）为奇数的均匀设计表，当水平数为偶数时，选用比水平数大偶数时，选用比水平数大1的奇数表划去最后一行即可。的奇数表划去最后一行即可。v试验结果分析试验结果分析v均匀设计的

41、结果没有整齐可比性，分析结果不均匀设计的结果没有整齐可比性，分析结果不能采用一般的方差分析方法，通常用能采用一般的方差分析方法，通常用多元回归分析多元回归分析方法方法，找出影响因素与指标（或收率）之间统计学，找出影响因素与指标（或收率）之间统计学关系的回归方程；或用关系的回归方程；或用逐步回归分析的方法逐步回归分析的方法找出主找出主要因素及其最佳值。要因素及其最佳值。利用均匀设计表来安排试验的步骤：利用均匀设计表来安排试验的步骤：v（1）根据试验的目的，选择合适的因素和相应的水平。）根据试验的目的，选择合适的因素和相应的水平。v（2）选择适合该试验的均匀设计表，然后根据该表的使用）选择适合该试

42、验的均匀设计表，然后根据该表的使用表从中选出列号，将因素分别安排到这些列号上，并将这些表从中选出列号，将因素分别安排到这些列号上，并将这些因素的水平按所在列的指示分别对号，则试验就安排好了因素的水平按所在列的指示分别对号，则试验就安排好了在阿魏酸的合成工艺考察中，为了提高产量，选取在阿魏酸的合成工艺考察中，为了提高产量，选取了原料配比了原料配比(A)、吡啶量、吡啶量(B)和反应时间和反应时间(C)三个因素，三个因素，它们各取了它们各取了7个水平如下：个水平如下：原料配比（原料配比（A）：）：1.0，1.4，1.8，2.2，2.6，3.0，3.4吡啶量（吡啶量（B）(ml)：10，13，16，1

43、9，22，25，28反应时间（反应时间（C）(h)：0.5，1.0，1.5，2.0，2.5，3.0，3.57个水平，根据因素和水平，我们可以选用个水平，根据因素和水平，我们可以选用U7(76)完成该试完成该试验。验。1234561123656224653533624144415363553124266541217777777U7(76)列号试验号因素数列号2133123412365123466123456U7(76)使用表使用表U7(76)共有6列，现在有3个因素，根据其使用表，应该取1，2，3列安排试验。No.配比配比（A）吡啶量吡啶量（B）反应时反应时间（间（C）收率收率（Y）11.0(1

44、)13(2)1.5(3)0.33021.4(2)19(4)3.0(6)0.33631.8(3)25(6)1.0(2)0.29442.2(4)10(1)2.5(5)0.47652.6(5)16(3)0.5(1)0.20963.0(6)22(5)2.0(4)0.45173.4(7)28(7)3.5(7)0.482制备阿魏酸的试验方案U7(73)和结果根据试验方案进行试验，其收率根据试验方案进行试验，其收率(Y)列于表的最后一列于表的最后一列，其中以第列，其中以第7号试验为最好，其工艺条件为配比号试验为最好，其工艺条件为配比3.4，吡啶量，吡啶量28ml，反应时间，反应时间3.5h。我们可用线性回归

45、模型来拟合上表的试验数据我们可用线性回归模型来拟合上表的试验数据n7 70.330,1.0,13,1.5), 0.3361.4,19,3.0ijL解：这时 ，组观测值为(，）(0.482,3.4,29,3.5),它们的均值为：OOCH2OH+HCHOK2CO3根据文献报道及初步预试验，确定考察的因素及范围：A 环戊酮：甲醛（mol/mol) 1.05.4B 反应时间/ 560C反应时间/h 1.06.5D 碱量 1570环戊酮环戊酮2-羟甲基化羟甲基化 将各个因素平均分成12个等级（水平），构成因素水平表（上表），选择U13（134）表，去掉最后一行得U12（124）。根据使用表的规定，选取1

46、,6,8,10列，构成U12（ 124 ）的试验方案。123456789101112ABCD1.051.0151.4101.5201.8152.0252.2202.5302.6253.0353.0303.5403.4354.0453.8404.5504.2455.0554.6505.5605.0556.0655.4606.570因素与水平ABCD收率1234567891011121(1.0）2(1.4）3(1.8）4（2.2）5（2.6）6(3.0)7(3.4)8(3.8)9(4.2)10(4.6)11(5.0)12(5.6)6(30)12(60)5(25)11(55)4(20)10(50)3

47、(15)9(45)2(10)8(40)1(5)7(35)8(4.5)3(2.0)11(6.0)6(3.5)1(1.0)9(5.0)4(2.5)12(6.5)7(4.0)2(1.5)10(5.5)5(3.0)10(60)7(45)4(30)1(15)11(65)8(50)5(35)2(20)12(70)9(55)6(40)3(25)0.02200.02830.06200.10490.04250.09870.10220.24240.09880.13270.12430.2777进行一元回归分析：Y=-0.032+0.045A+1.1810-3B+6.0010-3C-1.4610-3DR=0.9283

48、, F=10.88, S=0.04354, N=12方程式（1）说明，A，B，C越大，D越小时，y的收率最高。三、单纯形优化法单纯形法是一种优化设计方法单纯形法是一种优化设计方法和正交试验相比的特点：和正交试验相比的特点：计算简便计算简便不受因素数的限制不受因素数的限制因素数的增加不会导致试验次数大量增加因素数的增加不会导致试验次数大量增加它属于非线性动态调优过程它属于非线性动态调优过程发展简史发展简史1962年，年，Spendley提出基本单纯形法提出基本单纯形法1965年，年，Nelder等提出改进单纯形法等提出改进单纯形法之后，之后，Routh提出加权形心法与控制加权形心法提出加权形心法

49、与控制加权形心法v单纯形法的基本原理单纯形法的基本原理 是在一个单纯形的各个顶点的条件下安是在一个单纯形的各个顶点的条件下安排试验，比较其试验结果，找出最坏的试验排试验，比较其试验结果，找出最坏的试验点，弃掉最坏点，并取其反射点构成新的单点，弃掉最坏点，并取其反射点构成新的单纯形，再按新试验点（反射点）条件进行试纯形，再按新试验点（反射点）条件进行试验，再经比较试验结果，找出最坏结果的试验，再经比较试验结果，找出最坏结果的试验点，弃掉最坏点，如此反复，最后达到最验点，弃掉最坏点，如此反复，最后达到最优化条件。优化条件。v1、双因素基本单纯形法、双因素基本单纯形法v如果我们有一个试验设计，只选有

50、两个影响因如果我们有一个试验设计，只选有两个影响因素，即因素数为素，即因素数为2。分别取值。分别取值a1和和a2作为试验的初点。作为试验的初点。记为记为A(a1,a2)。对其余两个点分别设为。对其余两个点分别设为B和和C，再设，再设三角形的边长为三角形的边长为a(步长步长)。那么。那么B、C点就可以计算点就可以计算出来出来a2+pa2+qa2a1+pa1+qa1因素2因素1ABCDEov假设假设AB、 AC、BC间距均为间距均为 ，等边三角形可以，等边三角形可以算出算出B点为：点为：v B=(a1+p, a2+q)v根据对称性可知：根据对称性可知：v C=(a1+q, a2+p)v可以根据等边

51、三角形性质解得：可以根据等边三角形性质解得：312 2(91)312 2qapa由由A、B、C三点构成得单纯形称为初始单纯形三点构成得单纯形称为初始单纯形首先在首先在A、B、C三点下分别试验，得出三个响应值，比三点下分别试验，得出三个响应值，比较其大小，找出最坏响应值的点称为坏点较其大小，找出最坏响应值的点称为坏点此处设此处设A为坏点，去掉为坏点，去掉A点并取点并取A的对称点的对称点D点作为新试验点作为新试验点，比较点，比较B、C、D三点响应值的好坏三点响应值的好坏此处设此处设C为坏点，去点为坏点，去点C点，取其反点点，取其反点E，此时，此时C、D、E三点又构成新的单纯形三点又构成新的单纯形重复以上结果，最终达到优化试验的目的重复以上结果，最终达到优化试验的目的v2、新试验点的计算方法新试验点的计算方法v以初始单纯形以初始单纯形A、B、C为例，设为例，设A为坏点，为坏点，A应应该去掉，求其反射点该去掉，求其反射点D，此时，此时vA(a1,a2)、B=(a1+p, a